ABC dell' ECG: Elettrocardiografia pratica - Cuorediverona.it
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<strong>ABC</strong> dell’ <strong>ECG</strong>:<strong>Elettrocardiografia</strong> <strong>pratica</strong>La sindrome del QT lungodr Giovanni MoraniCattedra e Divisione Clinicizzata diCardiologia – Univers<strong>it</strong>a degli studidi VeronaDirettore Prof Corrado Vassanelli
<strong>ECG</strong> ElectrocardiogramEKG ElektrokardiogramWillem Einthovenhttp://www.einthoven.nl/index_einthoven_menu.htmlhttp://www.tiscali.co.uk/reference/encyclopaedia/hutchinson/m0001115.html
L’<strong>ECG</strong>
Il QT lungo e’ un disordine clinico diorigine geneticaCaratterizzato daQT lungoAr<strong>it</strong>mie pericolose per la v<strong>it</strong>a ( TdP)
CanalopatieEsiste una correlazione stretta tra mutazione delGene che codifica per Canale Ionico e Sindromear<strong>it</strong>mica (genotipo-fenotipo)LQTSSQTSBrugadaCPVTARVDLenegre diseaseSSS familiareFa familiare
Canalopatie• Correlazione tramutazione GENE alterata funzione CANALE ionico alterazione POTENZIALE D’AZIONEARITMIA
Dal potenziale d’azione all’<strong>ECG</strong>
Potenziale di Azione CardiacoSA NODEATRIAAV NODEHIS BUNDLEPURKINJEVENTRICULAR
Cardiac Muscle Cells are Electrically Connected via Gap JunctionsCardiac Muscle CellsdesmosomeGap JunctionPlasma membranedesmosome – resist stretchinggap junction – passage of current
Il miocardio e’ composto da cellule
Il muscolo cardiaco ed il mioc<strong>it</strong>a100 µM10 cm1000X magnification
Struttura del mioc<strong>it</strong>a
I mioc<strong>it</strong>i hanno una membrana
Patch Clamping
Struttura della membrana
Canali di membranaPoreFilterGate
Basi ioniche del potenziale dimembrana a riposoK +AA - - K +[K + ] K +i A - K +A - K + A -K +K +[K + ] oI K1Nernst EquationE K= 61.5 log ([K + ] i/[K + ] o)ChemicalElectrostaticK +
Fast Response Action PotentialPhase 0: UpstrokeMembranePotential (mV)400-40-80012340 100 200 300Time (msec)I K1Na +activation gateinactivation gateI Na
Fast Response Action PotentialPhase 1: Early RepolarizationMembranePotential(mV)400-40-80012340 100 200 300Time (msec)I K1K +I to
Fast Response Action PotentialPhase 2: PlateauMembranePotential (mV)400-40-80012340 100 200 300Time (msec)I K1K +I KI Ca2+Ca 2+
Fast Response Action PotentialPhase 3: Final RepolarizationMembranePotential (mV)400-40-80012340 100 200 300Time (msec)I K1K +I K
Fast Response Action PotentialPhase 4: RestMembranePotential (mV)400-40-80012340 100 200 300Time (msec)I K13 Na +2 K +
QT intervalPQRSTI TOI KsI NaI KrI CaI K1extracellularNa + Ca 2+ K +intracellular
Moss, A. J. et al. J. Clin. Invest. 2005;115:2018-2024
CLOSEDOPENJiang, Y., Ruta, V., Chen, J., & MacKinnon,
Decremento Ikr prolunga il Potenziale d’azioneI toI CaI NaI NaI to I CaI KrI KrI Ks I NaI KsI NaI CaI CaI toI toI KrI KrI KsI KsEAD'sPART I: In V<strong>it</strong>ro Cardiac Safety Assays & Related Research Capabil<strong>it</strong>ies
LQTS• Alterazione su base genetica dei Flussi ionici inparticolare Iks Ikr Na e Ca determinano unallungamento della ripolarizzazione e quindi delQT,predisponendo a post-depolarizzazioni erientri• Oltre 300 mutazioni in 8 Geniidentificati,coinvolgenti il Canale ionico o leSubun<strong>it</strong>a’ regolatorie• Esiste almeno un 30% di LQT non codificategeneticamente
Mutazione geni in LQTSLQTgenecromprodCanaleionicoflussoalterazionePrevalenzaLQT1KCNQ111Sub alfaKI KsLoss57%LQT2KCNH27Sub alfaKI KrLoss23%LQT3SCN5A3Sub alfaNaI NaGain16%LQT4ANKB4Prot mbCaI CaSovracLQT5KCNE121Sub betaKI KsLoss5%LQT6KCNE221Sub betaKI KrLossLQT7KCJN2Sub alfaKI K1LQT8CACNA1C12Sub alfaCaI Ca L
