Antibatterici di sintesi

Topici: Alogeni (Alofori)Cloro Cl 2 Cl 2 +2NaClO→Sodio clorito; Sodio ipoclorito; Calcioipoclorito dididrato; Litio ipoclorito;Sodio ipoclorito trisodiofosfatoNaClO 2 ; NaClO;Ca(ClO) 2 . 2H 2 O; LiClO;NaOCl.4Na 3 P0 42ClO 2 +2NaClCl 2 +H 2 O→HClO+HClN-clorosolfonammidiClorammina T; AlazoneOO S NNaClClOO S N ClRCONCl 2 +H 2 O→RCONHCl+HClOCH 3CH 3Diclorometilidantoina (Halane)N,N’-dicloroazodicarbonammidinaClorazodinAcido Diclorocianurico;Acido Tricloroisocianurico(igienizzante piscine)Iodio; Polivinilpirrolidone-I 2(tintura di iodio, soluz. di Lugol,povidone)OOClNClNNClHNOI 2 (I 3- );NOOClClH 2 N N N NH 2ClNNONOClClNONNnOClMeccanismocomune:1. ossidazione deigruppi sulfidriliciproteici;2. alogenazione di Nammidici(amminici):3.Addizione a doppilegami di acidigrassi insat.

Topici: alcoli, fenolifenetil alcol; 1,1,1-tricloro-2-metil- 2-propanolo(clorobutanolo); glicoli,octilfenossi polietossietanolo[Octoxinolo, Octinolo-9 (n=8)]Monofenolifenolo (ctn 10% H 2 O);Cresoli (p>m,o; C 6 );4-allil-2-metossifenolo(Eugenolo);2-benzil-4-clorofenolo(clorofene, tirclosan)Parabeni (preservativi, 0.1-0.3%)ROH: C n >C n-1 >..C 1 (I i >I ii >III i );OHClClClOHO OHOnOHOHOHH 3 COHOH RO OHRClEtOH, Pr i OH (soluz. 60-90%),denaturazione grosseproteine.BzOH (soluz. 1-4%).Fenetil alcol G+/- (inibiz.sintesi mRNA e rip. DNA)Lister dil. 1:40 : denat.proteine, veleni cellulari>conc; inatt. enzim.

Topici: epossidi, aldeidi, acidiOssirano (ossido di etilene)OAttivo vs tutti i microorg at.a., tossico, cancerogeno,esplosivo (3-80% aria), mixCO 2 o CFC.R-Nu + HCOH → R-Nu-CH 2 OHFormaldeide (formalina, 37%H 2 O+ 10-15% MeOH);1,5-pentanediale (glutaraldeide,2% pH 7.5-8)HOOHHOHOOHOOHHHPotente azione germicida,alchilazione di Nu di proteine,allergenica, cancerogena.OHOAcido acetico (1% H 2 O)Acido benzoicoPseudomonas, G-;Preservativo farmaci edalimenti

Topici: coloranti, diariluree, biguanidiN-(4-{bis[4-(dimetilamino)fenil]metilene}cicloexa-2,5-dien-1-ilidene)-Nmetilmetanaminiocloruro(esametil-p-rosanilina cloruro,violetto di genziana);N-[7-(dimetilamino)-3Hfenotiazin-3-ilidene]-Nmetilmetanamminiocloruro(blu di metilene)NNClNNOHHNSNNNClOHNAntibatterici(batteriostatici cistiti,uretriti), antimicotici,antidoti avvelen. CNN-(4-clorofenil)-N'-(3,4-diclorofenil)urea(triclocarban)4,4'-[propan-1,3-diilbis(oxi)]bis(3-bromobenzencarboximmidammide) (dibromopropamidina)N',N'''''-etan-1,2-diilbis[N-(4-clorofenil)-(immidodicarbonimmidodiammide)] (clorexidina, lenticontatto)ClClH 2 NHNNHHNOHNRNHHNClONHHNClN3HORNHNHNHNHNHNH 2ClAttivi vs G+; cfrantimalarici

Topici: tensioattiviTensioattivi cationici (G+),distruz membrana cellulareBenzalconio cloruro (C 12 H 25 ,C 14 H 29 , C 16 H 33 )Metilbenzetonio cloruro(diaperene)Esadecilpiridinio clururo(cetilpiridinio cloruro);SAR: ER>, log(l/C)=a+blog P +c(1ogP) 2DECIQUAM, Onamer M (lenticontatto)OCH 3ONClCH 315NTensioattivi cationicidistruz membrana cellulare,denaturaz. enzimi e proteine,inib. trasp. cell.Acido dodecilbenzensolfonico(Oxiclorosene+HClO)H 3 C11O OS ONaTensioattivi amfoteriAlchildi(amminoetil)glicine

