漢方薬から西洋薬をみる - 東京大学 大学院薬学系研究科・薬学部
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.くすりはリスク<br />
東京医科歯科大学名誉教授でわたしの恩師であ<br />
る佐久間昭先生の『薬の効果・逆効果』(1981)と<br />
いう本の中に「くすりの逆はリスク(危険)<br />
である」というフレーズが出てくる.図 1 に示す.<br />
「くすりにはリスクもあるよ」ということだ.こ<br />
の「くすりはリスク」は 1980 年代以降,日本で医<br />
療関係者にそれなりに広く使われた言葉である.<br />
この本には医薬品を取り巻く社会的な要因に関<br />
しても触れられている.例えば,薬の商品として<br />
の特徴は「顧客能力が低い」,最近は「情報の非対<br />
称性」とも言われる.くすりは社会的な要因が大<br />
きい.これは現在もなくならない薬害問題にも関<br />
係する.<br />
さらに歴史をたどると,1967 年に『薬毒論』と<br />
いう本が,伊沢凡人編で出ている.田村豊幸,辰<br />
野高司,川瀬清を含め,4 人で書かれている.図 2<br />
に示す.この中には「薬禍現象出現のサイクル」<br />
として,薬のマーケットメカニズムのことも書か<br />
れている.この中に「新薬禍が生んだ漢方薬ブー<br />
ム」という言葉が出てくる.<br />
新薬に対する不安感,不信感があり,自然なも<br />
の,ナチュラルなものがよりよい,また安全と思っ<br />
ている人は多いものだ.わたしにもそういう傾向<br />
があった.<br />
.伝統薬の多様性<br />
「漢方薬」は人によって受け取り方がだいぶ異<br />
なる.わたしは 1979 年に医学部を卒業し北里研<br />
第 15 回 日本薬剤疫学会学術総会記録<br />
会長講演(講演日:2009.11.14)<br />
津 谷 喜一郎 *<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151) June 2010:31<br />
くすりはリスク:<strong>漢方薬から西洋薬をみる</strong><br />
図 1 「くすりはリスク」(1981)<br />
図 2 『薬毒論』(1967)<br />
* <strong>東京大学</strong>大学院薬学系研究科医薬政策学 〒 113-0033 東京都文京区本郷 7-3-1<br />
究所付属東洋医学総合研究所に勤務し漢方と内科<br />
学を研修した.その後母校の難治疾患研究所臨床<br />
薬理学で佐久間先生のもとで学位を得,1984 年か
32 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
図 3 元中国衛生部長・銭信忠(Qian<br />
Xinzhong),1987<br />
らフィリピンのマニラにある WHO 西太平洋地<br />
域事務局に,初代の伝統医学担当医官として勤務<br />
した.<br />
36 カ国・エリアを担当し,各国の現状調査には<br />
じまり,政策立案,研究,教育,情報交換のプロ<br />
ジェクトをそれぞれ複数作成しモニタリングを<br />
行った.<br />
そこで明らかになったのは伝統医学と伝統薬の<br />
多様性だ.パプアニューギニアの呪術医 witch が<br />
用いる薬草の粉,それらは文字化されていない.<br />
ラオスのお坊さんが用いる植物の葉にパーリ語で<br />
書いてある医学書中の薬草,ベトナムで中国系の<br />
医学の中で使われる処方,中国の政治的色彩が強<br />
い中で中西医結合の方針の中で使われる方剤,な<br />
ど.図 3 に写っているのは中国の元衛生部長(厚<br />
生大臣)・銭信忠先生で,中国で文化大革命時,「は<br />
だしの医者」という制度があったが,彼はモスク<br />
ワ留学組で,中国人民のための医療の中心人物で<br />
あった.そこでは政治と政策が大きな意味を持つ.<br />
.1971 年代の WHO の政策の変化<br />
―国際医薬品モニタリングと PHC―<br />
国際医薬品モニタリング(International Drug<br />
Monitoring)のシステムは,もともと,サリドマ<br />
イド事件の後,WHO が米国 FDA と協力してワ<br />
図 4 BMJ に収載されていた黄芩類似植物による肝機能障害の報<br />
告(BMJ 1989;299(6708):1156-7)<br />
シントン DCの近くのアーリントンでパイロット<br />
プロジェクトとして始まったものだ.それがうま<br />
くいき,1968 年から WHO 本部のジュネーブで<br />
国際医薬品モニタリングのプログラムとして正式<br />
に活動が始まった.しかし先の中国の「はだしの<br />
医者」の影響もあって,国際保健では 1970 年代は<br />
