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Una rara malattia genetica causa una forma severa di ritardo mentale e autismo. I laboratori del Medea in prima linea nella ricerca. Dalla ricerca una speranza La Sindrome di Phelan-McDermid (PMS) è una malattia genetica rara causata dalla perdita della porzione terminale (q13) di un cromosoma 22 (delezione 22q13). La delezione comporta la perdita di una copia del gene SHANK3, che codifica per la proteina shank3, espressa nel cervello, nel cuore, nel rene e in altri organi. Il ruolo più importante del gene SHANK3 lo si osserva nel cervello, essendo espresso nelle aree cerebrali coinvolte nei processi delle funzioni cognitive. Nella maggior parte dei casi, la delezione 22q13 insorge spontaneamente nel paziente, cioè non è ereditaria, ovvero trasmessa dai genitori. Accade semplicemente che nell’uovo o nello spermatozoo si rompa un cromosoma 22. Tuttavia, in circa il 10% dei casi avviene una traslocazione, cioè sul cromosoma 22 deleto è trasportato un pezzo di materiale proveniente da un altro cromosoma, e circa la metà di questi possono essere ereditati da un genitore sano. A oggi, sono stati identificati relativamente pochi casi di PMS. Nella letteratura scientifica ne sono riportati oltre 100. Secondo i dati raccolti dalla Fondazione Americana per la Sindrome di Phelan-McDermid nel mondo, ne sono noti più di 600, mentre in Italia ne sono stati sicuramente diagnosticati più di 70. La reale frequenza della sindrome è perciò ancora sconosciuta. I pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di Sindrome di Phelan- McDermid sono per la maggior parte bambini. Il primo sintomo che si osserva nei neonati è un basso tono muscolare: non sorreggono bene il capo come gli altri bambini, imparano a sedersi più tardi, a volte non camminano. Entro i primi anni di vita si osserva un ritardo dello sviluppo motorio e cognitivo. I bambini colpiti regrediscono nella capacità di comunicare (smettono di parlare), possono manifestare comportamenti autistici (tendono a isolarsi), possono presentare disturbi del sonno, sono spesso agitati o iperattivi oppure manifestano problemi di attaccamento emotivo. Possono inoltre mostrare caratteristiche al volto particolari (ciglia molto lunghe e folte, orecchie grandi, gonfiore intorno agli occhi e alle guance, orecchie grandi, mani carnose, un aumentato spazio fra i denti). Inoltre le loro unghie sono poco sviluppate e in alcuni casi soffrono di crisi epilettiche. Le prime manifestazioni sono notate dai genitori. All’osservazione clinica molti di questi sintomi sono simili a quelli di tante altre sindromi genetiche note, perciò il pediatra rimanda all’indagine genetica. La delezione 22q13 può avere dimensioni molto variabili. In alcuni bambini la parte di materiale mancante nella porzione terminale di cromosoma 22 è molto piccola, quindi non identificabile all’analisi del cariotipo tradizionale. Questo, fino a pochissimi anni fa, ha costituito un ostacolo nel rilevare a una prima indagine genetica la delezione 22q13. Grazie ai progressi tecnologici, in questi ultimi anni sono stati sviluppati nuovi metodi di analisi del genoma, che consentono di identificare anomalie del DNA con estrema precisione e maggiore facilità rispetto a quanto era possibile in precedenza. Uno di questi metodi si chiama array-CGH (ibridazione comparativa del genoma basata su array). L’array-CGH ha rivoluzionato il modo di analizzare il cariotipo: oggi possiamo osservare i cromosomi in modo molto dettagliato e con una precisione che è 100-1000 volte più elevata rispetto a come li potevamo osservare al microscopio. Negli ultimi anni numerose pubblicazioni scientifiche hanno dimostrato che questa tecnologia è molto potente nell’identificazione delle cause biologiche di diverse sindromi genetiche. L’analisi array-CGH rappresenta uno strumento diagnostico fondamentale per evidenziare la delezione 22q13. Oggi molti bambini possono ricevere una diagnosi certa di Sindrome di Phelan-McDermid a pochi mesi dalla nascita, a differenza di coloro che fino a pochi anni fa hanno potuto ricevere una corretta diagnosi solamente dopo molti anni, nel migliore dei casi da adolescenti, in altri persino da adulti. I laboratori di genetica dell’Istituto Scientifico Medea di Bosisio Parini hanno adottato questa tecnologia fin dal 2005, quando l’array-CGH trovava applicazione nella ricerca biologica pre-clinica. Grazie all’acquisizione di apparecchiature e competenze al passo con i progressi tecnologici, è stato possibile rafforzare e proseguire gli studi di ricerca eseguiti dal laboratorio di citogenetica sulla Sindrome di Phelan-McDermid iniziati alla fine degli anni novanta, quando per la prima volta fu scoperta una diretta associazione tra la Sindrome e il gene SHANK3 (Bonaglia et al, AJHG 2001). Nel 2006 i ricercatori dell’Istituto Medea hanno poi dimostrato che alcune delezioni 22q13 sono ricorrenti, cioè alcuni pazienti sono portatori di una delezione terminale molto piccola, che possiede sempre le stesse dimensioni. In questi casi il cromosoma 22 si rompe sempre nello stesso tratto di DNA e precisamente all’interno del gene SHANK3. Questi risultati han- 37
