GLUT1 deficientie syndroom - Stofwisselingsziekten
GLUT1 deficientie syndroom - Stofwisselingsziekten
GLUT1 deficientie syndroom - Stofwisselingsziekten
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
<strong>GLUT1</strong> <strong>deficientie</strong> <strong>syndroom</strong><br />
Drs. Willemijn Leen, neuroloog i.o.<br />
Prof. dr. Michèl Willemsen, kinderneuroloog
Inhoud<br />
• Algemene informatie over <strong>GLUT1</strong>DS<br />
• Antwoord op de gestelde vragen<br />
• Nieuwe ontwikkelingen
<strong>GLUT1</strong> <strong>deficientie</strong> <strong>syndroom</strong> (<strong>GLUT1</strong>DS)<br />
• In 1991 ontdekt<br />
• Stofwisselingsziekte<br />
• GLUT – GLUcose Transporter<br />
• Zeldzaam, maar minder zeldzaam dan voorheen werd<br />
gedacht (geschat 1 op 100.000)<br />
• In literatuur inmiddels >250 patienten beschreven<br />
• Op afdeling DNA-diagnostiek van UMC St Radboud<br />
wordt ± 15x/jaar mutatie gevonden in <strong>GLUT1</strong> gen.
Oorzaak<br />
• Fout in erfelijk materiaal<br />
• Meestal niet geërfd van ouders, ontstaan na bevruchting<br />
• Overerving is autosomaal dominant: iemand met<br />
<strong>GLUT1</strong>DS heeft 50% kans om ziekte door te geven aan<br />
kinderen<br />
• Te weinig <strong>GLUT1</strong> waardoor er te weinig suiker vanuit<br />
bloed naar hersenen wordt getransporteerd.
Bloed<br />
<strong>GLUT1</strong><br />
Bloed-hersen barriere
Klachten<br />
Onderzoek bij 57 patienten met <strong>GLUT1</strong>DS 1 :<br />
• Klassiek (84%)<br />
• vroeg begin (voor 2 jaar) (65%)<br />
• laat begin (na 2 jaar) (18%)<br />
• Epilepsie<br />
• Ontwikkelingsachterstand<br />
• Bewegingsstoornis<br />
• Kleine schedelomtrek<br />
• Niet-klassiek (16%)<br />
• Bewegingsstoornis met ontwikkelingsachterstand<br />
• Aanvalsgewijze bewegingsstoornis<br />
• Ernst van klachten is erg divers<br />
• Meeste klachten in ochtend, voor de maaltijd<br />
1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble<br />
disorder. Brain 2010: 133;655-670
Epilepsie<br />
• Type aanvallen erg divers<br />
• Verschilt per patient, maar ook afhankelijk van leeftijd<br />
bijvoorbeeld:<br />
•Oogbewegingen<br />
•Absences (staren)<br />
•Schokken van ledemaat<br />
•Verstijven<br />
• Frequentie van aanvallen erg divers<br />
• Sporadisch tot dagelijks
Ontwikkelingsachterstand<br />
• Verschilt van mild tot ernstig<br />
• Blijft stabiel gedurende het leven, geen achteruitgang
Bewegingsstoornis<br />
• Spasticiteit (spierstijfheid met spierzwakte)<br />
• Coordinatieproblemen (ataxie)<br />
• Afwijkende stand van voet, hand (dystonie)<br />
• Soms alleen na inspanning
Het stellen van de diagnose <strong>GLUT1</strong>DS<br />
• Op basis van combinatie van:<br />
• de klachten<br />
• ruggenprik: laag glucose gehalte in hersenvocht<br />
(meestal
Behandeling<br />
• Genezing op dit moment niet mogelijk<br />
• Wel (vaak) vermindering van klachten met ketogeen<br />
dieet:<br />
• Vetten : koolhydraten 4:1 (+ supplementen)<br />
• Vermijden van caffeine en bepaalde medicijnen (bijv.<br />
fenobarbital)
Ketogeen dieet<br />
• Ketonen als energiebron voor de hersenen<br />
• Zo vroeg mogelijk starten, in ieder geval continueren tot<br />
puberteit<br />
• Met name goed effect op epilepsie,<br />
maar vaak ook effect op bewegingsstoornissen<br />
• Verbetering alertheid
Antwoord op de gestelde vragen
Oorzaak klachten (1)<br />
Is stress een factor die veel energie vraagt in de hersenen?<br />
Zijn er andere activiteiten die veel energie vragen van de<br />
hersenen, zoals ontwaken?<br />
• Klachten wisselen over de dag<br />
• Met name na lang vasten (ochtend / voor de maaltijd),<br />
dan bloedsuiker laag<br />
• Soms klachten vooral na inspanning<br />
• Stress ook van invloed op glucose / insuline<br />
huishouding
Oorzaak klachten (2)<br />
Waardoor extra snel moe?<br />
• Minder glucose ter beschikking voor de hersenen<br />
• Bij (meeste) neurologische aandoeningen extra snel<br />
moe:<br />