世界的にプライマリーヘルスケア(PHC)が主流<br />
となった.1978 年にはアルマ・アータ宣言が出さ<br />
れた.この国際医薬品モニタリングのプログラム<br />
には 20 人近いスタッフがいたが,PHC の政策の<br />
中で,国際医薬品モニタリングで副作用情報を集<br />
めることができるのは先進国しかない,必須医薬<br />
品(essential drug)すら十分にいきわたっていな<br />
い途上国を対象とした PHC にもっとお金を使う<br />
べきだ,とされ,予算がつかないことになった.<br />
それをスウェーデン政府が引きつぎ,ウプサラに<br />
拠点が移った.<br />
.英国からの黄芩類似生薬の<br />
副作用報告との出合い<br />
わたしの WHO での勤務は,1 年の1/3 / が途上<br />
国への出張で,マニラでは管理的な仕事をしてい<br />
た.事務局では,いくつかの世界的な雑誌の回覧<br />
シ ス テ ムがあった.図 4 は 1989 年 の British<br />
Medical Journal でHepatotoxicity of herbal
図 5 中薬大辞典<br />
(下冊,1977,<br />
p. 2017-9)<br />
記載の黄芩<br />
remediesという論文だ.わたしはもともと臨床<br />
薬理学で学位を得て,有効性と安全性に関心があ<br />
り,生薬や漢方薬,英語では広く herbal medicines<br />
と称するが,その安全性を世界的な枠組み<br />
で考え始めたのはこの論文がきっかけだ.<br />
読むと,Scutellaria species と書いてある.中<br />
国の江蘇新医学院編の『中薬大辞典』(1977)で探<br />
すと,全く同じ種ではないのだが,属が同じで黄<br />
芩類似植物がある.図 5 に示す.黄芩であれば,<br />
わたしは漢方をやっていたのですぐ分かる.洋の<br />
東西を問わず,この属には肝毒性があるらしいと<br />
いうことが分かった.<br />
.Herbal medicines の安全性の<br />
システムとしての捉え方<br />
一昨年 2007 年に元筑波大学の内藤裕史先生が<br />
『健康食品・中毒百科』 1) という優れた本を書かれ<br />
た.彼は,日本の臨床薬理学の初期,1970 年代か<br />
ら活躍されていた方だ.ここで健康食品は食品だ<br />
けでなく生薬や漢方薬も含んでいる.これらは連<br />
続したスペクトルに位置するものだ.その序文に<br />
こう書いてある.「個々の事例という点と点を結<br />
ぶ細い糸を探し出し,その糸をたぐって布を織り,<br />
織りなす綾を読み取って鳥瞰図のようなものがで<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151) June 2010:33<br />
図 6 ウプサラの国際医薬品モニタリングセン<br />
ター(1995)<br />
きれば,被害を未然に防ぐ仕組みもできるし,未<br />
知の健康被害が発生したときの対応も容易であ<br />
る」.点―糸―布―綾―鳥瞰図という流れだ.た<br />
いへんよくできた考え方だ.一方で,個人の努力<br />
で綾を読んで鳥瞰図をつくるというのはやや無理<br />
があり,システム的な対応,とくに国際的な対応<br />
という視点が欠けているのではないかと思った.<br />
わたしは 1990 年まで WHO で勤務し,その後<br />
1年ボストンで研究のまとめを行い,1991 年に日<br />
本に戻った.ICH の M1 トピックは医薬品行政<br />
用語集(MedDRA)だ.わたしは 1995 年から 98<br />
年まで,当時の厚生省から頼まれて ICH-M1 の<br />
厚生省側のトピックリーダーをしていた.当時<br />
は,WHO 副作用用語集(WHO Adverse Reaction<br />
Terminology:WHO-ART)がまだ使われて<br />
いた頃だ.それがひとつのソースにもなって<br />
MedDRA が作成されたわけだ.<br />
図 6 は WHO-ART を用いた国際医薬品モニタ<br />
リングとはどんなものかということで,1995 年に<br />
ICH-M1 の日本人のチームでウプサラを訪ねた<br />
時のものだ.ここに写っているのが本日の午後特<br />
別講演をする Ralph Edwards 先生だ.当時はま<br />
だ Uppsala Monitoring Centre という言い方はな<br />
く,WHO International Drug Monitoring Centre<br />
と称していた.その後,政府からの財政支援がな<br />
くなり,名 称が Uppsala Monitoring Centre<br />
(UMC)となった.
