Cardiomiopatia aritmogena: dall'autopsia al topo transgenico. - sicoa

RASSEGNE
Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo transgenico 1
Gaetano Thiene
Dipartimento di Scienze Medico-Diagnostiche e Terapie Speciali, Università degli Studi di Padova
Riassunto
Viene raccontata la storia della cardiomiopatia aritmogena, scritta all’Università di Padova, dall’autopsia di giovani atleti
morti improvvisamente allo sviluppo di tecnologie diagnostiche e terapeutiche fino alla scoperta delle basi genetiche
quale malattia delle giunzioni intercellulari (malattia del desmosoma). Più recentemente la cardiomiopatia aritmogena è
stata replicata nel topo transgenico mediante iperespressione della mutazione nelle cellule staminali embrionali del topo.
Si tratta ora di trovare i meccanismi di segnale che dalla mutazione porta alla morte del cardiomiocita, per bloccare l’inizio
e la progressione della cardiomiopatia.
Summary
This review deals with the history of arrhythmogenic cardiomyopathy, as written at the University of Padua, from the autopsy
of young athletes who died suddenly to the development of diagnostic-therapeutic tools and the discovery of the
genetic basis as a disease of intercellular junctions (desmosomal disease). Very recently the disease has been recapitulated
in the transgenic mice through the hyperexpression of the mutation in mice embryological stem cells.
Next step of the research will be to discover the signaling mechanisms, from gene mutation to cardiomyocyte death, to
prevent the onset and the progression of the disease.
Parole chiave: Cardiopatia aritmogena, Basi genetiche, Malattia del desmosoma
Key words: Arrhythmogenic cardiomyopathy, Genetic basis, Desmosomal disease
La cardiomiopatia aritmogena è
una malattia di cuore assai maligna,
responsabile di morte pre -
matura in giovani atleti per arresto
cardiaco da fi bril lazione ventricolare
sotto sforzo 1 . Il caso di Puerta,
centravanti del Siviglia, ne rappresenta
l’ennesimo drammatico esem -
pio, avvenuto sotto lo sguardo attonito
di centinaia di migliaia di persone
allo stadio e alla televisione.
È caratterizzata da una sostituzione
fibroadiposa del miocardio ventricolare
che destabilizza l’azione
elettrica del cuore e può scatenare
una fibrillazione ventricolare con
morte improvvisa (Fig. 1).
Fig. 1 - Immagine macroscopica e microscopica
della sostituzione fibroadiposa
della parete libera del ventricolo destro,
con registrazione elettrocardiografica di
extrasistoli ventricolari.
Scoperta della cardiomiopatia
aritmogena all’autopsia di giovani
morti improvvisamente
La storia delle vicende che hanno
portato alla scoperta della malattia è
stata scritta prevalentemente nel
nostro paese.
Nel 1736 venne pubblicata l’opera
postuma di Giovanni Maria Lancisi
“De Motu Cordis ed aneurysmatibus”
2 (Fig. 2). Nel capitolo V, paragrafo
47° Lancisi descriveva la storia
di una famiglia con malattia di
cuore, ricorrente in 4 consecutive
generazioni, e caratterizzata da palpitazioni,
scompenso cardiaco, dilatazione-aneurismi
del ventricolo de -
stro e morte improvvisa, quadro ed
1
Relazione tenuta all’Accademia Galileiana di Padova il 20 Maggio 2011.
CARDIOLOGY SCIENCE Per la corrispondenza: gaetano.thiene@unipd.it
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Gaetano Thiene
Cardiomiopatia aritmogena: dall’autopsia al topo transgenico
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Fig. 3 - Foto del Prof. Dalla Volta con titolo
del suo articolo del 1961 e cuore prelevato
al trapianto da uno dei suoi pazienti
originali.
Fig. 2 - Frontespizio del libro sugli aneurismi di cuore di Giovanni
Maria Lancisi con ritratto dell’autore.
evoluzione perfettamente corrispondenti alla cardiomiopatia
aritmogena.
Nel 1961 e nel 1964 il Prof. Sergio Dalla Volta della
nostra Università pubblicava alcuni casi caratterizzati
da “Auricularization of right ventricular pressure”,
ovvero da ventricolo
destro incapace di esercitare
pressione sul sangue, il
quale veniva spinto nell’arteria
polmonare direttamente
dalla contrazione sistolica
dell’atrio destro 3, 4 . Uno
di questi casi venne sottoposto
a trapianto cardiaco nel
1995 e il suo cuore mostrava
una estrema dilatazione
del ventricolo destro con
parete sottile, quasi pergamenacea
in quanto priva di
miocardio 5 (Fig. 3). Simile
osservazione venne effettuata
nel 1965 da Paolo Rizzon all’Università di Bari 6 .
