van biomoleculen - Universiteit Utrecht

van biomoleculen
R.W.WECHSELBERGER
Sectie NMR-Spectroscopie
Universiteit Utrecht

INHOUDSOPGAVE
Voorwoord
Hoofdstuk 1 Atoom- en Molecuulbouw .............. 3
1.1 Atomen, ionen en moleculen ..................... 3
1.2 Elektronegativiteit ...................................... 3
1.3 Polariteit van bindingen ............................. 4
1.4 Elektronen in orbitalen ............................... 5
1.5 Orbitalen van koolstof................................ 6
1.6 Molecuulorbitalen ...................................... 6
1.6.1 s-Orbitalen bij molecuulvorming ............... 6
1.6.2 p-Orbitalen bij molecuulvorming ............... 6
1.7 Ruimtelijke bouw van moleculen ............... 7
1.8 Hybridisatie ............................................... 7
1.9 Inductief effect......................................... 10
1.10 Mesomeer effect...................................... 10
1.11 Zuren en basen ....................................... 11
Zelfstudie 1 .............................................. 11
Hoofdstuk 2 Stereochemie ............................... 13
2.1 Conformaties ........................................... 13
2.2 Stereo-isomerie ....................................... 14
2.2.1 Optische isomerie ................................... 14
2.2.2 Fischer-projecties .................................... 17
2.2.3 Cahn-Ingold-Prelog nomenclatuur .......... 18
2.2.4 Geometrische isomerie ........................... 21
Zelfstudie 2 .............................................. 22
Hoofdstuk 3 Reactiemechanismen................... 24
3.1 Inleiding ................................................... 24
3.2 Indeling organisch-chemische reacties .. 24
3.2.1 Polaire reacties ........................................ 24
3.2.2 Polaire reacties - voorbeelden ................ 25
3.2.2.1 Nucleofiele substitutie ............................. 25
3.2.2.2 Elektrofiele additie ................................... 26
3.2.3 Radicaalreacties...................................... 26
3.2.4 Pericyclische reacties ............................. 26
3.3 Functionele groepen ............................... 27
3.3.1 Polariteit en reactiviteit ............................ 27
3.3.2 Dipolen .................................................... 28
3.3.3 Polariteit en mesomerie ........................... 28
3.4 Conformaties alkanen.............................. 29
3.5 Elektrofiele reacties ................................. 30
3.5.1 Elektrofiele addities aan alkenen ............. 30
3.5.2 Gemengde mechanismen ....................... 33
3.5.3 Energieprofielen ...................................... 34
3.5.4 Elektrofiele aromatische substituties ....... 35
3.5.5 Elektrofiele substituties – voorbeelden .... 37
–nitrering.................................................. 38
–acylering ................................................ 38
–alkylering ............................................... 38
–hydroxylering ......................................... 39
3.7 Nucleofiele reacties ................................. 41
3.7.1 Inleiding ................................................... 41
3.7.2 Substitutiemechanismen ......................... 42
S N
2 ........................................................... 42
S N
1 ........................................................... 43
3.7.3 Eliminaties ............................................... 44
3.7.4 Oplosmiddeleffecten ............................... 47
Samenvatting........................................... 47
3.8 Pericyclische reacties ............................. 48
3.9 Reacties in waterig milieu........................ 49
3.10 Tautomerie............................................... 52
Zelfstudie 3 .............................................. 53
Hoofdstuk 4 Koolhydraten ................................ 54
4.1 Inleiding ................................................... 54
4.2 Structuurkenmerken ................................ 54
4.3 Kiliani-Fischer synthese........................... 55
4.4 Ringvorming ............................................ 57
4.4.1 Acetaalvorming ....................................... 57
4.4.2 Mutarotatie............................................... 61
4.4.3 Reducerend vermogen ........................... 62
4.5 Glycosiden .............................................. 62
4.5.1 Disachariden ........................................... 63
4.5.2 Polysachariden ........................................ 64
4.6 Glycoproteïnen ........................................ 65
4.7 Glycolipiden ............................................ 65
4.8 Nucleïnezuren ......................................... 65
4.9 Reacties van monosachariden ................ 66
4.9.1 Tautomerie............................................... 66
4.9.2 Reductie .................................................. 66
4.9.3 Oxidatie ................................................... 66
4.10 L-monosacchariden ................................ 67
Zelfstudie 4 .............................................. 68
Hoofdstuk 5 Lipiden ......................................... 71
5.1 Inleiding ................................................... 71
5.2 Triglyceriden............................................ 72
5.3 Fosfolipiden ............................................. 72
5.4 Vetzuren .................................................. 73
5.5 Structuur van onverzadigde vetzuren ..... 74
5.6 Eicosanoïden ........................................... 74
5.6.1 Leukotrieen biosynthese ......................... 75
5.6.2 Prostaglandine biosynthese .................... 76
Zelfstudie 5 ........................................................... 78
Antwoorden Zelfstudies.......................... 1-5
Studiewijzer / Werkcollegebundel
Werkcollege 1
Werkcollege 2
Werkcollege 3
Werkcollege 4
Werkcollege 5
Tentamenopgaven - Voorbeelden
Werkcolleges - uitwerkingen
Tentamenopgaven - uitwerkingen

Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW 3
Hoofdstuk 1
ATOOM- EN MOLECUULBOUW
1.1 ATOMEN, IONEN, MOLECULEN
In weerwil van de benaming ‘atoom’ kennen we van atomen een substructuur: ze zijn opgebouwd
uit een positief geladen kern met een hoge dichtheid die omgeven is door één of meer
negatief geladen elektronen. De kern is op zijn beurt opgebouwd uit de positief geladen protonen
en de elektrisch neutrale neutronen. Een systematische rangschikking van de verschillende
elementen naar atoomnummer en -massa heeft geleid tot het periodiek systeem van de elementen.
Fig. 1.1 geeft schematisch de opbouw weer van de eerste tien elementen van het periodiek
systeem, waaronder ook enkele die voor levende systemen essentieel zijn: C, H, O en N. Bij
chemische reacties van atomen en moleculen zijn alleen de elektronen uit de buitenste schil
(de'valentie'-elektronen) betrokken. De aanwezigheid
van acht elektronen (octet) in de buitenste
schil van een atoom of ion is een kenmerk
van grote stabiliteit. In principe kan ieder atoom
door opnemen of afstaan van elektronen
overgaan in een ion. Opname of verlies van
elektronen kan leiden tot het ontstaan van een –
zeer stabiele – edelgas-configuratie.
1.2 ELEKTRONEGATIVITEIT
Er zijn grote verschillen tussen de elementen
wat betreft hun neiging tot het opnemen of
1 H
Afnemende
elektronegativiteit;
neiging tot
kationvorming met
He-configuratie
Toenemende
elektronegativiteit;
neiging tot anionvorming
met Neconfiguratie
2 He
3 Li 4 Be 5 B 6 C 7 N 8 O 9 F 10 Ne
afstaan van elektronen. In Fig. 1.1 is dit principe aangegeven met de term ‘elektronegativiteit’.
Het concept van de elektronegativiteit is ontwikkeld door Pauling en door hem gedefinieerd als:
het vermogen van een atoom in een molecuul elektronen naar zich toe te trekken. Elementen
worden sterk elektronegatief genoemd als ze de neiging hebben een configuratie te vormen van
het naast-hogere edelgas in het periodiek systeem. Omgekeerd wijst een tendens om de
configuratie van het voorafgaande edelgas te vormen op een lage elektronegativiteit. De meest
elektronegatieve elementen komen voor rechtsboven in het periodiek systeem. In Tabel 1.1 is
met behulp van getallen (volgens de Pauling-schaal) de relatieve elektronega-tiviteit van enkele
elementen aangegeven. Hierbij is voor het element met de hoogste elektronegativiteit (F) de
waarde 4.0 genomen. Uit deze waarden blijkt
dat waterstof relatief gemakkelijk een
elektron zal afstaan (kation-vorming) terwijl
fluor door het opnemen van slechts één
elektron (anion-vorming) de
edelgasconfiguratie van Ne krijgt. De aard
van de binding wordt dus bepaald door de
verschillen in de elektronegativiteiten van de
deelnemende elementen. Uit Li en F wordt
Fig. 1.1. Elektronenbezettingen van de eerste tien
elementen van het periodiek systeem.
TABEL 1.1
ELEKTRONEGATIVITEIT VAN ENKELE ELEMENTEN
H C N O F
2.2 2.5 3.0 3.5 4.0
Li Si P S Cl
1.0 1.8 2.1 2.5 3.0
Na
Na Mg Al Br I
0.9 1.2 1.5 2.8 2.4
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
4
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
H C N O F
Li Si P S Cl
Mg Al Br I