34 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
図 7 リスク認知・リスク評価・リスク管理<br />
ここでデータベースを担当している女性スタッ<br />
フに「日本からどんな ADR レポートが入ってい<br />
るのか見せてくれ」と頼んだところ最初に出てき<br />
たのがなんと SAIKOKEISHITO だ.わたしには<br />
すぐに柴胡桂枝湯と分かった.しかし,これは日<br />
本語を読める日本人にしか分からない.なぜこれ<br />
が最初に出るのかと聞くと「漢方薬は名前が明確<br />
でなくコードがないから入力が遅くなり,その結<br />
果先に出る」とのことであった.この 1995 年当<br />
時,広い意味での herbal medicines の副作用の報<br />
告が,世界から 6,000 件集まっていた.<br />
.日本の小柴胡湯の副作用<br />
1995 年にウプサラを訪ねたことがきっかけで,<br />
WHO 勤務時に BMJ で読んだことを思い出し,<br />
洋の東西にまたがる herbal medicines の副作用<br />
についてきちんと論文にしないといけないと考<br />
え,1996 年に共著論文を公表した 2) .<br />
図 7 に,リスク認知,リスク評価,リスク管理,<br />
の3段階を示す.1996 年の論文は,時に引用され<br />
るが,行政にはあまりインパクトを与えなかった.<br />
リスク管理に役立たなかったことになる.同じ<br />
1996 年 3 月 2日の朝日新聞に,小柴胡湯の副作用<br />
で10人亡くなったという記事がでた.図 8 に示<br />
す.緊急安全性情報が出され,かなり大きなイン<br />
パクトを与えた.漢方薬は「長年使ってきて安全<br />
性は保証されている」という神話が崩れかけた事<br />
件となった.<br />
図 8 小柴胡湯で10人死亡の記事(1996.3.2)<br />
その事件を契機に日本の漢方薬の使用パターン<br />
が大きく変わった.表 1 に 1992 年,1999 年,<br />
2004 年の使用パターンを示す.マーケットの約<br />
1/3 / を占めた小柴胡湯は大きく減少し,補中益気<br />
湯などの「補剤」が主要なウェイトを占めるよう<br />
になった.この図は,医薬品の流れからいうと「川<br />
上」の生産動態統計を用い価格を metric とした<br />
医薬品使用実態調査(drug utilization research:<br />
DUR)ともいえるものだ.<br />
なお,医療用漢方製剤は 1970 年代に変則的な<br />
承認と保険給付の決定がなされたところから,常<br />
に保険外しの危機にさらされている.先週(2009<br />
年)11 月 3日に民主党政権による「事業仕分け」<br />
があった.OTC で類似薬がある場合には保険か<br />
ら外すべきという意見が出され,医療用漢方製剤<br />
も対象になり,それに対して反対運動が起きた.<br />
この時には,医療用漢方製剤すべてをまとめた議<br />
論がなされた.いくつかの分類,あるいは薬事行<br />
政でいう「クラス」に分けた議論も今後,必要か<br />
もしれない.補中益気湯はよい薬だが「補剤」の<br />
クラスにはいる.クラスごとの臨床的エビデン<br />
ス,またエフェクトサイズ,さらに薬剤経済学的<br />
評価も必要だろう.<br />
.DUR のための ATC/DDD<br />
/<br />
先に,使用パターンを示したが,そこでの DUR
表 1 1992 年,1999 年,2004 年の漢方薬の使用パターン<br />
1992 年<br />
小柴胡湯 36.0%<br />
柴朴湯 4.9%<br />
補中益気湯 4.9%<br />
八味地黄丸 3.3%<br />
加味逍遙散 3.2%<br />
六君子湯 2.7%<br />
小青竜湯 2.4%<br />
柴胡桂枝湯 2.4%<br />
大柴胡湯 2.3%<br />
当帰芍薬散 2.1%<br />
その他 35.7%<br />
で用いた「価格」は metric としての妥当性は高く<br />
ない.価格は日本では薬価として2年に一度改正<br />
され,また各国で異なるため国際間比較ができな<br />
い.<br />
こうした理由から開発されたのが Defined DailyDose(DDD)の考え方だ.図<br />
9 にその代表的な<br />
使用例を示す.これはヨーロッパ各国の抗生物質<br />
の DUR で,縦軸はDefined Daily Dose per<br />
1,000 inhabitants per dayとなっている.つま<br />
り「1 日,住民 1,000 人あたり,何 DDD 使った<br />
1999 年<br />
小柴胡湯 10.2%<br />
補中益気湯 6.2%<br />
柴苓湯 5.9%<br />
加味逍遙散 3.2%<br />
大建中湯 3.0%<br />
麦門冬湯 3.0%<br />
小青竜湯 2.3%<br />
牛車腎気丸 2.2%<br />
当帰芍薬散 2.1%<br />
葛根湯 2.1%<br />
その他 59.9%<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151 June 2010:35<br />
2004 年<br />
補中益気湯 6.9%<br />
大建中湯 5.5%<br />
柴苓湯 4.9%<br />
加味逍遙散 3.8%<br />
小柴胡湯 3.3%<br />
麦門冬湯 3.0%<br />
牛車腎気丸 3.0%<br />
六君子湯 2.7%<br />
当帰芍薬散 2.4%<br />
小青竜湯 2.4%<br />
その他 61.9%<br />
「薬事工業生産動態統計年報」より著者が作成<br />
図 9 ATC/DDD / を用いた抗生物質の drug utilization research(DUR)<br />
か?」をみるものだ.これを見るとフランスはオ<br />
ランダの 3.5 倍抗生物質を使用しているとが分か<br />
る.これに基づきフランス政府は医師に対する抗<br />
生物質の正しい使い方の教育を始めることにな<br />
る.DDD を用いるとより正しく政策決定に用い<br />
ることができる.<br />