Nel 1972 il Prof. Vito Terribile effettuava l’autopsia
di una donna deceduta per embolia polmonare. Il
ventricolo destro mostrava una infiltrazione adiposa
(“adipositas cordis”), e il ventricolo sinistro una
miocardiosclerosi in assenza di patologia coronarica
7 (Fig. 4).
La scuola francese
ha pure dato contributi
fondamentali,
soprattutto all’interpretazione
elettrofisiologica
dell’entità
morbosa.
Nel 1968 Froment
e coll. pubblicavano
due casi anatomo-clinici
con do -
cumentazione istologica
inequivocabile
di sostituzione
fibro-adiposa del
ventricolo destro 8 .
Guy Fontaine et al.
nel 1977 riportavano
tachicardie ventricolari
non-ische -
miche ad origine
dal ventricolo de -
stro, con la tipica morfologia tipo blocco di branca
sinistra 9 . Nell’ecg di base si osservava una ripolarizzazione
tardiva alla fine del QRS, che veniva interpretata
come sindrome da posteccitazione e chiamata
onda epsilon 10 .
Frank Markus di Tucson,
affascinato da questo nuovo
campo dell’elettrofisiologia
del cuore destro, spendeva
nel 1979-80 un anno sabatico
a Parigi con Fontain
all’Ospedale Jean Rostand e
rivedeva i casi, tutti adulti,
di cardiomiopatia aritmica
del ventricolo destro, che
chiamarono “displasia ventricolare
destra” per la peculiare
composizione istologica
fibroadiposa del miocardio,
attribuita ad un difetto
di sviluppo embrionale 11 .
Tra le varie deformazioni descrivevano aneurismi,
riprendendo le osservazioni originali di Lancisi,
loca lizzati all’entrata, all’apice e all’uscita del ventricolo
destro (“triangolo della displasia”) (Fig. 5).
Negli anni ’80 a Padova si fa un altro fondamentale
passo avanti. Il cardiologo Andrea Nava, elettrofiosiologo
e aritmologo, studia una serie di casi, appartenenti
a famiglie di Piazzola sul Brenta e intuisce il
Fig. 4 - Verbale di autopsia del primo caso di cardiomiopatia aritmogena
effettuata dal Prof. Vito Terribile.
Naxos disease
A
B
C
Fig. 6 - Malattia cardiocutanea da Naxos, ex isola veneziana.
Fig. 7 - Istologia del miocardio con morte dei cardiomiociti e
sostituzione fibroadiposa.
carattere eredo-famigliare della malattia, a carattere
monogenico mendeliano dominante 12, 13 . Nel frattempo
si erano verificate nel Veneto una se rie di
morti im provvise giovanili, quale segno di esordio
della malattia. Un giovane medico era morto durante
una partita di tennis nel maggio 1979, do po
aver sofferto di pal pitazioni che l’ecg aveva
registrato come tachicardia ventricolare tipo
blocco di branca sinistra, ad origine dal ventricolo
destro. Il cuore all’autopsia mostrò una
infiltrazione fibroadiposa della parete libera
del ventricolo de stro e dell’apice del ventricolo
sinistro. Tra i primi 60 casi di morte im -
provvisa giovanile (< 35 anni), ben 12 risultarono
affetti da cardiomiopatia aritmogena.
Questa iniziale esperienza venne pubblicata
nel New England Journal of Medicine nel
1988, e la cardiomiopatia aritmogena riconosciuta
come causa di morte improvvisa giovanile 14 .
La scoperta ebbe una grande risonanza nei media e
il Corriere Medico titolò “Snidato un killer nel ventricolo
destro che può causare morte improvvisa nei
giovani”.
Fig. 5 - “Triangolo della displasia”.
Fig. 8 - Risonanza magnetica cardiaca con gadolinio,
che mo stra aree di sostituzione fibroadiposa
in entrambi i ventricoli.