• problemen met bewegen, spasticiteit<br />
• Epileptische aanvallen<br />
• Soms als bijwerking van ketogeen dieet (mn startfase)
Oorzaak klachten (3)<br />
Energiebehoefte jong volwassnen in vergelijking met<br />
kinderen?<br />
• Baby in verhouding grote hersenen<br />
• Brein baby gebruikt 3x zoveel energie als volwassene<br />
• Snelle groei van hersenen in kinderjaren, daardoor grote<br />
energiebehoefte<br />
• Vroege start KD lijkt zinvol gezien grote groei van<br />
hersenen in kinderjaren
Oorzaak klachten (4)<br />
Klachten kwantificeren / relateren aan genmutaties?<br />
• Over het algemeen geven ernstigere (grotere) mutaties<br />
ook meer en ernstigere klachten, maar dit hoeft niet zo<br />
te zijn 1 :<br />
• ‘kleine’ mutatie (missense): 79% milde<br />
ontwikkelingsachterstand<br />
• ‘grote’ mutatie (bijv. nonsense, frameshift): 26% milde<br />
ontwikkelingsachterstand<br />
1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble<br />
disorder. Brain 2010: 133;655-670
Prognose (1)<br />
Hoe verloopt de ziekte?<br />
• Normale levensverwachting<br />
• Oudste bekende patienten nu 30-40 jaar<br />
• In principe stabiel ziektebeeld<br />
• Geen verdere achteruitgang van epilepsie of<br />
ontwikkelingsachterstand gedurende het leven<br />
• Wel soms gedurende puberteit / vroeg volwassen<br />
leeftijd ontstaan van aanvalsgewijze klachten met<br />
bewegen (vaak inspanningsgebonden)
Behandeling (1) Ketogeen dieet<br />
Consequenties van niet volgen ketogeen dieet?<br />
• (Nog) niet wetenschappelijk aangetoond of zeer<br />
vroege start van ketogeen dieet (en continueren van<br />
dieet) schade voorkomt, maar dit is wel de gedachte<br />
• Bij (ernstige) klachten het liefst op zo jong mogelijke<br />
leeftijd starten<br />
• Na staken mogelijk weer toename van klachten
Behandeling (2) Ketogeen dieet<br />
Zorgt het KD ervoor dat de hersenen altijd van energie<br />
worden voorzien en krijgen alle delen van de hersenen<br />
voeding? Waarom blijven bepaalde klachten nog steeds<br />
aanwezig?<br />
• Ketonen in principe continue energiebron<br />
• Sommige delen van hersenen meer energie nodig<br />
• Niet alle klachten reageren op dieet:<br />
• Permanente schade?<br />
• Andere energiebehoefte?<br />
• ‘Complexer’ probleem (zoals ontwikkelingsachterstand)<br />
• Onderzoek naar metabolisme van hersenen loopt (VS)
Behandeling (3) Ketogeen dieet<br />
Is het effect van ketogeen dieet te kwantificeren?<br />
• Mate van ketose meten in urine / bloed<br />
• Belangrijkste: zijn de klachten minder?<br />
• Onderzoek 1 : 37 vd 46 ptn (80%) met klassiek beeld KD:<br />
• Epilepsie: 62% totaal aanvalsvrij; 24% vermindering van<br />
aanvallen<br />
• Bewegingsstoornis: bij 12 vd 29 ptn (41%) verminderd,<br />
en bij 2 patienten (7%) totaal verdwenen<br />
• Dieet bij 3 patienten gestopt<br />
1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and<br />
genetic spectrum of a treatble disorder. Brain 2010: 133;655-670
Behandeling (4) Ketogeen dieet<br />
• Bij patienten met niet-klassiek beeld:<br />
• Gestart bij 7 vd 8 patienten:<br />
•Bij 5 patienten (71%) vermindering van<br />
bewegingsstoornis<br />
•Bij 1 patient dieet gestopt<br />
• T.a.v. Ontwikkelingsachterstand:<br />
• Verbetering bij 19 vd 37 patienten (51%) met klassiek<br />
beeld<br />
• Verbetering bij 2 vd 7 patienten (29%) met nietklassiek<br />
beeld
Behandeling (5) Ketogeen dieet<br />
Ervaring KD lange termijn?<br />
Hoe kan het dat iemand die al jaren het KD volgt en stabiel<br />
is dan opeens een terugval krijgt? Invloed hormonen?<br />
• Relatief weinig bijwerkingen beschreven<br />
• Wel oppassen o.a. voor nierstenen, problemen<br />
alvleesklier, te hoog cholesterol<br />
• Naar mate ouder worden moeilijker vol te houden<br />
• Ketose bereiken is lastiger op oudere leeftijd<br />
• Goede effecten modified atkins dieet bij jong<br />
volwassenen<br />
• Zeker hormonale invloed op glucose metabolisme en bij<br />
gebruik ketogeen dieet
