La cardiopatia iatrogena in oncologia - sicoa

RASSEGNEVittorio Silingardi et Al.La cardiopatia iatrogena in oncologiaRASSEGNElità di morire per recidiva della neoplasia che percomplicanze cardiovascolari, specie se la malattia ècomparsa in giovane età 1, 2 .La patologia cardiovascolare iatrogena in oncologiariveste una importanza particolare, con risvoltianche da un punto di vista etico. Infatti, nei trattamentiadiuvanti, eseguiti dopo apparente eradicazionedel tumore per ridurre il rischio di recidiva, tuttii pazienti sono esposti alla tossicità del trattamento,ma solo alcuni se ne avvantaggeranno 3 .Le alterazioni dell’apparato cardiovascolare possonofar seguito ad un trattamento con chemioterapici,farmaci biologici, ormoni ovvero sono legate aradiazioni ionizzanti, spesso però sono dovute all’usocontemporaneo o sequenziale delle varie terapie.Chemioterapici- Dose totale (doxorubicina > 450 mg/mq)- Età pediatrica o geriatrica- Pregressi trattamenti cardiotossici (chemioterapia e/oradioterapia)- Pregressi eventi cardiaci- Presenza di fattori generici di rischio cardiovascolare- Indice di massa corporea > 30- Sesso femminileTab. 1Praticamente tutti i chemioterapiciantitumorali,in monoterapia o in associazione,a dosi standard oad alte dosi, possono determinareeffetti indesideratia carico del cuore edei vasi. L’importanzapratica di tale complicanzaè correlata alla frequenza,alla sua gravità ealle probabilità che queldeterminato farmaco vengautilizzato nel trattamento standard dei tumori piùfrequenti 4 . La cardiotossicità da chemioterapici siosserva più frequentemente nei pazienti precedentementesottoposti a radioterapia.AntraciclineAttualmente in clinica vengono utilizzate quattromolecole con caratteristiche molecolari diverse(doxorubicina, epirubicina, daunomicina, idarubicina),ma tutte dotate di notevole efficacia nel trattamentodi molte neoplasie dell’età pediatrica e dell’etàadulta e, parimenti, tutte note per la loro cardiotossicità.La molecola di riferimento è la doxorubicinain U.S.A. e la epirubicina in Europa, 5, 6 . Idanni cardiaci da antracicline possono insorgere inmodo acuto o cronico.La cardiotossicità acuta è dose-indipendente, reversibile,non predittiva di future cardiopatie. Si ritieneFattori di rischio della cardiotossicitàcronica da antraciclinesia correlata ad una improvvisa liberazione di catecolamineed è caratterizzata principalmente da alterazionielettrocardiografiche ed aritmie mentre raramentesi osservano quadri di pericardite e/o di miocardite.La cardiotossicità cronica è dose-dipendente spessoprogressiva ed irreversibile ed a prognosi severa in oltreun terzo dei pazienti. Può insorgere settimane omesi dopo la conclusione del trattamento (forma subacuta:la più frequente e la più grave) oppure dopoanni dalla fine della terapia (forma tardiva, in cuispesso al danno miocardio si associano aritmie 6, 7 .Le antracicline determinano un progressivo deterioramentodella funzione ventricolare sinistra sia in sistoleche in diastole. L’alterazione può essere asintomaticaed evidenziabile solo con ecocardiografia o conMUGA-scan oppure si può manifestare con sintomiiniziali di insufficienza cardiaca (astenia, tachicardia,dispnea da sforzo ededemi periferici). La sintomatologiapuò regredire,stabilizzarsi od evolveregradualmente in un quadroclassico di scompenso cardiacoche appare l’evenienzapiù frequente 8, 9 .Anche se non esiste unadose soglia valida per tuttii pazienti, nei soggettiadulti senza comorbilitàsignificative, il rischio dicardiotossicità è inferiore al 3% fino ad una dosetotale di doxorubicina di 400-450 mg/mq, raggiungendotuttavia il 18% per una dose totale superioreai 700 mg/mq. Nell’età pediatrica la dose soglia èinferiore (250-300 mg/mq) per la maggiore cardiosensibilitàdei bambini 3, 4, 10 . Oltre alla dose totale eall’età, altri fattori possono aumentare il rischio dicardiotossicità da antracicline, come risulta dallaTab. 1 e tali fattori sono da considerare al momentodella programmazione terapeutica.La patogenesi del danno alla miocellula cardiaca daantracicline è solo parzialmente noto. I derivatimetabolici delle antracicline, entrati nella cellula, silegano con gli ioni Fe +++ ed il complesso antraciclina-ferrodetermina la formazione di radicali liberi.Ne consegue uno stress ossidativo a cui seguonovari effetti citolesivi, fra i quali una alterazione dellapermeabilità delle membrane cellulari e l’induzionedell’apoptosi. Le antracicline determinano alterazionimorfologiche di tutte le strutture della miocellule(miofibrille, sarcolemma, citoplasma, mitocondri,nucleo) evidenti precocemente al microscopioelettronico 7, 8, 11, 12 .Segni di cardiotossicità cronica sono