4 Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
het lithiumfluoride gevormd door overdracht
van een elektron van Li naar F (Fig. 1.2). Het
verschil in elektronegativiteit tussen Li en F is
zo groot dat de lading van dit ene elektron
volledig van het Li wordt overgedragen naar
F. Een dergelijke binding wordt een
ionbinding genoemd. De elementen rond het
midden van een rij van het periodiek systeem
+
_
• • elektron-overdracht • •
Li • + • F
Li • F
• •
•
• •
•
Fig. 1.2. LiF, verbinding van een sterk elektronegatief
element en een sterk elektropositief
element. Ionbinding.
(bijvoorbeeld C en N van Fig. 1.1) vertonen
geen duidelijke neiging tot het vormen van
een edelgasconfiguratie door opname of
verlies van elektronen. Koolstof zou vier
elektronen moeten opnemen of afstaan om een
edelgasconfiguratie te bereiken
(respectievelijk die van Ne en He), terwijl
stikstof drie elektronen zou moeten opnemen.
De chemische eigenschappen van koolstof
geven echter geen aanleiding het bestaan van
vierwaardige C-ionen te veronderstellen.
Koolstof vormt bindingen met andere elementen
via gemeenschappelijke
elektronenparen. Hierbij is de lading niet
scherp gelokaliseerd op de twee elementen
van een verbinding (vgl. de ionen in LiF),
maar de elektronen die de binding vormen
bevinden zich tussen de elementen van de
•
• C •
•
+ 4H• H C
H
•
2 • C •
•
•
2 • C •
•
•
2 • C •
•
•
• C •
•
+
+
+
6H•
+ 4H•
2H•
• •
4 • F•
• •
• •
• •
• •
• •
• •
•
• •
•
••
•• ••
• C • + 2 • O • O C O
•
••
••
••
H
H
H
H
• •
F
• •
H
H
C
H
C
C
F
C
F
H
H
C
H
C
C
H
H
H
H
• •
F •
• •
•
• •
• C • + H• +
•
• N •
H C N
•
•
Fig. 1.3. Lewis-structuren van enkele koolstofverbindingen.
verbinding (de covalente binding). In Fig.1.3 zijn enkele combinaties van koolstof met zichzelf
en met enkele andere elementen weergegeven die het principe van de covalente binding
illustreren. In deze verbindingen bereikt ieder van de deelnemende elementen een
edelgasconfiguratie dankzij het principe van de gedeelde elektronenparen. Uit de gegeven voorbeelden
blijkt dat koolstof één tot drie elektronenparen met een buurelement gemeenschappelijk
kan hebben. De bindingen tussen de verschillende atomen in Fig. 1.3 zijn weergegeven met
stippen (de afzonderlijke elektronen voorstellend) of met streepjes voor de elektronenparen.
Dergelijke structuurformules worden Lewis-structuren genoemd. De gemeenschappelijke
elektronen zijn de bindingselektronen. Steeds geldt dat in een Lewis-structuur uitsluitend de
elektronen van de buitenste schil worden weergegeven.
1.3 POLARITEIT VAN BINDINGEN
Bij een covalente binding bevinden de bindingselektronen zich tussen de elementen. Verschillen
in elektronegativiteit tussen twee elementen veroorzaken een a-symmetrische ladingsverdeling in
de binding tussen die twee elementen. Vergelijken we de bindingen C-C, C-N, C-O en C-F (let
op de plaats van C, N, O en F in de eerste rij van het periodiek systeem, Fig. 1.1) dan blijkt de
elektronendichtheid te verschuiven in de richting van het meer elektronegatieve element: een
covalente binding heeft een polair karakter bij elektronegativiteitsverschillen tussen de elemen-

Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW 5
ten. Een ionische binding (zoals in LiF of NaCl) is te beschouwen als een grensgeval; hier treedt
een volledige ladingsscheiding op.
☞Een binding wordt ionisch genoemd als het verschil tussen de elektronegativiteiten van de
deelnemende atomen groter is dan 1.7. Is het verschil kleiner, dan is de binding overwegend
covalent.
De polariteit is in de volgende formules met een pijltje aangegeven: H 3
C→Cl, H 3
C→OH,
H 3
C←MgCl. Wanneer we op de hoogte zijn van de polariteit van een binding kunnen we beter
voorspellen hoe de binding tussen de elementen bij een chemische reactie zal worden verbroken.
1.4 ELEKTRONEN IN ORBITALEN
In Fig. 1.1 zijn de plaatsen van de elektronen ten opzichte van de kern en elkaar precies aangegeven.
Ze worden verondersteld zich in cirkelvormige banen (orbits) rond de kern te bewegen; elk
van de banen vertegenwoordigt een bepaald energieniveau. Met behulp van dit atoommodel was
het mogelijk een groot aantal eigenschappen van atomen, ionen en moleculen te begrijpen en te
voorspellen. In de loop van de tijd bleek echter dat nieuw-ontdekte eigenschappen niet meer met
dit model konden worden verklaard. Bij de ontwikkeling van een meeromvattend theoretisch
model was het noodzakelijk elektronen die in het oude model alle in dezelfde schil zaten, te
onderscheiden. Het element koolstof heeft vier elektronen in de buitenste schil, wat in het oude
model betekent: vier elektronen in dezelfde baan (die één energieniveau vertegenwoordigt). In
het nieuwe model maken we binnen dit niveau onderscheid tussen twee sub-niveaus: het s- en het
p-niveau, waarbij het s-niveau energetisch lager ligt dan het p-niveau. De mogelijke energietoestanden
van een bepaald elektron kunnen worden beschreven met een mathematische
formulering, de golffunctie of Schrödinger-vergelijking. Hierbij moet ook de oriëntatie van de
eigen beweging van het elektron worden aangegeven: de spin (draaiing om de eigen as als het
elektron als een puntlading wordt opgevat) van het elektron. Deze kan twee oriëntaties hebben
die worden aangeduid met ↑ en ↓.
Terwijl in het oude model precies kan worden aangegeven waar een bepaald elektron zich bevindt,
moeten we in het nieuwe model de plaats waar een elektron zich bevindt omschrijven als
een ruimte met de hoogste waarschijnlijkheid om een ladingsdichtheid ter grootte van die van een
elektron te vinden. De ‘orbits’ zijn niet meer scherp afgebakend, maar in de ruimte uitgedijd tot
‘orbitals’ of, met een Nederlands klinkende term: orbitalen. Het aantal subniveaus per
hoofdniveau hangt direct samen met de plaats van een element in het periodiek systeem.
Waterstof en helium hebben alleen elektronen in s-orbitalen. De overige elementen waarmee we
ons hier zullen bezighouden hebben geheel of gedeeltelijk gevulde s- en p-subniveaus. Hogere
elementen benutten behalve s- en p- ook d-subniveaus. De verdeling van de elektronen over de
verschillende energieniveaus en -subniveaus is aan bepaalde regels gebonden, waarvan de
belangrijkste zijn:
1. een orbitaal kan maximaal 2 elektronen bevatten (met tegengestelde spins).
2. de orbitalen met de laagste energie worden het eerst opgevuld.
3. wanneer twee elektronen in één orbitaal voorkomen moeten ze tegengestelde spins hebben
(het zgn. Pauli-principe).
4. wanneer meer dan één orbitaal van gelijke energie beschikbaar is, worden eerst alle orbitalen
van één elektron voorzien (regel van Hund). Eerst dan vindt opvulling plaats van de orbitalen
met tweede elektronen.
In Fig. 1.4 is, rekening houdend met de hiervoor gegeven regels, de elektronenopbouw gegeven
van dezelfde elementen als in Fig. 1.1.

6 Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
1.4.1 VORM VAN ORBITALEN
Een s-orbitaal heeft een bolvormige ladingsverdeling. Bij het p-niveau onderscheiden we de
haltervormige p x
, p y
en p z
orbitalen, die alle eenzelfde energieniveau vertegenwoordigen, maar
verschillend in de ruimte georiënteerd zijn (Fig. 1.5).
Element elektronen- orbitaalbezetting
configuratie
1s 2s 2p x
2p y
2p z
H 1s(1) ↑
He 1s(2) ↓↑
Li 1s(2)2s(1) ↓↑ ↑
Be 1s(2)2s(2) ↓↑ ↓↑
B 1s(2)2s(2)2p(1) ↓↑ ↓↑ ↑
C 1s(2)2s(2)2p(2) ↓↑ ↓↑ ↑ ↑
N 1s(2)2s(2)2p(3) ↓↑ ↓↑ ↑ ↑ ↑
O 1s(2)2s(2)2p(4) ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↑ ↑
F 1s(2)2s(2)2p(5) ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↑
Ne 1s(2)2s(2)2p(6) ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↓↑ ↓↑
Fig. 1.4. Elektronenbezettingen van de eerste tien
elementen van het periodiek systeem
1.5 ORBITALEN VAN KOOLSTOF
De hierboven beschreven modellen en regels
illustreren we aan het element koolstof. Een
C-atoom bevat 6 elektronen, waarvan 4 in de
buitenste schil. De elektronenconfiguratie van
koolstof kunnen we dan als volgt beschrijven:
1s(2) 2s(2) 2p x
(1) 2p y
(1). Fig. 1.6 geeft ook
deze opbouw weer, rekening houdend met de
onderlinge energieverschillen.
1.6 MOLECUUL-ORBITALEN
1.6.1 s-Orbitalen bij molecuulvorming
Bij het formuleren van Lewis-structuren hebben
we bindingselektronen steeds beschouwd als
een gemeenschappelijk elektronenpaar, waarbij
de afzonderlijke elektronen afkomstig waren
van de deelnemende atomen.
Fig. 1.5. Vorm
van s- en p-
orbitalen.
s-orbitaal p x
-orbitaal p z
-orbitaal p y
-orbitaal
Energie
1s
2s
2p x
2p 2p
y z
Fig. 1.6. Elektronenopbouw van het koolstofatoom.
Het orbitaal-model voor de energieniveaus van
elektronen in atomen voorziet echter in een
mogelijkheid de bindingselektronen van een
covalente binding, m.a.w. de vorming van
moleculen uit atomen, beter te beschrijven. In
het eenvoudigste voorbeeld laten we een
molecuul waterstof ontstaan uit twee waterstofatomen.
De 1s-atoom-orbitalen van de
afzonderlijke H-atomen worden daarbij
gecombineerd (door overlapping) tot een
nieuwe orbitaal, de molecuul-orbitaal, die de
covalente binding in het molecuul representeert (Fig. 1.7). Deze binding heeft een cilindrische
symmetrie rond de denkbeeldige as die de beide H-atomen verbindt, en wordt een σ(sigma)-
binding genoemd.
1.6.2 p-Orbitalen bij molecuulvorming
Evenals de s-orbitalen kunnen ook de p-orbitalen van atomen betrokken zijn bij de vorming van
molecuul-orbitalen. In Fig. 1.8 zijn de verschillende combinaties weergegeven.
Samenvattend merken we het volgende op over de bindingstypen in de molecuul-orbitalen:

Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW 7
s + s → σ-overlap: σ-binding
s + p → σ-overlap: σ-binding
p + p → σ-overlap → σ-binding òf:
p + p → π-overlap: π-binding
Bij σ-overlap: cilindrische symmetrie rond
de bindingsas. Bij π-overlap: de lengteassen
van de afzonderlijke p-orbitalen zijn
parallel en loodrecht op de bindingsas.
H• + H• H •
• H
Fig. 1.7. Vorming van een molecuulorbitaal uit
twee s-atoomorbitalen bij waterstof.
1.7 RUIMTELIJKE BOUW VAN MOLECULEN
Atomen en moleculen bestaan voornamelijk uit lege ruimte; de massa is sterk gelokaliseerd in de
kernen van de atomen. De elektrostatische eigenschappen van de kern en die van de omringende
elektronen bepalen in belangrijke mate de totale ruimtelijke vorm van atomen en moleculen.
Enerzijds wordt het geheel van de negatief
geladen elektronenwolk aangetrokken door de
s s σ
positief geladen kern; anderzijds stoten de
elektronen elkaar af (repulsie). Dit heeft tot
+
gevolg dat de elektronen, en in het bijzonder de
bindingselektronen aan de buitenkant, de
+
neiging hebben zich zo ver mogelijk van elkaar s p
σ
te verwijderen. In Fig. 1.9 zijn voorbeelden
+
gegeven van lineaire, vlakke en tetraedrische
p
p
molecuulvormen. De laatste is een belangrijke
σ
basisstructuur in de organische chemie:
+
methaan, CH 4
, heeft een tetraedrische
structuur.
Al deze structuren voldoen aan twee
belangrijke voorwaarden:
p p
π
1. De deelnemende elementen hebben een Fig. 1.8. Vorming van molecuulorbitalen waarbij
s- en p-orbitalen betrokken zijn; σ-molecuulorbitalen
hebben een cilindervormige symmetrie
edelgasstructuur dankzij gemeenschappelijke
elektronenparen;
rond de as die de kernen verbindt.
2. Door elektronenrepulsie zijn de bindingselektronen
ruimtelijk zo ver mogelijk van
elkaar verwijderd.
180°
1.8 HYBRIDISATIE
De tetraeder-structuur van methaan is niet
rechtstreeks af te leiden uit de elektronenconfiguraties
van de grondtoestanden van
koolstof en waterstof. De grondtoestand van
koolstof heeft twee ongepaarde elektronen, één
in de 2p x
- en één in de 2p y
-orbitaal, hetgeen
:
Z
: :
:
:
Z
120°
109.5°
2-omringing: lineair 3-omringing: vlak 4-omringing: tetraeder
Fig. 1.9. Elektronenrepulsie en de ruimtelijke
vorm van moleculen.
suggereert dat de eenvoudigste verbinding tussen koolstof en waterstof het CH 2
zou zijn.
Weliswaar is dit een bestaande verbinding (carbeen), maar deze is niet erg stabiel. Zoals reeds
opgemerkt, is de eenvoudigste stabiele verbinding van koolstof en waterstof het methaan, met
vier gelijkwaardige C-H bindingen. Dit wordt verklaard door gebruik te maken van het begrip
hybridisatie; dit is een vermenging van de 2s- en 2p-niveaus van koolstof. In Fig. 1.10 is het
principe aangegeven: één van de 2s-elektronen ‘promoveert’ naar de lege p z
-orbitaal waarna de
vier ontstane niveaus zich mengen (hybridiseren) tot vier nieuwe van gelijke energie. Omdat hier
sprake is van hybridisatie van één s- en drie p-orbitalen noemen we dit sp3-hybridisatie. De vier
hybride orbitalen van koolstof rangschikken zich tetraedrisch vanwege de repulsie en kunnen
Z

8 Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
1s
N.B.: Bij het weergeven van het totaalbeeld van de
2p x
2p 2p
molecuul-orbitalen van methaan, etheen en ethyn is,
y z terwille van de overzichtelijkheid, het kleine deel van
2s
de afzonderlijke atoomorbitalen weggelaten (Fig.
1.10, 1.11 en 1.12).
grondtoestand
z
2p x
2p 2p
y z
2s
2s
2p x
x
1s promotie
2p y
vier sp3-hybriden
sp3-hybriden
1s hybridisatie
Fig. 1.10. sp3-hybridisatie en methaanvorming.
• H-atoom.
2p x
2p y z
2s
1s grondtoestand
2p x
2p y z
2s
2p y
y
methaan
1s
promotie
drie sp2-hydriden
2p z
sp2-hybriden
2p z
120°
1s
hybridisatie
bovenaanzicht
etheen
→
H
H
C
C
H
H
→
H
H
C
C
H
H
Fig. 1.11. sp2-hybridisatie
en etheenvorming.

Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW 9
vervolgens met de 1s-orbitalen van vier waterstofatomen combineren tot vier σ-bindingen en
aldus methaan vormen (Fig. 1.10). Enkelvoudige σ-bindingen laten in principe een vrije draaibaarheid
toe rond de denkbeeldige as tussen de kernen.
Op principieel dezelfde wijze kunnen we een s-orbitaal combineren met slechts twee van de drie
p-orbitalen (Fig. 1.11). Dan ontstaan drie nieuwe hybride orbitalen (van het type sp2) terwijl
bovendien de oorspronkelijke p z
-orbitaal aanwezig blijft. De drie sp2-orbitalen liggen in één vlak
met onderlinge hoeken van 120° en loodrecht op het vlak de p z
-orbitaal. De vorming van etheen
(CH 2
=CH 2
) laat zich aan de hand van dit model goed beschrijven: per C-atoom worden twee van
de drie sp2-orbitalen gebruikt om met waterstof σ-bindingen te vormen. De laatste sp2-orbitaal
vormt de σ-binding met het andere koolstofatoom. De twee elektronen in de p z
-orbitalen
overlappen eveneens en vormen zo een π-binding. Een ‘dubbele’
binding tussen twee C-atomen bestaat dus uit één σ-binding en
één π-binding. Een dergelijke binding laat geen vrije
2p x
2p 2p draaibaarheid toe.
y z
2s
Uit Tabel 1.2 blijkt dat de energie van een σ-binding verschilt
van die van een π-binding.
1s
grondtoestand
2p x
2p 2p
y z
2s
2s
2p x
2p z
1s
promotie
2p y
twee sp-hybriden
2p z
180°
sp-hybriden
2p y
2p
z
1s
hybridisatie
2p y
→
ethyn
H C CH
HC C H
→
H
C C H
Fig. 1.12. sp-hybridisatie en ethynvorming.
Een laatste hybridisatietype levert sp-orbitalen op. Het ontstaat door vermenging van een s-
orbitaal en één p-orbitaal, zodat nu twee ongepaarde elektronen overblijven in respectievelijk de
p y
- en de p z
-orbitalen (Fig. 1.12). Bij de vorming van ethyn (ook wel: acetyleen, HC≡CH) vormt
de sp-orbitaal een σ-binding met het andere C-atoom, terwijl nu per C-atoom nog twee p-orbitalen
resteren die beschikbaar zijn voor het vormen van π-bindingen. Tussen de twee C-atomen
van ethyn zijn dus aanwezig: één σ-binding en twee π-bindingen. Ieder van de twee C-atomen is
via een σ-binding met een H-atoom verbonden. Het geheel vormt een lineair molecuul. In Tabel

10 Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
TABEL1.2
BINDINGSENERGIE EN –AFSTAND
Binding Afstand Energie
(Å) (kcal/mol)
C–C 1.54 83
C=C 1.35 146
C≡C 1.20 200
TABEL 1.3
HYBRIDISATIE EN OMRINGING
hybridi- bindings- voorbeeld geometrie
satietype hoek(°)
Vier-omringing sp3 109.5 methaan tetraedrisch
Drie-omringing sp2 120 etheen vlak
Twee-omringing sp 180 ethyn lineair
1.3 zijn enkele eigenschappen van de verschillende hybridisatietypes samengevat. Het
hybridisatie-type van s- en p-orbitalen in een atoom is af te leiden uit de omringing (aantal
atomen + het aantal niet-bindende elektronenparen).
Bijvoorbeeld: het N-atoom in ammoniak (NH 3
) is sp3-gehybridiseerd vanwege de vieromringing
(drie H-atomen plus een vrij elektronenpaar); het C-atoom van formaldehyde
(methanal, H 2
C=O) vertoont sp2-hybridisatie vanwege de drie-omringing; het C-atoom en het N-
atoom van blauwzuur (H-C≡N) zijn sp-gehybridiseerd en het geheel is derhalve een lineair
molecuul.
1.9 INDUCTIEF EFFECT
De aanwezigheid van elektronegativiteitsverschillen tussen elementen heeft een polarisatie van
de binding tot gevolg: bij de carbonylgroep (>C=O) is het C-atoom gedeeltelijk positief geladen
terwijl het O-atoom gedeeltelijk negatief is. Elektronegativiteitsverschillen tussen elementen
kunnen zich echter in een molecuul ook over een grotere afstand (meer dan één bindingslengte)
doen gelden: het inductief effect.
We onderscheiden elektronenzuigende en elektronenstuwende groepen. Als voorbeeld nemen we
hier azijnzuur: CH 3
COOH, een zwak zuur (pK z
= 4.7). Wanneer de drie H-atomen van de
methylgroep vervangen worden door meer elektronegative als Cl neemt de zuursterkte (H + -
concentratie) toe met een factor 10000 (pK z
van CCl 3
COOH = 0.7). Dit moet worden verklaard
door de zuigende werking van de Cl-atomen, waardoor een proton van de carboxylgroep
gemakkelijker afsplitst en een stabiel anion ontstaat.
1.10 MESOMEER EFFECT - RESONANTIE - MESOMERIE
Een molecuul of ion ondervindt een
stabiliserende invloed van ladingsdelokalisatie:
de lading van de elektronen verdeelt zich over
meerdere atomen. Een zeer bekend voorbeeld
is het benzeen (Fig. 1.13), waarbij alle 12
atomen in één vlak liggen en de 6 C-atomen Fig. 1.13. Structuurformules voor benzeen.
sp2-gehybridiseerd zijn. De p z
-orbitalen
overlappen en vormen aldus een gedelokaliseerde p-molecuulorbitaal onder en boven het vlak
van de ring. Een tweede voorbeeld is het butadieen (Fig. 1.14). Ook hier zijn enkele structuurvarianten
mogelijk die afzonderlijk geen van alle een juiste voorstelling van zaken geven.
Evenals bij benzeen is de elektronendichtheid van de p z
-orbitalen ‘uitgesmeerd’ over het
koolstofskelet. Deze mesomeren (resonantiehybriden, grensstructuren) vormen niet een gewoon
chemisch evenwicht omdat uitsluitend de elektronendichtheid zich verplaatst, terwijl de atomen
hun onderlinge posities behouden. Bij het formuleren van resonantie-structuren moet een aantal
regels in acht worden genomen:
1. De elektronen in enkelvoudige bindingen blijven op hun plaats. Alleen vrije elektronenparen en
elektronen uit dubbele of drievoudige bindingen mogen worden verplaatst.
2. Atomen behouden dezelfde onderlinge posities in de verschillende resonantie-structuren.
3. Structuren waarin ladingsscheiding (+ en –) meermalen voorkomt dragen relatief weinig bij.

Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW 11
4. Alle grensstructuren hebben hetzelfde aantal gepaarde en/of ongepaarde
elektronen (vgl. butadieen).
• •
H 2 C CH CH CH 2
1.11 ZUREN EN BASEN
Zuren en basen kunnen op verschillende manieren worden gedefinieerd:
1. Klassieke definitie volgens Arrhenius: een stof is een zuur als een
waterige oplossing van die stof meer waterstof-ionen dan hydroxideionen
bevat. Voor een base geldt dat een waterige oplossing meer
hydroxide- dan waterstof-ionen bevat.
2. Definitie volgens Brønsted-Lowry: iedere stof die een proton kan afstaan
is een zuur; iedere stof die een proton kan opnemen is een base. Deze
definitie is niet beperkt tot oplossingen in water.
3. Definitie volgens Lewis: een zuur is een stof die een elektronenpaar kan
opnemen; een base is een stof die een elektronenpaar kan afstaan. Dit is
een ruime definitie die het mogelijk maakt een groot aantal reacties als
zuur-base reacties te beschouwen. Anderzijds is ook het proton een
Lewis-zuur (het heeft een lege s-orbitaal en kan dus een elektronenpaar
opnemen), terwijl het hydroxide-ion een elektronenpaar kan afstaan.
H 2 C CH CH CH 2
+
H 2 C
CH
–
CH CH 2
– +
H 2 C CH CH CH 2
H 2 C
CH
CH
CH 2
Fig. 1.14 Mesomerie
van butadieen.
Enkele andere voorbeelden van Lewis-zuren: BF 3
, AlCl 3
. Enkele andere voorbeelden van Lewisbasen:
Cl - , NH 3
.
Zelfstudie 1
1. Beschrijf de elektronenverdeling van de volgende atomen: 12 C, 13 C, 15 N, 16 O.
2. De elektronenstructuur van H 2
kan geschreven worden als H:H. Schrijf op dezelfde wijze (Lewis)
structuren voor HF, H 2
O, NH 3
, C 2
H 6
(ethaan), CH 3
F, methanol, NH 2
–
(amide-ion), en geef aan of
het Lewiszuren dan wel -basen zijn.
3. In onderstaande tabel zijn de elektronegativiteiten van een aantal belangrijke elementen
weergegeven. Maak van deze waarden gebruik om voor de volgende verbindingen de
ladingsverdeling (polariteit) aan te geven: LiF, LiI, H 2
O, CO 2
, H 3
C-Cl, H 3
C-O-CH 3
. Geef eveneens
aan welke bindingen overwegend ionisch zijn. Hoe verandert de elektronegativiteit in een rij van
het periodiek systeem van links naar rechts?
ELEMENT / ELEKTRONEGATIVITEIT
Br 2.8
C 2.5
Li 1.0
Cl 3.0
O 3.5
F 4.0
N 3.0
H 2.2
P 2.1
I 2.5
Si 1.8
S 2.5
4. Maak een tekening van de structuur van ethyn, waarin de vorm van de bij de bindingen betrokken
orbitalen goed is weergegeven. Geef aan welke (s of p) orbitalen deelnemen en welke bindingen
(σ of π) ontstaan.
5. Hoe is het koolstofatoom in ieder van de volgende deeltjes gehybridiseerd: H 3
CCl, H 3
C: –
(carbanion), H 3
C + (carbokation)?
6. Geef voor de volgende verbindingen aan of het een Lewis-base dan wel een Lewis-zuur is:
methanol, water, BF 3
, AlCl 3
.
7. Schrijf mesomere structuren op voor de volgende verbindingen: benzaldehyde, nitrobenzeen, fenol
(hydroxybenzeen), carbonaat-anion (CO 3
2–
).

12 Organische Chemie – Hoofdstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
Verworven vaardigheden na Hoofstuk 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
1. de begrippen covalente binding en ion-binding uitleggen m.b.v. Lewis-structuren
2. polariteit van bindingen uitleggen in termen van elektronegativiteitsverschillen
3. de ruimtelijke bouw van methaan (tetraeder), etheen (vlak) en ethyn (lineair) verklaren op
basis van de hybridisatie van atoom-orbitalen
4. uitleggen waarom de bindingsenergie van een dubbele, respectievelijk drievoudige binding
niet 2x, respectievelijk 3x die van een enkelvoudige binding is
5. enkele voorbeelden geven van mesomerie
6. enkele voorbeelden geven van Lewis zuren en Lewis basen.
Literatuur: P.Y. Bruice, Organic Chemistry, 4 th edition, Hoofdstuk 1; beschikbaar in
studielandschap

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 13
Hoofdstuk 2
STEREOCHEMIE
2.1 CONFORMATIES
In het ethaanmolecuul (CH 3
-CH 3
) zijn de twee C-atomen verbonden door een σ-binding.
Vanwege de cilindrische symmetrie verandert de overlap van de twee sp3-orbitalen niet als de
twee CH 3
-groepen ten opzichte van elkaar worden gedraaid rond de as tussen de twee C-atomen.
In Newman-projectie wordt duidelijk dat de twee CH 3
-groepen twee uiterste standen: staggered
en eclipsed) ten opzichte van elkaar kunnen innemen (Fig. 2.1). Conformaties van een molecuul
zijn gedefinieerd als isomeren – rotameren of conformeren genaamd – die in elkaar kunnen
overgaan door draaiing rond een enkelvoudige (σ–)binding.
Er is een klein verschil in energie
(rotatiebarrière) tussen de staggered en
eclipsed conformaties van ethaan. Dit wordt
veroorzaakt door het feit dat in de eclipsed
conformatie de afstand tussen de C-H
bindingen van de beide methylgroepen iets
kleiner is dan in de staggered conformatie.
Bij kamertemperatuur zijn de twee vormen
echter niet van elkaar te onderscheiden
omdat ze snel in elkaar overgaan. Wanneer
H-atomen van het ethaan-molecuul
vervangen worden door andere groepen,
ontstaan daarmee ook andere energieverschillen
tussen de conformaties.
Een tweede voorbeeld van staggered en eclipsed
conformaties treffen we aan bij cyclohexaan
(Fig. 2.2). Door de ringvorm ontstaan twee
uiterste vormen, respectievelijk aangeduid als
'stoel' (met staggered conformatie) en 'boot'
(eclipsed en staggered). De stoelvorm is dus
energetisch gunstiger dan de bootvorm. Bij de
stoelvorm zijn de H-atomen op twee manieren
aan de ring gebonden: via axiale of via
equatoriale bindingen. De axiale bindingen
wijzen loodrecht naar boven of beneden, terwijl
de equatoriale bindingen min of meer samenvallen
met het vlak van de ring.
Zoals te zien is bij methylcyclohexaan (Fig. 2.3)
zijn in principe twee stoelvormen mogelijk, die
via een boot-tussenvorm in elkaar kunnen
overgaan. Bij dit omklappen van de ring gaan
energie
staggered
H
H
H
H
60 120 180 240 300 360
Fig. 2.1. Newman-projecties van ethaan
H
H
3 kcal
H
H
Rotatiehoek (°)
H Hax
ax
H
H eq
H H eq
H H
eq
H ax
H
H ax H eq eq H
H
H eq
H
H ax ax
H
H
stoel,
staggered
H
H
H
HH
eclipsed
H
H
boot,
eclipsed
H
CH
H
2
H
CH2
H
CH
2
CH 2
H
H
H
H
Fig. 2.2. Structuurformules en Newmanprojecties
van cyclohexaan.
H
H
H
H
H H
H
H
H
H

14 Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
Fig. 2.3 Structuurformules
van
methylcyclohexaanconformaties;
aan de
posities van de methylgroep
is te zien dat bij
de overgang van de ene
stoelvorm naar de
andere alle axiale
bindingen in equatoriale
veranderen, en omgekeerd.
Als intermediair
treedt een bootvorm op.
alle axiale bindingen over naar een equatoriale
stand en alle equatoriale bindingen worden
axiaal.
In het hoofdstuk over structuur en eigenschappen
van koolhydraten zullen we opnieuw
aandacht besteden aan dit type ringstructuren.
2.2 STEREO-ISOMERIE
Verbindingen met dezelfde bruto-formule
maar met een verschillende structuur noemen
we structuur-isomeren: de atomen van de
isomeren zijn op verschillende manieren met
elkaar verbonden (vergelijk: butaan en
2-methylpropaan). Bij stereo-isomeren zijn
dezelfde atomen met elkaar verbonden, maar
er zijn verschillen in de uiteindelijke
ruimtelijke rangschikking. Stereo-isomerie is
dus een bijzondere vorm van isomerie die alleen tot uiting komt als we de structuren van
verbindingen beschrijven met inachtneming van hun ruimtelijk (driedimensionaal) karakter. We
onderscheiden twee soorten stereo-isomerie:
a) de optische isomerie; optische isomeren zijn moleculen die niet tot dekking te brengen zijn
met hun spiegelbeeld.
b) de geometrische isomerie; geometrische isomeren verschillen in de wijze waarop de
substituenten aan een dubbele binding voorkomen: ‘cis’ of ‘trans’.
Voor biologische systemen is het onderscheid tussen stereo-isomeren essentieel, omdat het
correct functioneren van een organisme daarmee direct samenhangt.
2.2.1 Optische isomerie
De ruimtelijke bouw van een molecuul wordt gekenmerkt door bepaalde symmetrie-eigenschappen.
In Fig. 2.4 wordt aan de hand van substituties aan methaan na iedere stap nagegaan of het
molecuul in twee identieke helften is te verdelen, m.a.w. de vraag wordt gesteld of het molecuul
een inwendig spiegelvlak heeft. Het blijkt dat zodra vier verschillende substituenten aan het C-
atoom voorkomen, er geen inwendig spiegelvlak meer in het molecuul mogelijk is. Het spiegelbeeld
van het gehele molecuul is nu niet meer tot dekking te brengen met het origineel. Ze zijn
op dezelfde wijze gerelateerd als linker- en rechterhand. Dergelijke molecuulparen worden
enantiomeren of optische antipoden genoemd. Moleculen met deze eigenschap worden ‘chiraal’
genoemd (Gr. ‘cheir’ = hand). Dit chiraliteits-principe is veel breder toe te passen dan alleen op
H
H
H
H
H
H
H
F
Br
Fig. 2.4. Substitutie van methaan leidend tot een chiraal
molecuul met een asymmetrisch C-atoom.
H
CH 3
ring-flip
CH 3
H
F
Br
H
Cl
F
afzonderlijke moleculen: overdenk de
mogelijke chiraliteit van een schoen,
het verkeer, een schaar, een schroef,
een ei, enz. Een aantal fysische
eigenschappen als kookpunt,
smeltpunt, dichtheid en oplosbaarheid
van optische antipoden is gelijk. Een
chirale stof kan zich echter ook
anders gedragen dan zijn optische
antipode, bijvoorbeeld in interacties
met gepolariseerd licht (Tabel 2.1) en
met andere – chirale – moleculen.