SistemiciSulfonammidi e Solfoni

ANTIBATTERICI CHINOLONICIHanno in comune un anello 3-carbossipiridin-4-onico N-alchilato fusocon un secondo anello aromatico o eteroaromaticoIl primo AbC in commercio (1965) èl’acido nalidissico (1,8-naftiridina): usoclinico riservato al trattamento per viaorale di infezioni non complicate deltratto urinario (es. E. coli)NONOOHNon avendo elevata potenza antibatterica, usati ad alte dosi conincidenza elevata di effetti collaterali (rash e disturbi GI e visivi)HNFNONOOHUsati di rado fino alla scoperta deiFUOROCHINOLONI, tra i quali siimpone la norfloxacina (1986): ampiospettro, attiva quanto molti AB

193919621958

OSSACINE DI PRIMA GENERAZIONEAttive verso i Gram negativi (non verso Ps. Aer.). Praticamente inattiveverso i Gram positivi. Prive di effetto sistemico.OOOOOHOOHNNONAcido nalidixico (Nalidixin)(1, 8- naftiridina)Acido oxolinico(chinolina)OOOOOON NOHNNNNOHCinoxacina (Cinobac)(cinnolina)Acido piromidico (Enteromix)(pirido[2, 3-d] pirimidina)

OXACINE DI SECONDA GENERAZIONEAttive verso i Gram negativi (incluso Pseudomonas aer. e Proteus).Praticamente inattive verso i Gram positivi. Prive di effetto sistemico.OOOOHNOOOHONONNNMiloxacinaNAcido pipemidico(Urotractin)OOOHNNRosoxacina

OXACINE DI TERZA GENERAZIONEAmpio spettro. Attive anche verso Pseudomonas e Proteus. Effetto sistemico.a ) FLUOROCHINOLONIOOOOOOFOHFOHFOHNNNNNNNHNNHNNorfloxacina(Noroxim)Pefloxacina(Peflacin)Enoxacina(Enoxen)FOOOHFOOOHFOOOHHNNNNNNNNCiprofloxacina(Ciproxin)AmifloxacinaFlumechina(benzo[ij]chinolizina)

) FLUOROCHINOLONI TRICICLICIFOOOHFOOOHHONNNNONNadifloxacina(benzochinolizina)Ofloxacina (Oflocin)(pirido [1, 2, 3-d, e]1, 4-benzossazina)FOOOHFOOOHNNSNNNONRufloxacina (Monos)(pirido [1, 2, 3-d, e] 1, 4-benzotiazina)Levofloxacina (Levoxacin)(pirido [1, 2, 3-d, e]1, 4-benzossazina)

c ) DIFLUOROCHINOLONIFOOOHFOOOHHNNFNNNFNCH 2 FLomefloxacina (Chimono)Fleroxacinad ) TRIFLUOROCHINOLONIH 2 NFOOOHFOOOHNNFHNNNFTosufloxacina (tosilato)FFTerafloxacina

FLUOROCHINOLONI CON ELEVATA ATTIVITA’ANTIBATTERICA CONTRO GRAM POSITIVIH 2 NFNClONOOHH 2 NHHFNONOFOHClinafloxacinaFTrovafloxacinaFOOOHH 2 NNClNFDU - 6859

FLUOROCHINOLONI DI RECENTE SVILUPPOFOOOHFOOOHHNNONHClHNNONHClGatifloxacina cloridrato(Tequin, in USA)Moxifloxacina cloridrato(Avalox)Efficaci per il trattamento quotidiano di pazienti con polmonite contratta in comunità,riacutizzazioni batteriche di bronchite cronica o sinusite acuta. La gatifloxacina èstata approvata dalla FDA anche per il trattamento delle infezioni del tratto urinario eper la gonorrea.Gatifloxacina disponibile sia per uso orale che evMoxifloxacina commercializzata solo per uso orale