この DDD を求めるにはまず,医薬品の分類と<br />
コード化がなされていなければならない.そこで<br />
用いられているのが Anatomical,Therapeutic,<br />
and Chemical(ATC)Classification だ.図 10 に
36 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
ampicillin=J01CA01<br />
・Anatomy<br />
antiinfectives for systematic use<br />
・Therapeutic/pharmacological<br />
/<br />
J<br />
antiinfectives for systematic use J01<br />
beta-lactam antibacterials, penicillins J01C<br />
penicillins with extended spectrum<br />
・Chemical<br />
J01CA<br />
ampicillin<br />
J01CA01<br />
ATC-DDD of J01CA1=2 g<br />
図 10 ATC の 5 レベルの分類法<br />
ampicillin の例を示す.上から 5つのレベルを用<br />
いて分類し J01CA01 と ATC classification で決<br />
まる.これに対応し種々の資料をもとに議論を<br />
し,DDD が2g と決められる.これらの作業は<br />
ノルウェー・オスロの国立衛生研究所にある,<br />
WHO Collaborating Centre for Drug Statistics<br />
が,世界に 12人いるWorking Group のメンバー<br />
と一緒に年に 2 回会議を開催し行っている.<br />
.根強い文化的嗜好<br />
先に,1996 年の小柴胡湯の副作用で漢方薬安全<br />
性の神話が崩れかけた,と述べた.その事件もす<br />
でに 13 年前で覚えている人も少なくなってきた.<br />
やはり漢方薬は数千年使ってきて安全で有効だと<br />
考える人が多い.佐久間先生の本に顧客能力は低<br />
いと書いてあるが,確かにそうだ.<br />
図 11 は中国の人口の推移を表す.古代からの<br />
税制と農地からの食糧生産のデータに基づき推計<br />
したものだ.中国というと,古代から数億の人口<br />
がいたと考えがちだがそうではない.日本で承認<br />
されている医療用漢方製剤 148 処方のうち約半数<br />
は漢代の『傷寒論』や『金匱要略』の処方だが,<br />
漢代の人口は数千万人で日本の現在の人口よりも<br />
少ない.もちろん古代にはランダム化比較試験<br />
(RCT)の方法論はない.そこでのエビデンスが<br />
どうやって「つくら」れたかというと,個々の人々<br />
に対する有効性と安全性のデータがベースにな<br />
り,複数のデータがある人もしくは集団に集まり,<br />
そこでどのようにバイアスのない評価を行ったか<br />
図 11 中国の人口の推移<br />
による.それは現在の薬剤疫学と基本的には同じ<br />
だ.神様や天才がいて一挙に決めたものではな<br />
い.情報の流れは現在の市販後研究と同じもの<br />
だ.<br />
ATC/DDD / を用いた DUR はたいへん合理的な<br />
ものである.古代から近代にかけての漢方薬の有<br />
効性と安全性のエビデンスの「つくり」方も,当<br />
時としては合理的なものであったはずだ.<br />
漢方薬は安全だ,体にいい,地球に優しいと思っ<br />
ている人が多いが誤解だ.図 12 は中国の内陸部<br />
で,生薬を掘っているところだ.現金収入が得ら<br />
れる.ところがこの穴ぼこを放っておくため環境<br />
を破壊し,砂漠化し,いったん雨が降ると洪水に<br />
なってしまう.漢方薬や生薬というのは体に優し<br />
い,地球に優しい,と思っておられるようだが,<br />
決して地球に優しくない.地球を収奪しているの<br />
だ.<br />
.UMC による Herbal ATC(HATC)<br />
プロジェクトと日本での活動<br />
世界的な herbal medicines の使用が高まり,各<br />
国から UMC に報告される ADR report の数も増<br />
えてきた.コードがなくてデータ処理が困難なの<br />
は日本からの漢方薬だけではない.西洋ハーブに<br />
ついても同じだ.<br />
そこで,UMC は ATC の分類システムを用い<br />
て herbal medicines の分類を行うプロジェクト<br />
を 2002 年に始めた.Herb の H をとって HATC<br />
と称される.このプロジェクトの当初のメンバー
図 12 中国内陸部での生薬採取と環境破壊<br />
は 3 人でわたしはその 1 人として日本の herbal<br />
medicines を担当することになった.対象は,使<br />
用が多い医療用漢方製剤とした.日本では一般用<br />
漢方製剤が医療用に転用されたというユニークな<br />
歴史を持つ 3) .1967 年に 4 処方から始まり,1980<br />
年に 148 処方,ブランドネームとしては 627 とな<br />
り,現在に至っている.図 13 に示す.これに対<br />
し HATC 分類を行うこととした 4)5) .<br />
なお,日本では多くは用量を低くし,同じ処方<br />
で OTC 薬が販売されているものもある.2009 年<br />
の改正薬事法で,OTC 薬はリスクに応じ 1 類,2<br />
類,3 類と分けらるが,漢方薬はすべてまとめて<br />
第 2 類に入っている.わたしはこれは間違いで,<br />
それぞれのリスクに応じて1類,2 類,3 類に分け<br />
なければいけないと考えている.<br />
このプロジェクトは,国立医薬品食品衛生研究<br />
所生薬部,日本生薬学会,日本東洋医学会などか<br />
らメンバーを構成し 2002 年から 2004 年にかけて<br />
行った 4) .しかしここで明らかになったことは,<br />
ATC の分類システムは漢方薬には向かないとい<br />
うことだ.<br />
ATC の第 1レベルは,消化器系(alimentary),<br />