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 15
Waarin verschillen optische antipoden? Enkele voorbeelden
Men brengt een chirale stof in een bundel gepolariseerd licht en neemt dan een draaiing van het
polarisatievlak waar. Dit is de eenvoudigste manier om vast te stellen of een stof chiraal is.
Zuivere enantiomeren vertonen dezelfde draaiing van het polarisatievlak, maar in tegengestelde
richting (zie Tabel 2.1). Dit verklaart de benaming ‘optische antipoden’ voor zuivere enantiomeren.
Zonder optisch actieve stof in de bundel van de polarimeter wordt
een maximum aan licht doorgelaten bij een parallelle stand van polarisator
en analysator. Is wél een optisch actieve stof aanwezig,
α α
dan
lichtbron, niet
gepolariseerd
licht
polarisator;
deze laat alleen
het licht door
dat trilt in één
vlak: het
polarisatievlak
gepolariseerd
licht
moet de analysator over een hoek α (de
optische rotatie) worden gedraaid om
opnieuw maximaal licht door te laten. Uit de
gemeten draaiing α wordt de specifieke
rotatie [α] D
20
berekend.
Enantiomeren kunnen verschillende geuren
hebben: de interacties van de chirale receptoren
van het reukorgaan met (+)-carvon (uit
karwijzaad) en met (–)-carvon (uit hertsmunt)
veroorzaken een zeer verschillende
geurgewaarwording.
monsterbuis met optisch
actieve stof; het polarisatievlak
wordt gedraaid
analysator; deze is hier
over een hoek α
gedraaid zodat opnieuw
maximaal licht doorgelaten
wordt
20 α
[α] = waarin:
D l•c
20
[α] is: de berekende specifieke rotatie,
D
α, is de gemeten rotatie in °
bij een temperatuur van 20 °C,
met licht van de golflengte van de natrium D-lijn,
l, is de lengte van de meetcel in dm,
c, is de concentratie in g/mL.
Interactie tussen enzymen en hun substraat (Fig. 2.5). In levende
organismen spelen chiraliteitskwesties een belangrijke rol.
Bij enzym-substraat interacties is het substraat vaak
chiraal (bijvoorbeeld melkzuur, aminozuren, suikers,
enz.), terwijl het enzym is opgebouwd uit chirale aminozuren,
en derhalve zelf ook chiraal is. Een 'passende'
interactie is dus een voorwaarde voor een optimaal
verloop van een enzym-gekatalyseerde reactie.
A
A
B
B
C
C
De werking van een geneesmiddel berust op interactie met bepaalde,
chirale, receptoren. Soms blijkt slechts één van de
A
C
B
enantiomeren van een bepaalde verbinding een therapeutisch
effect te hebben. De aanwezigheid in een preparaat
C
A
B
van de andere, niet-werkzame, enantiomeer wordt wel
omschreven als 'enantiomere ballast'.
Fig. 2.5. Schematische voorstelling van een
passende (boven) en een niet-passende interactie
van enzym en substraat.

16 Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
TABEL 2.1
OPTISCHE DRAAIING VAN ENANTIOMEREN
draaiing smeltpunt (°C)
(+)-melkzuur* +3.8° 53
(–)-melkzuur –3.8° 53
(±)-melkzuur 0.0° 17
* Het positief (rechts-) draaiende melkzuur wordt o.m.
geproduceerd door spiercellen (‘zure benen’ bij sommige
atletische inspanningen) en bepaalde micro-organismen, zoals
die welke gebruikt worden bij de bereiding van ‘rechtsdraaiende
yoghurt’. De micro-organismen, gebruikt bij de
bereiding van ‘gewone’ yoghurt produceren relatief veel
(–)-melkzuur.
H
C
O HO C O HO C
H C OH H C OH H 2 N
C H
CH 3
CH 2 OH
CH 3
(+)-glyceraldehyde (–)-melkzuur (+)-alanine
Fig. 2.6. Chirale moleculen met één asymmetrisch
C-atoom. De (+)- en de (–)-tekens geven de
richting aan waarin het polarisatievlak door deze
stoffen kan worden gedraaid (+, naar rechts; –,
naar links).
H
HO
COOH
C
C
OH
H
COOH
HO
H
COOH
C
COOH
OH
(+)-wijnsteenzuur (–)-wijnsteenzuur
C
H
H
H
COOH
C
C
COOH
OH
OH
O
meso-wijnsteenzuur
Fig. 2.7. Chirale en niet-chirale vormen van wijnsteenzuur.
De onderbroken lijn door de formule van mesowijnsteenzuur
geeft het inwendige spiegelvlak aan.
Fig. 2.6 geeft enkele voorbeelden van chirale
moleculen met één a-symmetrisch C-atoom.
Wanneer gelijke hoeveelheden van enantiomeren
worden gemengd spreekt men van een
racemisch mengsel of racemaat, hierboven
aangeduid met ‘±’. Een dergelijk mengsel
vertoont vanzelfsprekend geen optische
draaiing. Volgens de aanbevelingen van
IUPAC (International Union of Pure and
Applied Chemistry) wordt een racemisch
mengsel aangeduid met het voorvoegsel ‘DL’
(met HOOFDletters). Fig. 2.7 geeft
voorbeelden van moleculen met twee asymmetrische
C-atomen. De aanwezigheid van n
chirale C-atomen leidt tot maximaal 2 n stereoisomeren,
en dus tot maximaal 2 n–1 paren van
optische antipoden. Het meso-wijnsteenzuur
bevat weliswaar twee asymmetrische
C-atomen, maar het molecuul als geheel is
echter niet chiraal omdat het een inwendig
spiegelvlak heeft. De (+)- en (–)-
wijnsteenzuren zijn optische antipoden of
enantiomeren; het meso-wijnsteenzuur is
diastereomeer met de andere twee.
Diastereomeren zijn gedefinieerd als stereoisomeren
die niet elkaars spiegelbeeld zijn.
Fig. 2.8 geeft een voorbeeld van een chiraal
molecuul zonder a-symmetrisch C-atoom.
Zoals uit dit voorbeeld blijkt, is een alleen
(of: propadieen, CH 2
= C = CH 2
) niet chiraal
als een terminaal C-atoom twee dezelfde
substituenten draagt.
p y p z
sp2
A
B
sp2
sp2 sp sp sp2
p y
p z
sp2
C
D
CH 3
H
C C C
CH 3
CH 3
achiraal molecuul;
vlak van tekening is
een inwendig
spiegelvlak
A,B,C en D stellen willekeurige substituenten aan het
propadieen-skelet voor. Afhankelijk van de aard van de
substituenten is het molecuul chiraal of a-chiraal. Het centrale
C-atoom is sp-gehybridiseerd, de terminale C-atomen zijn sp2-
gehybridiseerd.
CH 3
H
C
C
C
H
CH 3
chiraal molecuul;
geen inwendig
spiegelvlak mogelijk
Fig. 2.8. Gesubstitueerde propadiënen hoeven geen asymmetrische C-atomen te bevatten om als
molecuul chiraal te zijn.

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 17
Asymmetrische C-atomen, chiraliteit en optische activiteit
Deze begrippen worden ten onrechte soms door elkaar gebruikt om optische isomerie aan te duiden.
De theoretische basis vormt het begrip ‘chiraliteit’, in het Engels ook aangeduid met ‘handedness’:
een voorwerp dat zodanige symmetrie-eigenschappen heeft dat het niet tot dekking
is te brengen met zijn spiegelbeeld, wordt chiraal genoemd. Voorbeeld: linker en rechter
hand. Hoewel deze in veel opzichten op elkaar lijken, worden de symmetrieverschillen
onmiddellijk duidelijk zodra we een linker handschoen aan de rechter hand willen schuiven.
Deze spiegelbeeldrelatie is ook van toepassing op sommige molecuulparen; deze worden
enantiomeren genoemd. Zodra een C-atoom vier niet-identieke substituenten heeft, spreken
we van een ‘asymmetrisch C-atoom’. Een molecuul waarin een dergelijk C-atoom voorkomt
kan chiraal zijn, maar het hangt van de symmetrie-eigenschappen van het molecuul als geheel
af of het chiraal is: meso-wijnsteenzuur bevat 2 asymmetrische C-atomen, terwijl het molecuul
als geheel niet chiraal is. Een snelle manier om te bepalen of een molecuul chiraal is, is na
te gaan of het molecuul een inwendig spiegelvlak heeft (Fig. 2.4 en 2.8). Dat kan aan de hand
van een goede structuurformule of een molecuulmodel.
Zijn chirale moleculen optisch actief?
In principe wel, maar aangezien optische activiteit een experimenteel te meten grootheid is, moet
er voldoende van de betreffende stof en adequate apparatuur voorhanden zijn. Het kan dus
voorkomen dat geen optische draaiing wordt waargenomen, ondanks de chiraliteit van de
betreffende stof. De oorzaak ligt dan bij tekortschietende apparatuur.
Hebben chirale moleculen altijd één of meer asymmetrische C-atomen?
Nee, niet altijd. Chiraliteit kan aanwezig zijn in moleculen zonder asymmetrische C-atomen, vgl. de
allenen (Fig. 2.8). In het volgende overzicht zijn de belangrijkste aspecten van chiraliteit
samengevat.
Vraag:
Wijnsteenzuur in de polarimeter geeft geen draaiing te zien. Wat kan daarvan de oorzaak zijn?
aantal asymmetrische
C-atomen in een molecuul
Is dit een chiraal
molecuul?
Is dit molecuul
optisch actief?
1 ja ja, mits experimentele condities
in orde
2 ja, m.u.v. meso’s ja, mits experimentele condities
in orde, en m.u.v. meso’s
3 ja, m.u.v. meso’s idem
0 i.h.a. niet, wel ja, mits chiraliteit aanwezig en
bijzondere gevallen experimentele condities in orde
zoals allenen
2.2.2 Fischer-projecties
Het weergeven van ruimtelijke structuren in het platte vlak vergt nauwkeurige afspraken over de
manier waarop we de projectie gaan uitvoeren, in het bijzonder als we de typerende verschillen
tussen stereo-isomeren willen aangeven. EMIL FISCHER ontwierp een systeem dat in het bijzonder
geschikt is voor koolhydraten. Bij het eenvoudigste koolhydraat, het glyceraldehyde, verloopt dit