Equilibrio acido-baseOHOOHO-OONC 2 H 5N +C 2 H 5Protone fortemente chelato

Proprietà di chelazione di ioni metallici polivalenti, formando complessipoco solubili (perdono efficacia)C 2 H 5NOOONC 2 H 5M + C 2 H 5OOOMOOONCu++ > Co ++ > Ni ++ > Zn ++ > Mn ++ > Mg ++ > Ca ++ > Ba ++La somministrazione di antiacidi e consumo di prodotticaseari subito dopo il farmaco è da evitare

Inibizione della DNA-girasi battericaOM +OOMOOMONC 2 H 5ON +C 2 H 5ON+C 2 H 5ONu(DNA)- H +Drug Drug - + Cu ++ Drug-Cu + + DNA Drug-DNA + Cu ++

SAR

Relazioni Struttura-Attività1. Attività Gram (-)NH 2R 5OOR 7FXNOHR 8R 1HNNGruppo ingombranteMIC ⇩

MECCANISMO D’AZIONEChinoloniFluorochinoloniDNASTOPDNA girasi(topoisomerasi II)DNA polimerasiREPLICAZIONETRASCRIZIONEDNARNARNA polimerasiIl bersaglio dei chinoloni e dei fluorochinoloni è laDNA-girasi batterica (topoisomerasi)

DNA-TOPOISOMERASI• Enzimi che trasformano il DNA dauna forma topologica in un’altraIAgiscono introducendorotture transitorie inuno dei due filamenti• Controllano eventi fondamentali:duplicazione, trascrizione,ricombinazione• I topoisomeri (= molecole di DNAidentiche che differiscono solo peril grado di superavvolgimento)sono caratterizzati dal “Numero diLegame” (DL)DL = DW + DT“Writhing” (= rotazioni)“Twisting” (= torsioni)IIAgiscono mediantetagli sui due filamentiDNA-girasi batterica è unaTOPOISOMERASI II, capace diintrodurre superavvolgimentinegativi in una molecola di DNAchiusa, circolare, rilassata. Puòindurre circa 100superavvolgimenti/min

DNA-GIRASI BATTERICADue subunità che costituiscono il bersaglio perdiversi antibioticiSubunità ASubunità BDimensione(dalton)105 000 95 000Locusgyr A (nal)gyr B (cou)Antibiotici cheagiscono sullasubunitàAc. nalidissicoe ossolinicoCoumermicina A1e Novobiocina

MECCANISMO D’AZIONE DELLE OSSACINEInibizione della DNA girasi, enzima batterico che regola laconformazione del DNA in modo che esso sia opportunamenteconservato, svolto, replicato o trascritto, a seconda delle necessità.L’inibizione della DNA girasi rende inaccessibile l’acido nucleico delbatterio, e porta alla sua morte.L’uomo usa, per dare forma al suo DNA, la topoisomerasi II, unenzima analogo alla girasi che però non lega i chinoloni, almeno alledosi terapeutiche (il farmaco perciò non danneggia le celluledell’ospite).

Formazione della sovrapposizione a spirale negativa delDNA ad opera della DNA girasi (topoisomerasi II)Idrolisi di legami fosfodiestereiIntreccio in direzione oppostadell’elica: superavvolgimento elicoidalenegativoIndispensabile per l’avvio dei processidi replicazione e trascrizione

Modello per la formazione del legame fosfotirosinico tratopoisomerasi e DNAa) l’enzima rimane legato covalentemente in 3’ al DNAb) l’enzima rimane legato covalentemente in 5’ al DNAOOBOOBOO P OOOHOBOO P OOOOOBOOOOO POO OOBOBLe topoisomerasi si leganocovalentemente al DNAattraverso una tirosina.Questo legame èfacilmente scindibile.Sostanzeantitopoisomerasistabilizzano questocomplesso nonpermettendo all’enzima dicompletare il suo ciclocatalitico.

DNA-girasi puòintrodurresuperavvolgimentinegativi nel DNAduplex invertendounsuperavvolgimentopositivoMg ++

Modello del legame tra chinolone e DNA proposto per ilmeccanismo di inibizione dell’enzima DNA girasiComplesso ternario: DNA-Girasi - DNA - Fluorochinolone

Norfloxacina

Nakamura model as illustrated by Heddleand Maxwell. (A(i)) and (A(ii)) illustrateintercalation of quinolonesin the bubbleregion of DNA followed by outwardrotation of the DNA bases, which are thenreplaced by the quinolone molecules. (B)illustrates the putative quinolone-bindingpocket at or near the junction of the GyrAand GyrB interface.Ciprofloxacina