血液系(blood),心循環器系(cardiovascular)な<br />
どと臓器ではじまる.ところが例えば小柴胡湯で<br />
は,長引く風邪に使うと呼吸器系,肝炎に使うと<br />
消化器系,腎炎に使うと腎系,などと多彩な使わ<br />
れ方をする.UMC では最大 3 分類と決めたが,1<br />
つの分類になるのは約 20%のみであった.<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151) June 2010:37<br />
図 13 日本の医療用漢方製剤の処方とブランド名の承認<br />
数(企業数も示す)<br />
また同じ処方であっても日本での分類と,中国<br />
での分類では異なることもあり得よう.そこで日<br />
本のみで分類とコードを決めると,中国,韓国,<br />
ベトナムなど中国文化圏の専門家にとって受け入<br />
れがたいものができてしまう可能性がある.そこ<br />
でこのプロジェクトはしばらくサスペンドするこ<br />
ととした.<br />
一方,HATC 全体としては,西洋ハーブは割と<br />
簡単に分類ができ,いくつかの本が発行され<br />
た 6)〜8) .<br />
10.漢方処方のローマ字表記の標準化<br />
1995 年に Uppsala のデータベースで見た柴胡<br />
桂枝湯はSAIKOKEISHITOUと「湯」がTOU<br />
と U で終わっていた.わたしは UMC の Signal<br />
Reviewer にもなり,ID とパスワードをもらい<br />
UMC で作成しているデータベースである Vigi-<br />
Base を見ることができる.日本の厚生省から<br />
UMC に送ったものは,U が付いていたり付いて<br />
いなかったり統一していない.これは語尾だから<br />
前方一致検索をすればよいが,単語の中程でこの<br />
種の不統一があると検索が不十分なものになる.<br />
データマイニングも不完全なものになりリスクを<br />
見逃すことも起こりうる.<br />
表 2 に日本のみならず他の漢字文化圏でのロー<br />
マ字表記の例を示す.3 行目はウェード式で台湾<br />
など用いられているものだ.4 行目は中国本土で
38 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
表 2 各国での漢方薬の表記法<br />
SAIKOKEISHITOU<br />
saikokeishito<br />
Tsai-Hu Kui-Chi Tang<br />
Chai-Hu-Gui-Zhi-Tang<br />
柴胡桂枝湯<br />
⇒international standard code<br />
⇒Standard Kampo Formula Nomenclature<br />
用いられている拼音(Pinyin)だ.漢字だと漢字<br />
文化圏の人は分かるが,UMC のシステムは漢字<br />
に対応していない.先に示したように,理想的に<br />
は標準化したコードができることだがしばらく時<br />
間がかかろう.<br />
UMC へ日本から ADR report として送る際の<br />
ローマ字が国内で標準化されるべきである.また<br />
次回改正の日本薬局方に漢方処方が入ることにな<br />
り,そこでもローマ字表記法が標準化されること<br />
が必要であるとされた.そこで 2003 年から別の<br />
メンバーでチームを設立し,2005 年3月に「漢方<br />
処方ローマ字表記法」(Standard Kampo Formula<br />
Nomenclature)を完成させた.これは,日本東<br />
洋医学雑誌,Natural Medicines(日本生薬学会雑<br />
誌),Journal of Traditional Medicines(和漢医薬<br />
学会雑誌)の 投稿規定に入り,第 15 改正日本薬局<br />
方(2006)でもこれを使うようになった.<br />
11.漢方薬のリスクコミュニケーション<br />
のあり方<br />
日本でも ADR のラインリストが公開されるよ<br />
うになった.当初は,厚生労働省の医薬品等安全<br />
対策部会の配布資料として公開されたが,図 14<br />
に示すように分かりづらかった.2005 年から医<br />
薬品医療機器総合機構の web でいくらか分かり<br />
やすくなった.これらは,世界的な情報公開の流<br />
れに沿ったものといえる.もう 1 つはリスク・<br />
シェアリングの考えに基づくと考えられる.リス<br />
クを公開して,医療従事者や患者さんにもリスク<br />
の一部をシェアしてもらうというものだ.<br />
図 14 ADR のライン リスト(AE Line list on<br />
MHLW web(8 June 2005))<br />
ラインリストのファイルは研究者用には提供さ<br />
れないので,自分でカウントしないといけないが,<br />
漢方薬の ADR report 数は年間約 200 だ.日本は<br />
全体で年間 3 万件の ADR report があるから約<br />
1%に当たる.<br />
これらのリスクコミュニケーションはどういう<br />
スタイルがよいであろうか? 「何人に1人副作<br />
用が起きる」というのが一番わかりやすい.ただ<br />
しそこでは分母がわからないといけない.厚労省<br />
からの「医薬品・医療機器等安全性情報」では,<br />
2006 年 5 月の No. 224 から推計年間使用患者数が<br />
表記されるようになった.<br />
そこで,4 人の漢方専門医に独立に 148 の漢方<br />
処方の平均処方月数を判断してもらい,異なると<br />
ころはディスカッションで決めた.また年間使用<br />
量は,厚労省からの年間医薬品生産動態統計を用<br />
いることとし,年間何人が各処方を使っているか<br />
を推計した.その結果,葛根湯が一番多く年間約<br />
120 万 人,一 番 少 ないものは六 味 丸 などで約<br />
1,000 人しか使わないことが明らかになった.こ<br />
れで分母が分かり,先のラインリスティングから<br />
の副作用の分子がわかれば,「何人中何人に起き<br />
る」という一番わかりやすいコミュニケーション<br />
ができることになる.
