I nuovi farmaci ipolipidemizzanti41Figura 2 - Meccanismod’azione di Mipomersen.Il Mipomersen è un oligonucleotide antisensodi seconda generazione contro l’apolipoproteinaB 100 (apoB100) umana. L’apoB100fornisce la struttura proteica pertutte le particelle lipidiche aterogene circolantinel sangue. L’uso di mipomersen riducei livelli epatici di mRNA per l’apoB100(Figura 2B) in maniera dose-dipendente,seguita da una riduzione dei livelli ematicidi LDL-C, numero di particelle LDL, TGe lipoproteina (a) (Lp(a)), mentre i chilomicroni,che contengono in prevalenzaapoB48 e vengono sintetizzati nell’intestino,non vengono toccati, probabilmenteanche a causa della captazione preferenzialedegli oligonucleotidi da parte degliepatociti. Questo porta ad una riduzionedose-dipendente dei livelli di colesterolototale. Il mipomersen viene somministratoper iniezione sottocutanea e la concentrazionemassima viene raggiunta in circa 3-4ore, con una biodisponibilità del 54-78% eun legame alle proteine plasmatiche del90%. Viene metabolizzato da endonucleasia oligonucleotidi più corti che vengono aloro volta ulteriormente metabolizzati daesonucleasi. Il mipomersen ha una emivitamolto lunga, di circa 1-2 mesi e dopo 24 oredalla somministrazione, meno del 4% vieneescreto nelle urine.Mipomersen ha completato con successodiversi studi di fase III in doppio-cieco,controllati con placebo in un ampio ventagliodi pazienti (grave ipercolesterolemiaassociata a ipercolesterolemia familiare(FH), sia eterozigote sia omozigote).
42Stefano Bellosta, Alberto CorsiniIn un recente studio in doppio-cieco,randomizzato e controllato con placebo,in pazienti con LDL-C >100 mg/dL ad altorischio e già in trattamento con il dosaggiomassimo di ipolipidemizzanti, il mipomersen(200 mg/una volta alla settimana) per26 settimane ha ridotto il LDL-C del 37%contro un 5% del placebo (16). Il valoretarget di LDL-C è stato ottenuto nel 76%dei pazienti con mipomersen contro il 36%con il placebo. I livelli di apoB100 sonostati ridotti in modo significativo del 38%e di Lp(a) del 24%. Gli eventi avversi piùcomuni sono stati delle reazioni nel puntodi iniezione (eritema con dolore e pruritonel 78% contro 31% nel placebo) e sintomiinfluenzali (34% contro 21%). In alcuni pazientiè stato osservato un aumento delletransaminasi e dell’accumulo di lipidi a livelloepatico, come aspettabile a causa delmeccanismo d’azione del farmaco, ma i valorisi sono normalizzati dopo la cessazionedel trattamento (16). In un altro studioin pazienti FH trattati con la dose massimadi ipolipidemizzante e sottoposti a plasmaferesi,il mipomersen ha ridotto ulteriormentei livelli di LDL-C del 28% e di Lp(a)del 21%, riducendo così la necessità di aferesinel 50% di questi pazienti (17). Datala relazione causale indiscussa tra elevatilivelli di LDL-C e rischio cardiovascolare,si prevede che questa riduzione addizionaledel LDL-C possa portare ad una robustariduzione del rischio CV.Mipomersen è stato approvato negliStati Uniti per il trattamento dei pazientiFH omozigoti come adiuvante della dietae della terapia ipolipidemizzante, al contrariol’EMA ha emanato una opinionenegativa su mipomersen sulla base dellasicurezza del farmaco ed ha richiesto unavalutazione aggiuntiva (18).Altri ASO sono in via di sviluppo peraiutare i lipidologi e i cardiologi nel controllodei lipidi aterogeni, e comprendonooligonucleotidi contro l’apo CIII, Lp(a), laproteina 3 simile all’angiopoietina, PCSK9e la CETP (15).L’uso di ASO di seconda generazionecontro l’apoCIII (ISIS-APOCIIIrx) ha portatoad una riduzione significativa del 75%dei livelli di TG circolanti in primati nonumani e nell’uomo (19). Al momento, questofarmaco è in fase II per determinarela sua efficacia e sicurezza. Si pensa cheverrà utilizzato in pazienti con livelli moltoelevati di TG (>880 mg/dL) per ridurre ilrischio di pancreatite.Inibitori della MTPLa proteina microsomiale che trasferiscei trigliceridi (MTP), si trova nel reticoloendoplasmico degli epatociti ed enterocitied è necessaria per la formazionedelle lipoproteine che contengono l’apoBnel fegato e nell’intestino. La lomitapide èuna piccola molecola sintetica somministrabileper via orale in grado di inibire laMTP, riducendo quindi la sintesi dei chilomicronie delle VLDL (Figura 3) e di conseguenzai livelli plasmatici di LDL-C. Iltempo per raggiungere la concentrazionemassima è di circa 6 ore con una dose di60 mg, ed ha una biodisponibilità assolutadel 7%.Il suo volume di distribuzione apparenteè molto ampio (985-1290 L) ed quasitutta legata alle proteine plasmatiche (circail 99,8%). La lomitapide è metabolizzataprincipalmente dal Citocromo P450(CYP) 3A4 a metaboliti inattivi, e in minorpercentuale dai CYP 1A2, 2B6, 2C8e 2C19. Viene eliminata principalmentenelle urine e in parte nelle feci (53-60% e33-35%, rispettivamente), con una emivitadi circa 40 ore.In uno studio multinazionale di fase IIIa singolo braccio, aperto, della durata di78 settimane, la lomitapide (da 5 a 60 mg/
Change language