FARMACOCINETICAAssorbiti bene per via oraleSi legano saldamente alle proteine plasmatiche:prolungamento dell’emivita; uso ristretto aicompartimenti privi di proteineTOSSICITA’ (effetti indesiderati)‣ Proconvulsivanti (specialmente quelli di prima generazione)‣ Diarrea, nausea, vomito in alcuni pazienti (quelli di secondagenerazione meglio tollerati)‣ Potenzialmente rischiosi nei primi mesi di gravidanza (acidosimetabolica e anemia emolitica)

FNH 2OOOHPhotochemistryO OFOHFOOOHHNNFNHNNFNNNFNFSparfloxacinlomefloxacinfleroxacin

SINTESIAcido ossolinicoOHNO 3OH 2 , PtO 2OOO NO 2O NH 2C 2 H 5 O-CH=CHC(COOC 2 H 5 ) 2OC 2 H 5 OOCCOOC 2 H 5D- C 2 H 5 OHONHOOHCOOC 2 H 5NaOH, DMFOOHCOOHOOCOOHONONONHC 2 H 5 IOOCOOH- HION

SINTESINorfloxacinaFCl NH 2+C 2 H 5 OCHCOOC 2 H 5COOC 2 H 5FClCOOC 2 H 5NH COOC 2 H 5OD , OFCOOC 2 H1. C 2 H 5 Br/NEt 352. NaOHFOCOOHClNHClNHNNH/ DFOCOOHHNNN

NITROFURANIIdrazoni del 5-nitrofurfuraleO 2 NOCH N R Spettro d’azione: gram+ e gram-, protozoi, alcuni miceti. Elevataefficacia antisettica. Meccanismo d’azione: Riduzione del gruppo NO 2 a NH 2 e/oNHOH da parte delle riduttasi batteriche e conseguente inibizionedella sintesi degli acidi nucleici Effetti tossici: intolleranza gastrica, fenomeni di sensibilizzazione,reazioni allergiche cutanee, depressione del midollo osseo

O 2 NOCH N RRUsoNitrofurossimaNitrofurazoneNifuraldazoneFuradrossileNitrofuradeneNitrofurantoina(Neo Furadantin)FurazolidoneFurmetossazoneOHNH CO NH 2NH CO CO NH 2CO NH 2NCH 2 CH 2 OHNOON NHNNOOOONHOFungicida nelle moniliasiBatteriostatico, batteric. per uso topicoVeterinarioAntibatterico intestinale veterinarioAntibatterico urinario (toss. renale)Antibatterico intestinale antitrichomonas(uso veter.)FuraltadoneNCH 3OONOAntibatterico sistemico ma tossico sulfegato (uso veter.)

SINTESI NITROFURANIIntermedio chiave: 5-nitrofurfurale diacetatoOCHO(CH 3 CO) 2 OOH 3 C COO NO 2HO 2 NOCH(OCOCH 3 ) 2OCOCH 3- CH 3 COOHO 2 NOCH(OCOCH 3 ) 2

NITROFURANTOINAFuradantin ® , Nitrex ® , Ivantadin ® , Ceduran ® , ecc.(1) Sintesi di 1-amminoidantoina, per ciclocondensazione della semicarbazide dell’ac. aceticoH 2 N NH 2KNCO+ClCH 2 COOHH 2 N- HClCH 2 COOHN CO NH 2H 2 N NH CH 2 COOHH +H 2 N N- H 2 OOONH(2) Formazione dell’idrazone del 5-nitrofurfuraleOO 2 NOCH(OCOCH 3 ) 2 + H 2 N N NHO- 2 CH 3 COOHOO 2 NOCH N N NHO

NITROFURANTOINA Attiva contro gram+ e gram- Chemioterapico per il trattamento di infezioni dellevie urinarie, quando i reni non siano compromessi. Effetti collaterali più comuni: nausea e vomito. Perridurre i rischi di irritazione allo stomaco deve essereassunta durante i pasti. Effetti collaterali più gravi(come difficoltà di respirazione, stordimento e ancheittero) sono rari.

NIFURATELClOCH 3 SHCl S CH 3OHH 2 N-NH 2- HClH 2 N NHOHS CH 3OC(OC 2 H 5 ) 2- 2 C 2 H 5 OHH 2 NNOCH 2 S CH 3OO 2 NOCH(OCOCH 3 ) 2- 2 CH 3 COOHO 2 NOCHNNOCH 2 S CH 3O