図 15 ラインリスト上の情報を用いたデータマイニング<br />
12.漢方薬のリスクのデータマイニング<br />
先に述べた厚労省のラインリストのデータを用<br />
いて,UMC でデータマイニングに使っている<br />
Information Component(IC)のアルゴリズムを<br />
用いて,データマイニングを試験的に行ってみた.<br />
1986 年の BMJ にあった黄芩について間質性肺炎<br />
を対象とするととどうなるであろうか.図 15 に<br />
予備的な解析結果を示す.図の右にはコントロー<br />
ルとして麻黄を示した.パターンが違うことが読<br />
み取れる.<br />
では UMC の Vigibase を用いるとどうなるで<br />
あろうか? ここで 2 つの問題が予想される.1<br />
つは,日本からのデータが十分に Vigibaseに入っ<br />
ていないことだ.表 3 に Vigibase 中の世界から<br />
の herbal medicines の ADR report数を示す.日<br />
本は 286 件だ.先に,日本は年間 ADR report 総<br />
数が 3万件でそのうち,漢方薬が約 200 件と述べ<br />
た.日本は 1972 年に International Drug Monitoring<br />
System に加盟している.なぜVigibaseに<br />
は累計で 300 件弱しか入っていないのだろうか?<br />
日本の ADR report は医療従事者からの直接報告<br />
と,MR を介する企業報告とがあるが,日本は,<br />
約 20%の直接報告の部分しか UMC に送ってい<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151) June 2010:39<br />
表 3 UMC Vigibase に収載される各国からの<br />
herbal medicine の ADR 数<br />
Herbal reporting from Vigibase<br />
(1968- 25 June 2004)<br />
.Germany<br />
3,008<br />
.USA 2,325<br />
.United Kingdom<br />
1,269<br />
.France 1,195<br />
.Australia<br />
898<br />
.Spain 466<br />
.Canada<br />
461<br />
.Sweden 442<br />
.Japan<br />
286<br />
10.Switzerland<br />
Others<br />
205<br />
total<br />
11,489<br />
ないためだ.最近は全体を送る方向に動いている<br />
そうだが,つまりは日本からの副作用の情報が世<br />
界的にシェアできる状態になっていないというこ<br />
とだ.情報のただ乗りだ.<br />
13.台湾や中国の中薬の ADR<br />
reporting の状況と将来<br />
海外を見てみよう.台湾は 1995 年に国民皆保<br />
険を達成した.そこでは当初からレセプトに基づ
40 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
図 16 中国の ADR 数の推移<br />
くナショナルデータベースをつくり,それを研究<br />
者も使えるようにしようと計画されていた.この<br />
データベースを用いた中薬についての研究がいく<br />
つかある.<br />
1997〜2004 年で 64.2%の人が中国伝統医学薬<br />
(traditional Chinese medicine)を使っている.ま<br />
た Radix paeoniae(芍薬)と Radix Glycyrrhizae<br />
(甘草)が肝炎のリスク増加と関連する(Lee CH,<br />
et al. J Gastroenterol Hapatol 2008;23:1549-55)<br />
というシグナル,木通と防己を 30g 以上摂取す<br />
ると慢性腎障害発生のリスクとの強い関連(Lai<br />
MN,etal. Nephrology 2009;14:227-34),などで<br />
ある.<br />
つまり,漢方処方を構成生薬にばらしていくと,<br />
こうしたことが見えてくるということだ.ただし<br />
データマイニングではフォールス・ポジティブも<br />
あり得,漢方を知っている者からすれば,芍薬と<br />
甘草で本当に肝炎が起きるのかという印象は持<br />
つ.<br />
いずれにしろ,pharmacovigilance の種々の方<br />
法を用いたつぎの研究が必要であろう.日本も<br />
2011 年にはレセプトに基づくナショナルデータ<br />
ベースができるということで,厚労省にも懇談会<br />
が設立されたが,こうした研究ができるようにな<br />
るのを期待している.<br />
図 16 は中国の ADR report 数を示す.中国は<br />
1998 年に UMC の International DrugMonitoring<br />
system に参加した.ついで 2001 年に National<br />
ADR Surveillance and Reporting System を開始<br />
した.それまで ADR report はほとんどなかった<br />
のだが,今世紀になり急速に数が増加している.<br />
2007 年に 50 万件を超して,昨年 2008 年は 65 万<br />
件だ.これは国家食品薬品監督管理局(SFDA)<br />
や新華社ニュースなどに公表されているものから<br />
つくったグラフだ.人口は中国が 13億,日本が<br />
1.3 億人として 10 倍だ.日本の年間 ADR report<br />
数が約 3 万件だからに中国は人口当たり日本の 2<br />
倍ということになる.この急速な数の増加の理由<br />
は不明だ.<br />
その内訳は公表されていないが,いろいろな人<br />
に聞くと,昨年 2008 年は約 65 万件のうち約 10<br />
万件が中薬,日本でいう漢方薬だ.そのうち中薬<br />
注射薬が約 7 万件だ.この中薬注射薬は以前から<br />
大きな問題だとは言われていたがその ADR report<br />
数が減少する兆しはないようだ.残り約 3<br />
万件が内服で,わたしが関心を持っている黄芩を<br />