18 Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
zoals aangegeven in Fig. 2.9A en B. De afspraken ten aanzien van het projecteren van stereoisomeren
volgens het Fischer- systeem zijn samen te vatten in de volgende projectieregels.
(A) (B) (C)
1. Koolstofketen vertikaal.
2. Het ‘hoogst geoxideerde’ C-atoom
C-1 H C O H C O HO C O bovenaan. De term ‘hoogst
H C OH H C OH H 2 N C H
geoxideerde’ betekent: de verhouding
C-2
van het aantal O- en H-atomen aan een
CH 2 OH CH 2 OH H C OH bepaald C-atoom (vergelijk: -COOH, -
C-3
CHO, -CH
CH 3
2
OH, -CH 3
).
3. Horizontaal geprojecteerde
Fig. 2.9. Ruimtelijke weergave (A) en Fischer-projectie
valentiestrepen staan – ruimtelijk –
(B) van glyceraldehyde. Fischer-projectie van
L-threonine (C).
naar voren.
4. De projectie mag worden verschoven, gedraaid, etc., maar hij mag niet uit het vlak van
tekening worden getild.
Bijzondere regel voor koolhydraten: als de OH-groep aan het onderste asymmetrische C-atoom
(d.i. het hoogst genummerde asymmetrische; in het glyceraldehyde van Fig. 2.9, het eenvoudigste
koolhydraat, is dat C-2) naar rechts staat geprojecteerd noemen we de stof een
D-enantiomeer. Is die OH-groep naar links geprojecteerd dan hebben we te maken met een
L-enantiomeer.
Bijzondere regel voor aminozuren: als de NH 2
-groep aan C-2 in de Fischerprojectie naar links is
gericht, is het een L-aminozuur. Als deze naar rechts geprojecteerd is, hebben we te maken met
een D-aminozuur.
De toekenning ‘D’ of ‘L’ bij aminozuren en koolhydraten wordt per definitie niet beïnvloed door
de aanwezigheid van andere asymmetrische C-atomen in de rest van de keten (vergelijk
L-threonine, met 2 asymmetrische C-atomen, in Fig. 2.9 C). Herkomst van deze aanduidingen: D
van dexter; L van lævo; D- en L-enantiomeren bevatten C-atomen met respectievelijk de D- en
de L-configuratie.
Let wel: Verbindingen met de D-configuratie kunnen zowel een (–)- als een (+)-draaiing hebben
(Fig. 2.10); hetzelfde geldt voor L-verbindingen. Het experimenteel vaststellen van de absolute
configuratie van een verbinding gebeurt met behulp van Röntgen-diffractie aan kristallen van die
verbinding. Het Fischer-systeem ter aanduiding
H
H
C
C
O
OH
CH 2 OH
D(+)-glyceraldehyde
oxidatie
HO
H
C
C
O
OH
CH 2 OH
D(–)-glycerolzuur
Fig. 2.10. Het D-glyceraldehyde met (+)-draaiing
kan worden geoxideerd tot het D-glycerolzuur met
een (–)-draaiing. Het teken van de optische
draaiing is dus sterk afhankelijk van de aard van
de groepen rond het asymmetrische C-atoom.
van D- en L-enantiomeren werd ontworpen
voordat BIJVOET de Röntgen-diffractie zover had
ontwikkeld dat daarmee enantiomeren konden
worden onderscheiden. ROSANOFF kende aan de
(+)-draaiende vorm van glyceraldehyde de D-
configuratie toe en gaf deze tweedimensionaal
weer met een naar rechts geprojecteerde OHgroep
van C-2 (hij maakte een willekeurige
keuze). De later bepaalde absolute configuratie
heeft laten zien dat deze keuze – toevallig – de
juiste is geweest.
2.2.3 CAHN-INGOLD-PRELOG (CIP) Nomenclatuur
Het FISCHER-systeem voldoet alleen goed bij koolhydraten en, met enige aanpassingen, direct
daarvan af te leiden verbindingen zoals de natuurlijke aminozuren. Een verbinding als CHFClBr
met één asymmetrisch C-atoom is echter niet te beschrijven met dit systeem. Een meer universeel
systeem werd ontworpen door CAHN, INGOLD en PRELOG, in het vervolg aangeduid als ‘CIP’.

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 19
In dit systeem worden de atomen rond het asymmetrische C-atoom volgens bepaalde criteria
gerangschikt: de ‘sequentie-regels’ (zie Fig. 2.11).
SEQUENTIE-REGELS:
1. Nummer de atomen in volgorde van dalend
atoomnummer. (Hoogste atoomnummer
krijgt rangnummer 1; enz.).
2. Bij isotopen krijgt de hoogste atoommassa
hogere prioriteit dan de lage.
3. Niet-bindende elektronen komen na atomen
(elektronen krijgen dus een hoger nummer
dan een H-atoom).
Fig. 2.11. Een onmogelijk
molecuul voor het Fischersysteem.
De cijfers
geven de prioriteiten
aan, toegekend
volgens de
sequentieregels van het
CIP-systeem
(2)
Cl
(1) Br C F (3)
H
(4)
Nadat aldus de prioriteiten zijn toegekend kan de absolute configuratie als volgt worden afgeleid:
1. Teken een ruimtelijke hulpstructuur (‘stuurwiel’, zie Fig. 2.12).
2. Het hoogste nummer (4) wijst van ons af (indien aanwezig: een H-atoom).
3. Bepaal, kijkend in richting 4, de draairichting 1 → 2 → 3.
4. Is de draairichting RECHTSOM: R-configuratie; is de draairichting LINKSOM:
S-configuratie. Herkomst van de voorvoegsels: R van rectus; S van sinister.
Br
Cl 2
F
1
kijkrichting
3
Vereenvoudigde ruimtelijke
weergave: De 2 horizontale
valenties (Br en F) in de
tetraeder komen uit het vlak
van tekening; de 2 verticale
(Cl en H) wijzen naar
achteren
Cl
'Fischer'-projectie
Cl
Br
C
F
Br
C
F
H
4
H
H
Fig. 2.12. Toekenning van prioriteiten aan substituenten van een asymmetrische C-atoom. Kijkend in de
richting 4 draait 1 → 2 → 3 rechtsom. We hebben dus te maken met een R-configuratie.
Fig. 2.12 illustreert het werken met het CIPsysteem.
Bepaalde verbindingen kunnen met
de zojuist besproken sequentieregels nog niet
voldoende nauwkeurig worden beschreven. Bij
het toepassen van de CIP-sequentie-regels op
de verbindingen in Fig. 2.13 stuiten we echter
op twee moeilijkheden: hoe kennen we verschillende
prioriteiten toe aan de beide buuratomen
(beide C) van het asymmetrische C-
atoom? Daartoe kijken we naar de atoomnummers
van de atomen die op hun beurt vastzitten
aan de directe buuratomen. Dit proces wordt
voortgezet totdat een prioriteitsverschil optreedt.
H C O
H
H
C
C
OH
H
O H S H
D(+)-glyceraldehyde
HO
H 2 N
Fig. 2.13. D-glyceraldehyde en L-cysteïne in
Fischer-projectie. Het toekennen van prioriteiten
rind het asymmetrische C-atoom van deze
verbindingen vergt een uitbreiding van de
sequentieregels.
H
C
C
C
L-cysteïne
O
H
H