38 no suggerito che la mancanza di una copia del gene SHANK3 fosse responsabile dei sintomi di ritardo cognitivo e dei tratti comportamentali simil-autistici (Bonaglia et al, JMG 2006), come in seguito confermato da altri gruppi di ricerca in una serie di lavori scientifici. Il contributo scientifico più recente risale a luglio 2011, quando l’analisi molecolare su una casistica di 44 pazienti con Sindrome di Phelan-McDermid ha portato a identificare un ulteriore classe di delezioni 22q13 submicroscopiche, che coinvolgono esclusivamente il gene SHANK3 (Bonaglia et al, PlosGenet 2011). Questi dati contribuiscono in modo decisivo alla comprensione dei meccanismi molecolari alla base della delezione 22q13, con conseguenti benefici in termini di diagnosi e consulenza alle famiglie. Inoltre, è stata descritta per la prima volta la storia clinica di tre pazienti di oltre quarant’anni, i quali avevano ricevuto la diagnosi di Sindrome di Phelan-McDermid in età adulta (Bonaglia et al, PlosGenet 2011). Questi dati sono di estrema importanza perché, insieme a pochissimi altri casi in seguito riportati nella letteratura scientifica, pongono le basi per successivi studi volti a capire l’evoluzione della sindrome. Tale approccio scientifico consentirà nel tempo di chiarire e migliorare la prognosi nei soggetti più giovani che hanno ricevuto la stessa diagnosi e di individuare precocemente i possibili interventi di tipo medicoriabilitativo tesi a migliorare la salute di bambini, adolescenti e giovani adulti affetti dalla malattia. Maria Clara Bonaglia Ricercatore biologo Istituto Scientifico Eugenio Medea Responsabile Comitato Scientifico AISPHEM Bibliografia Bonaglia et al. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7 Bonaglia et al.J Med Genet. 2006 Oct;43(10):822-8. Bonaglia et al. Am J Hum Genet. 2001 Aug;69(2):261-8. Il Medea al Simposio internazionale di Orlando I risultati scientifici prodotti in questi anni dai ricercatori che lavorano nei laboratori di genetica dell’Istituto Medea di Bosisio Parini sono stati presentati e discussi al Simposio Scientifico Internazionale organizzato dalla Fondazione Americana per la Sindrome di Phelan-Mc- Dermid (ONLUS) tenutosi a Orlando (Florida, USA) a luglio di quest’anno. L’evento è stato teatro d’incontro tra famiglie e ricercatori, che insieme hanno potuto discutere le attuali conoscenze scientifiche sulla Sindrome di Phelan-McDermid, affrontando temi che spaziavano dalla ricerca di base (genetica, biochimica, cellulare, modelli animali) alla ricerca clinica e farmacologica. Le famiglie americane hanno inoltre istituito un “Comitato Adulti”, invitando i ricercatori che si occupano della storia clinica naturale della Sindrome a condividere le informazioni riguardanti i sintomi che possono comparire per la prima volta o che cambiano con l’età nei propri figli affetti. Lo scopo di questa iniziativa è di aiutare i ricercatori a comprendere le problematiche che devono affrontare da adulti i pazienti con sindrome di Phelan-McDermid, favorendo l’accumulo di dati clinici nella consapevolezza che la diagnosi molecolare debba essere necessariamente accompagnata dallo studio continuo dell’evoluzione dei sintomi clinici per stabilire e migliorare la prognosi. Anche in Italia l’Associazione per la Sindrome di Phelan- McDermid ONLUS Gli studi scientifici sulla Sindrome di Phelan-McDermid svolti in questi anni presso l’Istituto Medea hanno promosso un contatto diretto tra ricercatori di laboratorio e famiglie italiane colpite dalla sindrome, desiderose di ricevere informazioni in merito ai progressi scientifici, a progetti di ricerca in corso o semplicemente per parlare con scienziati italiani che studiano la patologia che colpisce i loro figli. Da ciò ne è scaturita una rete di contatti tra famiglie che si è concretizzata con la nascita dell’Associazione Italiana per la Sindrome di Phelan-McDermid ONLUS (AISPHEM ONLUS), costituita legalmente a maggio 2012, con il supporto della Dott.ssa Maria Clara Bonaglia, ricercatrice presso l’Istituto Scientifico Medea. Info: www.aisphem.org info@aisphem.org
Page 6 and 7: Le ricerche del Medea confermano: b
Page 8: Il 26 gennaio convegno di etica a B

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