Dall’isola di Naxos nel
Mar Egeo, dominata
per secoli dai veneziani,
la comunità scientifica
venne informata
dai coniugi Nikos Pro -
to no tarios e Ada lena
Ta soupoulos dell’esistenza
di una simile
malattia di cuore caratterizzata
da aritmie ad
origine del ventricolo
destro, sostituzione fi -
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RASSEGNE
bro adiposa del miocardio e morte improvvisa, a
carattere eredo-familiare monogenica mendeliana
recessiva e associata a palmo plantocheratosi e ca -
Fig. 9 - Mappaggio elettroanatomico che mostra aree di scarsa
attività elettrica nella parete libera del ventricolo sinistro, corrispondente
a sostituzione fibroadiposa in soggetto con tachicardia
ventricolare.
pelli lanosi 15 (Fig. 6). Questa variante, se gre gata in
un’isola, ri sulterà fondamentale per scoprire le basi
ge netiche della malattia.
Dettagliati studi istopatologici
effettuati da Cristina Basso di
Padova permisero di stabilire
che la cardiomiopatia aritmogena
è caratterizza da una perdita
progressiva di miocardio, per
morte geneticamente determinata
dei cardiomiociti 16 (Fig. 7).
Marialuisa Valente, con tecniche
immunoistochimiche e ultrastrutturali,
stabilì che i cardiomiociti
nella cardiomiopatia aritmogena
muoiono per apoptosi 17 .
La Patologia Cardiovascolare di
Padova, che nel frattempo era
andata raccogliendo una numerosa
collezione di esemplari anatomici di cardiomiopatia
aritmogena, divenne sede di “pellegrinaggio”
per gli increduli e gli scettici, che volevano
A
B
Diffuse Form
Segmental Form
vedere con i propri occhi questi cuori con sostituzione
fibroadiposa, in grado di scatenare fibrillazione
ventricolare e morte improvvisa.
Fig. 10 - Biopsia endomiocardica con aree di sostituzione fibroadiposa.
Fig. 11 - Scoperta del gene della malattia di Naxos in
una delezione della placoglobina, proteina desmosomiale.
C
Sviluppo di tecnologie diagnostiche
e terapeutiche
La diagnosi in vivo divenne la sfida per riconoscere
precocemente la malattia, prima della tragica complicanza
dell’arresto cardiaco. Angiografia, ecocardiografia,
elettrocardiografia mostrano “marker” diagnostici
pressoché specifici (aneurismi ventricolari
destri, alterazioni della depolarizzazione
tipo onda epsilon, ripolarizzazione
elettrica con inversione
delle onde T precordiali) 18-24 .
Più recentemente si sono affermate
tecnologie di imaging quali
la Risonanza Magnetica Car -
diaca, in grado di dare non solo
una valutazione morfo-funzionale
dei ventricoli 25 , ma anche
tissutale, per stabilire la presenza
di sostituzione fibroadiposa
con l’impiego di un mezzo di
contrasto tardivo quale il gadolinio
26 (Fig. 8). Il mappaggio elettroanatomico
è in grado di identificare
aree a basso voltaggio,
corrispondenti a perdita di miocardio con scarsa
generazione di attività elettrica per sostituzione con
tessuto fibroadiposo 27 (Fig. 9). La biopsia endomio-
cardica consente una valutazione istologica, immunoistochimica
e ultrastrutturale del miocardio, in
grado di stabilire la presenza e l’entità della sostituzione
fibroadiposa, che rappresenta l’aspetto patognomico
della malattia 28 (Fig. 10).
Fig. 12 - Scoperta del gene della syndrome
di Carvajal in una mutazione della desmoplakina,
altra proteina desmosomiale.
La genetica molecolare dimostra che si tratta
di una malattia delle giunzioni intercellulari
(desmosomi)
L’associazione fra malattia epidermica (palmoplantocheratosi)
e malattia del miocardio (cardiomiopatia
aritmogena) nella sindrome di Naxos 29 pose una
questione: cosa hanno in comune la pelle e il cuore
Le giunzioni intercellulari, ovvero i desmosomi, sono
quelle strutture che tengono attaccate fra loro le cellule,
mantenendo nel cuore l’adesione malgrado le
sollecitazioni meccaniche della contrazione. Fu così
che nel 2000 fu identificata una delezione del gene
della placoglobina (una proteina desmosomiale)
quale fondamento genetico della sindrome cardiocutanea
di Naxos 30 (Fig. 11). Lo stesso anno venne scoperta
una mutazione della desmoplakina (altra proteina
dei desmosomi) quale causa genetica di un’altra
sindrome cardiocutanea recessiva, pure caratterizzata
da cardiomiopatia aritmogena, capelli riccioluti e
cheratoderma (sindrome di Carvajal) 31 (Fig. 12).