20 Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
De aanwezigheid van dubbele en/of drievoudige bindingen vormt eveneens een probleem.
Daartoe is een kleine uitbreiding van de procedure nodig: Indien nodig voor de prioriteitsbepaling
worden de atomen aan dubbele bindingen tweemaal geteld door het 'openklappen' van
de dubbele binding (zie Fig. 2.14). Drievoudige bindingen worden opgedeeld in drie
enkelvoudige bindingen, en de desbetreffende atomen dus driemaal geteld.
O* C*
C-1
C-2
H
H
C
C
O
OH
H
H
C
C
O
OH
4
2 (OOH)
C
1
kijkrichting
C-3
CH 2 OH
H
C
H
O
H
2R
3 (OHH)
Fig.2.14. Uitbreiding van de sequentieregels: toekenning van prioriteiten bij moleculen met a) een
dubbele binding en b) twee dezelfde α-substituenten aan het asymmetrische C-atoom. De dubbele
binding wordt opengeklapt en ieder van de oorspronkelijke atomen aan de dubbele binding wordt in de
hulpstructuur tweemaal aangebracht; ze zijn hier aangegeven met *. Gebruik altijd nummer 4 uitsluitend
voor de bepaling van de kijkrichting.
Met gebruikmaking van deze toevoegingen is het mogelijk het D-glyceraldehyde (en andere
verbindingen) goed te beschrijven. Voor de definitieve toekenning van de prioriteiten is een
hulpstructuur nodig (Fig. 2.14). Nadat deze is geconstrueerd worden de sequentieregels als volgt
toegepast: Aan C-1 komen de volgende atomen voor: HOO; aan C-3 komen voor: HOH. De
atomen in ieder van deze groepjes worden ook hier naar grootte van atoomnummers
gerangschikt: OOH(1) en OHH(3). Vervolgens worden de atomen van de twee groepen
paarsgewijs vergeleken, te beginnen bij de eerste van ieder triplet.
De eerste vergelijking (een O uit het onderste tegen een O uit het bovenste triplet) levert geen
onderscheid op. De tweede (een O uit het bovenste tegen een H uit het onderste) wordt in het
voordeel van de bovenste beslist. Daarmee kan de vergelijkingsprocedure worden beëindigd, en
is komen vast te staan dat C-1 een hogere prioriteit krijgt dan C-3. In dit geval (geldt dus niet
universeel) komt een D-configuratie overeen met de R-vorm volgens het CIP-systeem.
Een volgend voorbeeld is het L(+)-alanine (Fig. 2.15). Ook hier wordt met de CIP-regels het
substitutiepatroon van C-2 onderzocht. Denk aan het openklappen van de dubbele binding van de
carboxylgroep.
2 (OOO)
HO C O
H 2 N
C
H
kijkrichting
(N) 1
C
4 (H)
CH 3
L(+)-alanine
3 (HHH)
Fig. 2.15. L(+)-alanine: de draairichting 1 → 2 → 3 is linksom, dus
L-alanine heeft volgens de CIP-regels de S-configuratie.

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 21
Wanneer in een molecuul meer dan één asymmetrisch C-atoom voorkomt, wordt ieder van die
C-atomen afzonderlijk met het CIP-systeem beschreven. Als voorbeeld kiezen we wijnsteenzuur
(Fig. 2.16). Uit de prioriteitstoekenningen rond C-2 en C-3 volgt:
L(+)-wijnsteenzuur = (2R,3R)(+)-wijnsteenzuur.
Dus ook: D(–)-wijnsteenzuur =
2 (OOO)
(2S,3S)(–)-wijnsteenzuur en: meso-wijnsteenzuur
= (2R,3S)-wijnsteenzuur. De
2R
verschillende stereoisomeren, die géén enantiomeren
4 C 1
zijn, noemen we diastereomeren.
COOH
Bijvoorbeeld: D-wijnsteenzuur en meso-wijnsteenzuur
zijn diastereomeren.
3 (OCH)
C-2 H C OH
2.2.4 Geometrische isomerie
Geometrische isomeren verschillen in de
wijze waarop substituenten aan een dubbele
binding zijn gebonden: cis of trans. Belangrijkste
voorbeelden: de alkenen (Fig. 2.17).
De cis/trans-nomenclatuur werkt echter alleen
goed bij di-gesubstitueerde alkenen. Bij drieof
viervoudig gesubstitueerde alkenen is een
andere naamgeving noodzakelijk (Fig. 2.18).
In het nieuwe systeem heten de verbindingen:
(E)-2-broom-1-nitropropeen (A) en (Z)-2-
broom-1-nitropropeen (B) (Fig. 2.18). De
aanduiding ‘E’ komt van entgegen (trans) en
‘Z’ komt van zusammen (cis). De volgens het
CIP-systeem toegekende prioriteiten zijn
tussen haakjes weergegeven.
Toepassingsregels:
1. Ken aan de substituenten aan elk der
uiteinden van de dubbele binding prioriteiten
toe volgens de regels van CAHN, INGOLD
en PRELOG.
2. Als de twee groepen met de hoogste
prioriteiten (1-1) aan dezelfde kant van
het vlak door de p-binding voorkomen
heet de configuratie Z; zitten ze in tegenovergestelde
posities dan is de configuratie
E.
Het E/Z-systeem is dus meer universeel dan
het cis/trans-systeem. Het laatste is te beschouwen
als een subset van het eerste.
C-3
H
R 1
C
(A)
C
H
R 2
H
R 1
C
(B)
C
R 2
Fig. 2.17. Een cis-alkeen (A) en een trans-alkeen (B)
(1) Br
HO
C
(2) CH 3
L(+)-wijnsteenzuur
(A)
C
C
H
COOH
H (2)
NO 2
(1)
(1) Br
(2) CH 3
Fig. 2.18. Substitutiepatroon, waarbij de cis/transnomenclatuur
tekortschiet.
1
3R
C
(B)
H
C
3 (OCH)
C
NO 2 (1)
H (2)
4
2 (OOO)
Fig. 2.16. De onderste OH-groep is naar links geprojecteerd:
we hebben te maken met de L-configuratie.
Deze stof blijkt bovendien het polarisatievlak naar
rechts te draaien, dus de volledige naam is: L(+)-
wijnsteenzuur volgens de Fischer-regels; dit wordt
volgens de CIP-regels: (2R,3R)(+)-wijnsteenzuur.

22 Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
Zelfstudie 2
1. Geef de Fischerprojecties van de aminozuren L-cysteïne en L-serine. Leid daaruit de juiste CIPvoorvoegsels
(R of S) af voor deze verbindingen.
2. Licht toe of U het met de volgende beweringen eens of oneens bent:
a) een verbinding vertoont alleen optische activiteit als deze tenminste één asymmetrisch C-atoom
bevat;
b) verbindingen die volgens de regels van Fischer tot de D-reeks behoren krijgen volgens de CIPregels
steeds het voorvoegsel R;
c) als de grootte en het teken van de optische draaiing van een enantiomeer bekend zijn, weten we
ook dat de andere enantiomeer een even grote optische draaiing zal hebben, maar met een
tegengesteld teken.
3. Teken Fischerprojecties van:
a) (2R,3S)-2,3-dihydroxybutaandizuur
b) meso-4,5-dibroomoctaan
c) (4R,5R)-4,5-dichlooroctaan
d) (R)-2-butanol
4. Welk CIP-voorvoegsel hoort bij de volgende projectieformules?
(A) (B) (C)
H
C N
C Br
CH 3
CH
H C CH 2 CH 3
COOH
CH 2
H 3 C
Br
H
C
C
Br
H
CH 3
TABEL 2.2
Enkele atoomnummers
H 1
He 2
C 6
N 7
O 8
F 9
P 15
S 16
Cl 17
Br 35
I 53

Organische Chemie - Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE 23
Verworven vaardigheden Hoofdstuk 2 STEREOCHEMIE
1. Newman-projecties tekenen en toepassen op conformeren (rotameren), zowel van lineaire als
cyclische moleculen
2. Absolute configuraties van chirale moleculen onderscheiden met het Fischer- en/of het CIPsysteem
3. Definiëren van de begrippen enantiomeren, optische antipoden, diastereomeren en
geometrische isomeren
Literatuur: P.Y. Bruice, Organic Chemistry, 4 th edition, Hoofdstuk 2 (conformaties); Hoofdstuk 3
(stereochemie); beschikbaar in studielandschap

24 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
Hoofdstuk 3
REACTIEMECHANISMEN
3.1 INLEIDING
Chemische reacties worden in levende organismen door enzymen gekatalyseerd en gereguleerd.
Niettemin zijn de principes van bepaalde organisch-chemische reactiemechanismen direct van
toepassing op biochemische reacties. In dit hoofdstuk worden de principes van reactiemechanismen
besproken. Enkele daarvan zijn van direct belang voor levende organismen. Ook
dit hoofdstuk heeft zelfstudie-opdrachten; bij de oefenopgaven moet gebruik gemaakt worden
van de hier en hiervoor besproken stof en van de verwijzingen naar Bruice.
Bij het formuleren van een reactiemechanisme moet voorop staan, dat dit in overeenstemming is
met alle relevante experimentele gegevens en voor nieuwe situaties voorspellende kwaliteiten
heeft. Het geeft, schematisch, in een aantal opeenvolgende stappen het verloop van een reactie
weer, zodat een goed inzicht mogelijk wordt. Het moet een logische verklaring bieden voor het
verbreken van bestaande en het vormen van nieuwe bindingen. Sinds men van een groot aantal
organisch-chemische reacties de mechanismen is gaan doorgronden, is steeds duidelijker
geworden dat de organische chemie onderverdeeld kan worden in slechts een beperkt aantal
hoofdtypen van reacties. Dit heeft een belangrijke ordening tot gevolg gehad, en een einde
gemaakt aan een beeld van de organische chemie als een schijnbaar onsamenhangende verzameling
van reacties, voorschriften en bijzondere gevallen.
In het kader van deze syllabus zullen de hoofdtypes aan de orde komen; in de volgende paragrafen
volgt eerst een korte karakteristiek van ieder type, terwijl later een aantal belangrijke voorbeelden
uitvoeriger zal worden besproken.
3.2 INDELING ORGANISCH-CHEMISCHE REACTIES
3.2.1 Polaire reacties
Een eerste groep van reacties wordt ‘polair’ genoemd omdat dit type reactie verloopt dankzij de
aanwezigheid van polariteit in bindingen, veroorzaakt door de verschillen in elektronegativiteit
van elementen. Als eenvoudig voorbeeld noemen we hier de protonering van de OH-groep van
methanol (Fig. 3.1). Het proton wordt
gebonden aan één van de vrije elektronenparen H
H H
van zuurstof. Daarmee ontstaat een volledig
–
H +
+
positief geladen zuurstofatoom dat dit zal H C O H H C O H
–
–
trachten te compenseren door ladingsdichtheid
–H +
aan de C-O binding te onttrekken. Het resultaat H
H
is dus dat deze C-O binding zwakker wordt.
Fig. 3.1. Zuurstof is elektronegatiever dan koolstof.
De C-O binding heeft dus een polair karakter met
een negatieve lading op zuurstof. Na de
protonering is de polariteit toegenomen.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 25
lege p z
-orbitaal
Carbokation: positief geladen,
elektrofiel, sterk zuur. Eén
orbitaal is leeg, hetgeen leidt
tot sp2-hybridisatie. De drie
sp2 hybride orbitalen liggen
in één vlak in onderlinge hoeken
van 120°. De –lege– p z
orbitaal staat loodrecht op
dat vlak. Een carbokation
kan ontstaan bij heterolytische
splitsing van een C-
X binding.
X: – +
C X C+
extra elektron
Carbanion: negatief geladen,
nucleofiel, sterke base. De
vier sp3 hybride orbitalen zijn
tetraedrisch gerangschikt.
Alle orbitalen bevatten één
elektron van koolstof, terwijl
één orbitaal een extra elektron
bevat, afkomstig van het
heterolytisch afgesplitste
deeltje:
C X X + + C: –
Een enkelvoudige binding kan in principe op
twee manieren worden verbroken:
heterolytisch of homolytisch. Deze
mogelijkheden zijn hieronder schematisch
weergegeven.
De twee heterolytisch gevormde koolstofionen
hebben geheel verschillende
eigenschappen. Het carbanion (negatief) is een
Lewis-base en het heeft een tetraedrische
structuur (vieromringing). Vanwege de
negatieve lading wordt het een nucleofiel
deeltje genoemd. Het carbokation (positief) is
een Lewis-zuur en heeft een vlakke structuur
door de drie-omringing. De positieve
elektrische lading maakt het tot een elektrofiel
deeltje. Het koolstofradicaal is elektrisch
neutraal. In afwijking van de polaire deeltjes
hebben radicalen een oneven aantal elektronen.
Dit maakt ze zeer reactief, waarbij de neiging
tot octetvorming leidt tot een kettingreactie. De
hierboven beschreven principes zullen met
enkele eenvoudige voorbeelden worden
toegelicht.
3.2.2 Polaire reacties – voorbeelden
3.2.2.1 Nucleofiele substitutie - NaOH reageert
met methylbromide (CH 3
Br) tot methanol en
NaBr volgens onderstaande vergelijking:
CH 3
Br + NaOH → CH 3
OH + NaBr
Koolstofradicaal: elektrisch neutraal.
De hybridisatietoestand
lijkt op sp2; de p z
-orbitaal
bevat echter een elektron,
waardoor de overige
orbitalen niet precies in één
vlak liggen. Drie van de vier
orbitalen bevatten ieder twee
elektronen: één van koolstof en één van het
atoom waarmee een covalente binding bestaat
(zoals X). De vierde orbitaal bevat een
ongepaard elektron. In de tekening hiernaast
zijn alleen de elektronen van koolstof zelf
aangegeven. Homolyse van een C–X binding
kan men zich als volgt voorstellen:
X• +
C X C•
In het methylbromide is de binding tussen C en
Br gepolariseerd: het broom is daarbij gedeeltelijk
negatief geladen en koolstof voor een
overeenkomstig deel positief. De OH – -deeltjes
(nucleofiel) van het NaOH zullen dus in eerste
instantie aanvallen op dit gedeeltelijk positief
geladen C-atoom. Dit kan succesvol verlopen
omdat het broom nu de gelegenheid heeft
meer lading naar zich toe te trekken en
uiteindelijk als Br –- -ion te vertrekken. Een
reactiemechanisme kunnen we dus als volgt
weergeven:
δ+ δ-
HO – + CH 3 –Br → HO–CH 3 + Br –
Het eindresultaat is de vervanging van het ene
nucleofiele deeltje (Br – ) door het andere
(OH - ), hetgeen de typering ‘nucleofiele
substitutie’ verklaart.