含む製剤があることになる.<br />
中国はこれらすべてを UMC に送る計画を持っ<br />
ている.西洋薬はローマ字や ATC code があれ<br />
ばなんとかなろうが,約 10 万件の中薬は ADR<br />
report の情報処理が難しいだろう.中国国内で<br />
しっかりしたコード体系があるのかどうかわから
図 17 WHO-FIC(Family of International Classification)<br />
ないが,あってもインターナショナルなものには<br />
なっていない.<br />
しばしば,途上国からの ADR report は質が低<br />
くダーティ(dirty)で役に立たないといわれるが,<br />
それは間違いだ.もともと疫学研究はダーティな<br />
データから何かを見いだそうとするものだ.とく<br />
に漢方薬や中薬を含めて herbal medicines に関<br />
しては各国で共通なものがありうる.毛沢東は<br />
「中医学は世界の宝庫だ」と言ったそうだが,わた<br />
しには中薬の ADR report は安全性研究の宝庫だ<br />
と思っている.<br />
14.Herbal medicine の characterization の<br />
世界的な動き<br />
Herbal medicine の characterization は世界で<br />
いろいろな動きがある 4) .それは ADR monitoring<br />
のためだけではない.ランダム化比較試験<br />
(RCT)の報告の質向上のための CONSORT 声明<br />
を herbや中薬に拡張したものが発行されてい<br />
る.「介入」を十分に記載しないと,その RCT の<br />
外的妥当性,一般化可能性が保たれないためだ.<br />
また ICH M5 の Drug Dictionary に herbal medicine<br />
を取り込もうという動きもあり,国際標準化<br />
機構(ISO)の TC215 の Working Group 6 ととも<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151) June 2010:41<br />
に進行中であるが動きは遅いようだ.<br />
昨 2008 年あたりから,WHO の国際疾病分類<br />
(ICD)との関係でも動いている.2003 年版で現<br />
在使われてる ICD-10 が,2013 年の ICD-11 への<br />
改訂に向けて,そこに伝統医学を入れようという<br />
プロジェクトが進行している.ICD-10は22章<br />
まであるが,ICD-11 でおそらくは第 23 章として<br />
伝統医学を入れるというものだ.<br />
ICD-11 は紙媒体とともに種々の機能を持った<br />
バーチャル版をつくるということで作成にお金が<br />
かかる.この伝統医学分だけでも 5 億円かかり,<br />
本年から毎年 1億円かかるということで,日中韓<br />
が主となりお金を出すことになっている.政府が<br />
出すところもあれば,民間が出すところもある.<br />
WHO-FIC というのは聞き慣れない言葉だ.<br />
国際的な分類は ICD だけでなくいろいろなもの<br />
があり競合することがある.そこで頭のいい人が<br />
それらが喧嘩しないように,WHO-FIC(Family<br />
ofInternational Classifications)なるものをつくっ<br />
た.図 17 に示す.中央のカラムが Reference<br />
Classification(中心分類)で,右が Derived<br />
Classification(派生分類),左が Related Classification(関連分類)だ.<br />
各国の伝統医学は相違するところも多くそれら
42 第 15回 学術総会記録 会長講演<br />
表 4 中国の方剤の分類と各分類中の数<br />
.解表剤 20<br />
.清熱剤 86<br />
.瀉下剤 18<br />
.和解剤 16<br />
.温裏剤 22<br />
.補益剤 94<br />
.固澁剤 14<br />
.安神剤 8<br />
.開竅剤 6<br />
10.理気剤 35<br />
をいれて International Classification of Tradition-<br />
al Medicine(ICTM)をつくり,その上部のレベ<br />
ルの共通のところを Reference Classification の<br />
ICD11 に入れて,残りを Derived Classification と<br />
して取り扱うという計画だ.<br />
11.理血剤 37<br />
12.祛風剤 31<br />
13.治燥剤 4<br />
14.祛湿剤 38<br />
15.祛痰剤 26<br />
16.消食剤 5<br />
17.駆虫剤 20<br />
18.湧吐剤 2<br />
19.明目剤 6<br />
total 488<br />
15.東アジアの漢方薬の共通分類システム<br />
Related Classification には先ほどの ATC が位<br />
置する.先に述べたように解剖学的分類は中国系<br />
の薬物に関しては適切ではないということで,中<br />
国系の薬物の分類システムを使うべきだという議<br />
論がなされている.<br />
表 4 は,中国で使っている方剤(処方)の分類<br />
だ.清代の『医方集解』という本に基づくもので,<br />
解表,清熱,瀉下などと,最近の本では 20 前後の<br />
分類が用いられている.漢方をやっている日本人<br />
は約半分は分かるものである.中薬(単味の生薬)<br />
についてもほぼ同じ分類法がある.すぐ分かる違<br />
いは,小柴胡湯等を含む和解剤で,この分類は方<br />
剤だけであり中薬にはない.これらの良い点は,<br />
機能的な分類であるために,分類コードは1つに<br />
なるということだ.<br />
これをもとに,日中韓,またベトナムやモンゴ<br />
ルあたりが集まって議論して,東アジア諸国が満<br />
足できるような形にすれば,世界的な分類システ<br />
ムができるであろう.<br />
Forum for the Harmonization of Herbal Medicines(FHH)という,WHO<br />
の西太平洋地域<br />
(WPRO)が関係し 2002 年から動いているプロ<br />