L’esa me del cuore, fatto personalmente dallo scrivente
all’Università di St. Louis nel Missouri, consentì di
stabilire che si trattava davvero di una cardiomiopatia
aritmogena: aneurismi del ventricolo destro, sostituzione
fibrosa oltre a dilatazione e trombosi del ventricolo
sinistro 32 (Fig. 13).
I genetisti di Padova, GianAntonio Danieli e Ales -
Fig. 13 - Cuore all’esame macroscopico e microscopico, della sindrome
di Carvajal, con aneurismi del ventricolo destro e dilatazione e
trombosi endocardica del ventricolo sinistro.
Family 146
Fig. 14 - Correlazione genotipo-fe -
notipo nella cardiomiopatia aritmogena
da mutazione della desmogleina.
sandra Rampazzo, immediatamente informati, puntarono
sulla desmoplakina come gene candidato anche
per la cardiomiopatia aritmognea ereditaria dominante
delle famiglie di Andrea Nava e arrivarono alla
iden tificazione di mutazioni del gene della desmoplakina
33 . Le correlazioni
genotipo-fenotipo,
effettuate da Bar -
bara Bauce, stabilirono
che i pazienti con
mutazioni della de -
smo plakina presentavano
spesso una for -
ma biventricolare di
cardiomiopatia aritmogena
34 (Fig. 14).
Successivamente altre
proteine desmosomiali
geneticamente difettose
furono identifica -
te a Padova quali la de -
smogleina da Kal liopi
Pilichou 35 (Fig. 15) e la
desmocollina da Gior -
gia Beffagna 36 . Cri sti -
na Basso e Marialuisa
Valente, esplorando i
desmosomi mediante
microscopia elettronica,
osservarono alterazioni
ultrastrutturali
suggestive per una de -
formazione delle giun -
zioni intercellulari, ge -
ne ticamente difettose 37
(Fig. 16).
La malattia viene
replicata nel topo
transgenico
Si capì a questo punto
che c’era bisogno di
un modello animale
per poter studiare la
fisiopatologia del di -
fetto genetico desmosomiale
e sviluppare terapie non meramente sintomatiche.
Non esiste un mammifero che sia spontaneamente
affetto da cardiomiopatia aritmogena trasmissibile
ereditariamente. Sono venute in soccorso
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Fig. 15 - Mutazione della proteina desmosomiale desmogleina in altra famiglia con
cardiomiopatia aritmogena.
Fig. 17 - Topo transgenico di cardiomiopatia aritmogena per desmogleina mutata.
Desg2 N266S mutation
TgWT
Tg NS
N271S mouse homologue of the human N266S mutation
Fig. 18 - Cuore di paziente trapiantato con cardiomiopatia aritmogena da mutazione
di desmogleina, la stessa mutazione iperespressa nel topo transgenico.
A
Fig. 16 - Cristina Basso studia il desmosoma alla microscopia
elettronica.
le tecniche del premio nobel Capecchi per
generare topi transgenici, in grado di riprodurre
malattie genetiche.
Kalliopi Philichou del gruppo di Padova ricapitola
la malattia in topi transgenici me -
diante l’iperespressione in cellule staminali
della mutazione della desmogleina N271S
murina, omologa a quella umana N266S 38
(Fig. 17), presente nei suoi precedenti studi
in pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogena
con mutazioni del gene della desmogleina.
L’esame del cuore malato di questo
paziente, sottoposto a trapianto, aveva mo -
strato una forma biventricolare di cardiomiopatia
aritmogena, con massivo coinvolgimento
del ventricolo destro e infiltrazione adi posa
subepicardica anche della parete laterale del
ventricolo sinistro (Fig. 18).
La linea di topi transgenici generati, studiati
clinicamente (eco, ecg, mappe elettrofisiologiche),
ha dato risultati sorprendenti. I topi
nascono normali e come tali rimangono fino
a qualche settimana di vita, con proprietà
morfofunzionali, elettriche e meccaniche
regolari. Successivamente compare progressiva
dilatazione biventricolare (Fig. 19), aritmie
con tachicardie ventricolari (Fig. 20),
ritardi nella depolarizzazione elettrica del
miocardio ventricolare e morte improvvisa.