LQTSIn sintesi in LQTS alterazioniioni che determinano laripolarizzazione , riduzionecorrenti in usc<strong>it</strong>a (k) o aumentocorrenti in entrata (Na e Ca )prolungano la fase 2 e 3 delplateau e allungano il QT
Dispersione della ripolarizzazione• Esiste una eterogene<strong>it</strong>a’ fisiologica nelladinamica della ripolarizzazione a livellotransmurale e zonale• Il potenziale d’azione non ha la stessadurata in tutti i mioc<strong>it</strong>i, sebbene in vivo lapropagazione elettrotonica e le gap junctionriducano le differenze
Dispersione QT• A livello transmurale l’APD termina primain Epicardio (apice T) poi subendocardio epoi Cellule M (termine QT)• A livello regionale l’APD termina primanelle regioni basali poi in quelle apicali
Dispersione QT• Cellule M hanno meno rappresentate lecorrenti ripolarizzanti I Kr e I Na late, cio’le rende piu’ sensibili ad agentifarmacologici o mutazioni geniche( es LQT ) che influenzino tali canali• Riserva di Ripolarizzazione
CT-5Differenze transmurali nella ripolarizzazioneLV chamberNormalAPD, msecI Krblocker †LV wallEpicardiumMid-myocardium230289261359Endocardium271325Dispersion 5998Arrhythmias enabled†d-Sotalol (I Kr blockers) 100 µM.Shimizu et al. JCE. 1999;10:154-164.
Meccanismi ar<strong>it</strong>mie• Allungamento QT favorisce EADpredispone a TdP• TdP puo’ terminare spontaneamente o seavviene in un momento di particolaredispersione della refrattarieta’ che favorisceil rientro , degenerare in FV
Extended phase two cause long QT syndrome.
Aspetti fenotipici :L’elettrocardiogrammaIl QTLa morfologia ST-T
Correlazione Genotipo-fenotipo• Oltre il 90%delle LQTS sonoessenzialmente LQT1 LQT2 LQT3 edesistono dati sufficienti per correlaregenotipo a fenotipo• Cio’ puo’ consentire di risalire dall’<strong>ECG</strong>(fenotipo) al tipo di LQT (genotipo)
LQT1Zhang, L. et al. Circulation 2000;102:2849-2855
LQT2Copyright ©2000 American Heart AssociationZhang, L. et al. Circulation 2000;102:2849-2855
LQT3Zhang, L. et al. Circulation 2000;102:2849-2855
Presentazione clinica• Asintomatico• Sincope ( Tdp si risolve)• Arresto cardiaco ( Tdp degenera in FV )• Gli eventi sono in genere scatenati daTrigger , e sono piu’ frequenti in eta’giovanile
Triggers for cardiac events according to 3 genotypesSchwartz, P. J. et al. Circulation 2001;103:89-95
Lethal cardiac events according to 3 classified triggers in 3 genotypesSchwartz, P. J. et al. Circulation 2001;103:89-95
Esistono quindi dei trigger che appaiono specificiper genotipoLa stimolazione simpatica ( isoproterenolo,epinefrina),che aumenta I Ks via fosforilazione c- AMP mediataha azioni diverse su QT e TDR secondo il genotipo:LQT1 ( I Ks ) QT e TDR (..sforzo)LQT2 ( I Kr ) QT e TDR solo all’inizio (..allarme)LQT3 ( I Na late ) accorcia QT (..sonno)Per LQT2 e soprattutto LQT3 Iks conservata e stimolatapotrebbe avere un effetto compensatorio
Cr<strong>it</strong>eri diagnosticie dati prognostici
Cr<strong>it</strong>eri diagnostici
Priori et al , NEJM 2003
Priori et al , NEJM 2003
Correlazione tra Qtc e sopravvivenzaPriori et al , NEJM 2003
Priori et al , NEJM 2003
Priori et al , NEJM 2003
Priori et al , NEJM 2003
La TerapiaAnche la terapia si avvale dellatipizzazione geneticaNessuna terapiaBeta bloccanteAltri farmaciPMICD
Sistema Nervoso Autonomo Cardiaco
Cryo-EM Structure of Na ChannelSato et al, Nature 2001
http://www.hgcardio.com/HRhythm/NonInvasive/noninvasive.html
Cardiac Action PotentialLengthPlateauCa ++ (E m and contraction)K + channel closureCardiac contractilecells have a stableresting potential
7060504030201006226391343291519133929LQT1 LQT2 LQT3sforzoemozionesonnoaltro
Potenziale d’azione cardiaco