ジェクトがある.日本,韓国,中国,ベトナム,<br />
シンガポール,オーストラリア,香港をメンバー<br />
として活動している.先の HATC とこの FHH<br />
が協力すれば,時間はかかろうが完成するであろ<br />
う.さらに Reference Classification にある International<br />
Classification of Health Intervention<br />
(ICHI)のグループとの関連も必要かもしれない.<br />
16.漢方からサプリまでの一連のスコープと<br />
有害事象報告の一元化<br />
これまで漢方薬を主に述べてきたが,日本で約<br />
1,000 億円の市場規模だ.広い意味の相補代替医<br />
療(complementary and alternative medicine:<br />
CAM)の日本の市場は 3.5 兆円である 9) .モノ系<br />
は漢方・生薬の他に健康食品が 2 兆円,鍼灸・あ<br />
ん摩・マッサージ・柔道整復などの療術業が 1.4<br />
兆円だ.健康食品によっても副作用が起きている<br />
可能性がある.<br />
わたしは,2008 年度と 2009 年度厚労科研「薬<br />
害肝炎の検証及び再発防止に関する研究」(主任<br />
研究者:堀内龍也)の班員として,行政関連を担<br />
当した.フィブリノーゲンに関係して米国での生<br />
物製剤の歴史を調査しに FDA を訪ねた折,最近<br />
の MedWatch のフォームを入手した.Med-<br />
Watch は,生物製剤も含めた医薬品,医療機器,<br />
特別食品が 1993 年から統一したフォームを使っ<br />
ている.<br />
日本はそれが全部ばらばらで,副作用,不具合,<br />
健康被害と名称も違い,報告先も異なる.漢方薬<br />
は薬と食品の間に位置づけられるものだが,医薬<br />
品,漢方薬,健康食品を併用して有害事象が起き<br />
たとき,どのフォームを用いてどこへ報告すべき<br />
か分からなくなる.計画中の MedWatch Plus で<br />
はさらにワクチン,食品,ペットフードを対象に<br />
含めようとしている.日本もぜひともこうした一<br />
元化をしてもらいたい.<br />
また,1993 年に MedWatch が始まった時には<br />
adverseevent(有害事象)と product problem(製<br />
品の問題)を収集の対象とした.その後 product<br />
use error(使い方のエラー)と,problem with<br />
different manufacturer ofsame medicine,これは
ジェネリックの関係だが,時代の要求に応じて全<br />
部で 4 つのカテゴリーに増えてきている.これら<br />
は 1999 年に Institute ofMedicine のTo Err is<br />
Human(人はまちがう)という報告書が出て,<br />
そのあとできたということだ.これも日本が学ぶ<br />
べきことかもしれません.<br />
17.おわりに<br />
「くすりはリスク:<strong>漢方薬から西洋薬をみる</strong>」と<br />
して述べてきた.漢方薬は安全性においても複雑<br />
であり,そこから西洋薬をみると簡単にみえる.<br />
漢方薬のリスク評価とリスク管理には文化的な要<br />
因が強く関与する.質の高いレギュレーションの<br />
ためには分類システムやコードなどのインフラづ<br />
くりが必要で,時間がかかる.医薬品,漢方薬,<br />
健康食品は 1 つのスペクトラムの上に乗ってお<br />
り,それ全体をカバーできる MedWatch のよう<br />
な一元化した報告システムも必要だ.広い意味で<br />
の「くすり」は図 18 に示すように常にリスクの側<br />
面を持つことの自覚がこうしたシステムへの必要<br />
性の認識とその設計への思考の基盤となる.先進<br />
国の日本で,そうしたシステムをつくることは,<br />
国内にいながらの国際貢献になるであろう.<br />
文 献<br />
1 内藤裕史.健康食品・中毒百科.丸善,2007<br />
2 矢船明史,津谷喜一郎.Scuttellaria 属の生薬によ<br />
る肝障害ならびに同属のオウゴン含有漢方処方によ<br />
る肝機能障害について.臨床薬理.1996;27(3):<br />
635-45.<br />
薬剤疫学 Jpn J Pharmacoepidemiol, 151 June 2010:43<br />
図 18 くすりはリスクの看板<br />
3 Tsutani K. The evaluation of herbal medicines:an<br />
east Asian perspective. In:Lewith GT, Aldridge D<br />
(Eds. Clinical Research Methodology for Complementary<br />
Therapy. London:Hodder & Stoughton,<br />
1993. p. 365-93.<br />
4 津谷喜一郎,詫間浩樹.ハーブ・生薬・サプリメン<br />
トのリスクのレギュラトリーサイエンス.薬学雑<br />
誌.2008;128(6):867-80.<br />
5 平成 15-17 年度厚生科学研究費補助金 健康安全確<br />
保総合研究分野 医薬品・医療機器等レギュラトリー<br />
サイエンス総合研究.一般用漢方処方の見直しに資<br />
するための有用性評価(EBM 確保)手法及び安全<br />
性確保等に関する研究(主任研究者:合田幸広).<br />
6 WHO guidelines on safety monitoring of herbal<br />
medicines in pharmacovigilance system. Geneva:<br />
WHO, 2004.<br />
7 Guidelines for herbal ATC classification. Uppsala:<br />
the Uppsala Monitoring Centre, 2004.<br />
8 Herbal ATC index. Uppsala:the Uppsala Monitoring<br />
Centre, 2005.<br />
9 津谷喜一郎.日本の相補代替医療のコストは 3.5 兆<br />
円.生存科学.2006;17 A:101-31.