L’esame anatomo-patologico mostra cuori
normali alla nascita e nelle prime settimane
di vita e successivamente progressiva perdita
di miociti con sostituzione fibrosa e sviluppo
di pareti sottili su entrambi i ventricoli con
aneurismi (Fig. 21). Le indagini istologiche e
Tg-WT - M mode - Tg-NS
Fig. 19 - Ecocardiografia del topo transgenico a confronto il topo Wild Type (senza
mutazione) e il topo con mutazione. Si osservi la dilatazione ventricolare del topo con
mutazione.
Fig. 20 - Tracciati ECG con aritmie nel topo transgenico, mentre nessuna alterazione
è presente nel topo Wild Type (senza mutazione).
TgNS
- Short axis view in diastole -
Tg-NS
Spontaneous ventricular arrhythmias were recorded during surface ECG in
70% of the Tg-NS mice
Tg-WT
Tg-NS
WT
Fig. 21 - Sviluppo progressivo di fibrosi e aneurismi ventricolari nel topo transgenico,
dopo la nascita con cuore normale.
ultrastrutturali rivelarono che le cellule cardiache
(cardiomiociti) muoiono spontaneamente
per necrosi (non per apoptosi) con
spontanea rottura della sarcolemma. I dati
confermano che la cardiomiopatia è geneticamente
determinata, compare con il tempo
e non presenta un difetto strutturale presente
alla nascita.
La sfida: bloccare la morte cellulare
del cardiomiocita per impedire
l’insorgenza e la progressione della
malattia
I pazienti affetti da cardiomiopatia aritmogena
nella sua forma clinicamente manifesta e i
portatori ancora asintomatici del gene mutato
vivono con l’incubo della morte improvvisa
Fig. 22 - Il defibrillatore impiantabile è un salvavita, resuscitando
dall’arresto cardiaco della fibrillazione ventricolare.
prematura. Sono necessari interventi salvavita.
Dal momento che lo sforzo è una fattore
precipitante le aritmie fatali, uno stile di vita
con attività fisica moderata e la non idoneità
allo sport agonistico si sono rivelate misure
preventive assai utili 39 .
Esistono poi interventi terapeutici altrettanto
efficaci, vuoi farmacologici quali i farmaci
antiaritmici, vuoi non farmacologici quali
l’ablazione con catetere dei focolai aritmo-
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geni e in casi estremi il trapianto cardiaco.
Il defibrillatore impiantabile, con un catetere in
ventricolo destro in grado di scaricare uno shock
elettrico all’insorgenza di una fibrillazione ventricolare,
ha del miracoloso convertendo la fibrillazione
ventricolare in ritmo sinusale,
come una vera e propria
“resurrezione” (vita
morte vita) come
dimostrato da Dome nico
Corrado 40, 41 (Fig. 22).
Si tratta di approcci terapeutici
sintomatici, che
non intervengono sul problema
biologico della ma -
lattia, ovvero nella morte
spontanea del cardiomiocita.
Collasso delle giunzioni
cellulari a seguito
dello stiramento meccanico
nelle fasi di dilatazione-contrazione
della sisto -
le-diastole Segnali intracellulari
aberranti, provenienti dalle proteine de -
smosomiali geneticamente difettose È questa la
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Fig. 23 - A confronto il frontespizio del De Re Anatomica di Realdo
Colombo, dipinto da Paolo Veronese, con il logo dell’Association for
European Cardiovascular Pathology, che mette insieme cuore, teatro
anatomico di Fabrizio d’Acquapendente e doppia elica.
sfida per il prossimo futuro, per vincere la lotta
contro la cardiomiopatia aritmogena e assicurare
ai pazienti affetti una vita senza l’incubo dell’arresto
cardiaco e per una procreazione responsabile
senza il rischio di trasmettere una malattia incurabile
42 .
Conclusioni
La storia degli studi e scoperte
sulla cardiomiopatia
aritmogena, scritte al l’Uni -
versità di Padova, ripercorre
le tradizioni anatomiche
del nostro Ateneo e
l’apertura verso il nuovo,
ovvero la Me dicina Mo -
lecolare, da Ve salio e Re -
aldo Co lombo a Watson e
Crick. Non a caso il logo
del l’As so cia zione Eu ro -
pea di Pato logia Cardio -
va scolare vede il cuore e
il DNA all’interno del teatro di Fabrizio d’Acqua -
pendente (Fig. 23).
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VOL 10 • GENNAIO-MARZO 2012
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