Behandeling (6) Ketogeen dieet<br />
Na nachtelijk voeden door sonde op proef minder klachten<br />
in de ochtend. Zijn er ervaringen bekend met nachtelijk<br />
voeden van <strong>GLUT1</strong>DS patiënten?<br />
• Geen ervaring bij andere patienten<br />
• Als de ‘last’ van nachtelijk voeden opweegt tegen de<br />
winst op de klachten de volgende ochtend wellicht een<br />
optie
Behandeling (7) Alternatieven ketogeen dieet?<br />
Modified atkins dieet<br />
• Als ketogeen dieet niet haalbaar is<br />
• Goede ervaring bij enkele adolescenten & jong<br />
volwassenen met bewegingsstoornis / epilepsie<br />
• Voeding wordt niet afgewogen. Koolhydraten<br />
beperken; geen eiwit beperking<br />
• Introductie van dieet gewoon thuis<br />
• In begin om de 3-6 mnd bloed/urine onderzoek<br />
• Ketonen meten in urine
Behandeling (8) Alternatieven ketogeen dieet<br />
Ervaringen met alpha-liponzuur?<br />
• Van belang bij energie huishouding<br />
• Antioxidant, mogelijk ook invloed op insuline-systeem<br />
• Verbetert glucose transport in laboratorium, maar m.n.<br />
GLUT4 (spieren), in mindere mate <strong>GLUT1</strong><br />
• Bij patienten met <strong>GLUT1</strong>DS geeft het mogelijk lichte<br />
verbetering.<br />
• Geen hard wetenschappelijk bewijs tot nu toe voor<br />
toepassing bij <strong>GLUT1</strong>DS<br />
• 600-1800 mg/dag in 3 doses<br />
• Bijwerking: allergische reactie (huid),diarree/misselijk<br />
• Kosten: ...
Behandeling (9) Alternatieven ketogeen dieet?<br />
C7-olie?<br />
• Triheptanoin<br />
• Triglyceride<br />
• Reeds optie bij andere stofwisselingsziekte<br />
• Zou werking KD kunnen versterken (aangetoond in<br />
dierstudies)<br />
• VS: Trial bij patienten (met en zonder dieet) wordt<br />
gestart
Behandeling (10) Alternatieven voor ketogeen dieet<br />
Er bestaat chemotherapie bij kanker in ‘vetbolletjes’ zodat<br />
het door de bloed-hersenbarriere kan. Is dit optie bij<br />
<strong>GLUT1</strong>DS.<br />
• Onderzoek naar alternatieven om glucose over bloedhersen<br />
barriere te krijgen loopt (VS)
Behandeling (11) Alternatieven voor ketogeen doeet<br />
Waarom geen kunstmatig ‘enzym’ toedienen?<br />
• Geen enzym te kort zoals bij sommige andere<br />
stofwisselingsziekten het geval is<br />
• Glucose transporter (<strong>GLUT1</strong>) te weinig aanwezig<br />
• Zit in bloed-hersenbarriere
Onderzoek<br />
Is er een <strong>GLUT1</strong> database?<br />
• (Nog) geen officiele database, wordt wel gesuggereerd<br />
om die te maken ook vanuit VS<br />
• 57 ptn beschreven in artikel 1<br />
1) Leen et al. Glucose transporter-1 deficiency syndrome: the expanding clinical and genetic spectrum of a treatble<br />
disorder. Brain 2010: 133;655-670
Nieuwe ontwikkelingen (1)<br />
Tav het stellen van de diagnose:<br />
• Ziekte minder zeldzaam dan eerder gedacht<br />
• Klachtenpatroon blijkt nog diverser<br />
• Belang van ruggenprik bij patienten met epilepsie,<br />
ontwikkelingsachterstand of bewegingsstoornis
Nieuwe ontwikkelingen (2)<br />
T.a.v. behandeling:<br />
• Modified Atkins dieet als alternatief voor ketogeen<br />
dieet<br />
•Zeker bij adolescenten / jong volwassenen het<br />
proberen waard bij epilepsie of (aanvalsgewijze)<br />
bewegingsstoornissen
Nieuwe ontwikkelingen (3)<br />
In UMC St Radboud onderzoek naar:<br />
• Glucose (suiker) in hersenvocht bij <strong>GLUT1</strong>DS<br />
• Mogelijk andere genen betrokken bij glucose<br />
transport naar de hersenen<br />
• Effect Modified Atkins dieet bij jong-volwassenen met<br />
<strong>GLUT1</strong>DS
Nieuwe ontwikkelingen (4)<br />
Onderzoek naar andere potentiele behandelstrategieen (VS):<br />
• Zoeken naar nieuwe therapie, bijv:<br />
• Expressie van <strong>GLUT1</strong> bevorderen<br />
•Bijv. Alpha-liponzuur, maar matig effect<br />
• Gen therapie<br />
• In juli 2012 bijeenkomst in Florida (VS) van experts op<br />
gebied van glucose transport naar de hersenen:<br />
• Gericht op het vinden van nieuwe behandelingsopties
Change language