stati osservatiin circa il 5% dei bambini trattati con antraciclineper sarcomi, linfomi, leucemie e nel 5-10% delledonne trattate con tale farmaco per carcinoma dellamammella in fase metastatica, tanto che il 10% circadi queste pazienti morirà per cause cardiache. Tuttavia,nelle donne operate per carcinoma della mammellae trattate con antracicline nell’ambito di unaterapia adiuvante, difficilmentesi raggiunge la dosesoglia. In queste pazienti,anche in associazione allaradioterapia, solo raramentesi osservano quadriconclamati di insufficienzacardiaca congestizia (0-2%) e del tutto eccezionalmentecasi di morte cardiacaiatrogena (< 0,04%).Danni cardiaci da terapiaadiuvante con antraciclinesi osservano più frequentementein casistiche dipazienti anziane 13, 14 .Tab. 2La diagnosi ed il monitoraggiodella cardiotossicitàda antracicline si basanoprincipalmente sullamisurazione della frazionedi eiezione (FE) delventricolo sinistro. Unariduzione della FE rispettoai valori di base del 10% o superiore e/o un valoreassoluto inferiore al 50% deve indurre allasospensione del trattamento anche in pazienti asintomatici,e alla successiva ripetizione dell’indagine.È importante inoltre l’esame clinico alla ricerca disegni e sintomi di insufficienza cardiaca, mentre èdubbia l’utilità dell’ECG. Sempre nuovi contributiscientifici confermano l’importanza del dosaggiodelle troponine T ed I e dei peptidi natriuretici persvelare precocemente la presenza di un danno miocellularein pazienti in trattamento con antracicline,quando non sono ancora presenti segni strumentaliPrevenzione e controllo della cardiotossicitàda antraciclineA. Identificare eventuali fattori di rischio cardiaco prima del trattamentoe possibilmente correggerli. Tenerne conto in ognicaso nella programmazione terapeutica.B. Monitorare la funzione cardiaca prima, durante ed alla finedel trattamento, specie quando si supera la dose totale di400 mg/mq di doxorubicina.C. Ridurre la dose di ogni singola somministrazione e la dosetotale.D. Modificare la schedula di somministrazione, evitando picchiematici elevati. Tali risultati si possono ottenere con la somministrazioneprolungata o con la formulazione liposomialedel farmaco.E. Usare analoghi della doxorubicina con maggiore indice terapeutico.La epirubicina ha una minore efficacia della doxorubucina(riduzione del 25-30%) ma anche una cardiotossicitànettamente inferiore (riduzione del 50-60%) e pertanto unmaggiore indice terapeutico.F. Usare cardioprotettori. Il desrazoxane (un chelante del ferro)è l’unico cardioprotettore in commercio in grado di ridurre inmodo statisticamente significativo la cardiotossicità da antracicline,senza interferire in modo evidente sulla loro efficacia.È indicato principalmente in età pediatrica e nei pazientigià trattati con antracicline, recidivati ed ancora sensibilial farmaco.e/o clinici di deficit della pompa cardiaca 4, 15-17 .Nella Tab. 2 sono elencate le modalità consigliateper prevenire o limitare la cardiotossicità da antracicline7, 18-21 . La cardiotossicità da antracicline deveessere trattata in modo aggressivo e cronicamentecon i farmaci utilizzati di regola nella terapia dell’insufficienzacardiaca congestizia: ACE inibitori,-bloccanti, diuretici e digitale 3-5 .CiclofosfamideÈ il capostipite dei farmaci ad azione alchilante, attivain molti tumori dell’età pediatrica ed adulta,viene usata in vari schemi di terapia in associazionecon altri chemioterapici e,a dosi elevate, nei regimidi preparazione al trapiantodi cellule staminali.A dosi standard (< 1000mg/mq) non comportaparticolari disturbi all’apparatocardiovascolare, adalte dosi invece può determinareuna necrosi massivadell’endotelio capillarecon un quadro di pericardite-miocarditeemorragica,talvolta mortale 22, 23 .CisplatinoÈ un alchilante dotato diuna spiccata nefrotossicità;il suo utilizzo puòcomportare inoltre dannivascolari e disturbi cardiaci.La tossicità cardiovascolareè dovuta inparte al danno endoteliale,in parte allo statodisionico da sofferenza del tubulo renale o legataall’iperidratazione, che deve necessariamenteaccompagnare la somministrazione del farmacodata la sua intrinseca nefrotossicità. Il trattamentocon cisplatino può determinare la comparsa difenomeni raynaudiani, disturbi del ritmo cardiaco,ipertensione, ipercolesterolemia e di cardiopatiaischemica. L’utilizzo del farmaco si associa ad unaumento statisticamente significativo delle mortiper cause cardiovascolari 6, 7, 16 . In una casistica digiovani pazienti trattati per carcinoma del testicolocon chirurgia ed alte dosi di cisplatino e con un fol-130 CARDIOLOGY SCIENCECARDIOLOGY SCIENCE 131VOL 5 • MAGGIO-GIUGNO 2007VOL 5 • MAGGIO-GIUGNO 2007