26 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
3.2.2.2 Elektrofiele addities - Bij dit type reacties is het aanvallende deeltje elektrofiel, dus
positief en het zal derhalve negatieve reactiepartners zoeken. In het onderstaande voorbeeld
reageert zoutzuur (HCl) met etheen tot chloorethaan:
HCl + CH 2
=CH 2
→ CH 3
CH 2
Cl
In het mechanisme van de reactie komt tot uitdrukking dat de eerste aanval gebeurt door een
proton (H + ) afkomstig van HCl. De negatief geladen reactiepartner is in dit geval het π-elektronensysteem
van etheen. In de eerste stap vindt dus een additie plaats van een proton aan etheen:
H + + CH 2
=CH 2
→ CH 3
–CH 2
+
(a)
Daarna vindt additie plaats van het Cl – aan het vlakke carbokation, dat daarbij overgaat in een
tetraedrische structuur omdat een vier-omringing ontstaat.
CH 3
–CH 2
+
+ Cl – → CH 3
CH 2
Cl
(b)
Het netto-resultaat is dus de additie van één mol HCl aan één mol etheen.
3.2.3 Radicaalreacties
Onder invloed van licht vindt een reactie plaats tussen chloor en methaan:
CH 4
+ Cl 2
→ CH 3
Cl + HCl
Dit is een voorbeeld van een radicaalreactie. De eerste stap bestaat uit de vorming van twee
chloorradicalen onder invloed van licht (hν):
hν
1. Cl 2
→ 2Cl•
2. Cl• + H-CH 3
→ H-Cl + •CH 3
In stap (3) reageert het in stap (2) gevormde methylradicaal met Cl 2
, zodat methylchloride wordt
gevormd én een nieuw Cl-radicaal.
3. •CH 3
+ Cl 2
→ Cl-CH 3
+ Cl•
Het in stap (3) gevormde chloorradicaal kan nu in een kettingreactie volgens stap (2) opnieuw
methaan aanvallen. Stap (1) is in principe alleen nodig om de reactie op gang te brengen en
wordt daarom de initiatie-stap genoemd. De stappen (2) en (3) vormen samen de propagatiestappen.
De reactie kan op een aantal manieren aflopen. Ze hebben gemeen dat in dergelijke
stappen (terminatie-stappen (4)) radicalen met elkaar reageren zodat geen nieuwe radicalen
worden gevormd die de kettingreactie zouden kunnen voortzetten.
4. (a) Cl• + Cl• → Cl–Cl
(b) Cl• + •CH 3
→ Cl–CH 3
(c) •CH 3
+ •CH 3
→ CH 3
–CH 3
3.2.4 Pericyclische reacties
Zowel bij nucleofiele/elektrofiele als bij radicaalreacties is sprake van duidelijk te definiëren
intermediairen; polair of elektrisch neutraal. Geheel anders ligt dat bij de laatste categorie: de

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 27
pericyclische reacties. Hierbij reageren twee stoffen zonder dat intermediairen aantoonbaar zijn.
In een éénstapsproces vindt een cyclische herverdeling van elektronen over de reactanten plaats,
uiteindelijk leidend een reactieproduct. Een inleidend voorbeeld is weergegeven in Fig. 3.2.
TABEL 3.1
Functionele groep
C O
Voorbeeld
carbonyl-groep; komt
o.m. voor in: aldehyden,
ketonen, esters en
carbonzuren
HC
HC
CH 2
+
CH 2
O OCH 3
O
H 2
C
C C
HC ∆T HC CH
CH 2
HC CH 2
C
H 2
OCH 3
C
alkanal (aldehyde)
keton (alkanon)
C
ester
C OH
carbonzuur
C
amide
C
C
C
O
O
O
O
C
C
alkeen
alkyn
H
C
zuurchloride
amine
C
O
N
Cl
O
O CH 3 C O
C
ethanal (acetaldehyde)
CH 3
aceton (2-propanon)
CH 3 C O CH 3
methylacetaat
CH 3 C OH
azijnzuur (ethaanzuur)
CH 3 C NH 2
ethaanamide
acetylchloride
Cl
ethylamine (aminoethaan)
etheen
H
CH 3
C O
CH 3
C NH 2 CH 3
CH 2 NH 2
O
O
O
O
C
CH 2 CH 2
C C HC CH
ethyn (acetyleen)
Fig. 3.2. Cyclo-additie van 1,3-butadieen en
methyl-propenoaat (methylacrylaat): geen
radicalen of ionen als intermediair.
3.3 FUNCTIONELE GROEPEN
In de organische chemie wordt het begrip
functionele groep gebruikt om een indeling van
het grote aantal verbindingen mogelijk te
maken. Een functionele groep is een typerend
structuurkenmerk van een bepaalde klasse van
verbindingen. Verbindingen kunnen meer dan
een functionele groep bevatten. Een voorbeeld
van een functionele groep vormt de klasse van
de aldehyden (alkanalen) die alle het typerende
structuurkenmerk –CH=O hebben. Het begrip
functionele groep biedt ook de mogelijkheid de
reactiviteit van bepaalde (groepen van)
verbindingen te voorspellen. Stoffen met
eenzelfde functionele groep hebben bij
benadering dezelfde reactiviteit.
In Tabel 3.1 zijn een aantal functionele groepen,
hun namen en een enkele vertegenwoordiger
van iedere klasse weergegeven.
3.3.1 Polariteit en reactiviteit
Verschil in elektronegativiteit tussen atomen
veroorzaakt een niet symmetrische ladingsverdeling
in de binding tussen die atomen.
☞Ga na hoe de polariteit verdeeld is bij de
functionele groepen in Tabel 3.1.
Een uitzonderingspositie nemen de verzadigde
koolwaterstoffen in: (methaan, ethaan, enz.). Er
is zo weinig verschil in de elektronegativiteit
van C en H (zie Tabel 1.1) dat er nauwelijks
polariteit in een C–H-binding is aan te wijzen.
Dit heeft op zijn beurt een geringe polariteit van

28 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
het koolwaterstofmolecuul als geheel tot gevolg: ze zijn apolair. Een verdere consequentie is de
geringe reactiviteit. Een aanvallend nucleofiel of elektrofiel deeltje zal weinig mogelijkheden
voor een succesvolle interactie met een koolwaterstofmolecuul, of een deel daarvan, hebben
omdat een tegengesteld geladen reactiepartner hierin niet voorkomt. Ook radicalen zullen
betrekkelijk moeilijk worden gevormd omdat het daarvoor noodzakelijk is dat een stabiele C–Hof
C–C-binding van het koolwaterstofmolecuul wordt verbroken.
3.3.2 Dipolen
Is polariteit in een binding wel aanwezig dan heeft dat een dipoolmoment tot gevolg. Het
dipoolment (µ) is het product van lading en afstand en is bijgevolg een vector. De lading (q)
wordt uitgedrukt in elektrostatische eenheden (ese) en de afstand in centimeters. De lading van
een elektron is 4.8•10 –10 ese; dus het dipoolmoment als gevolg van de aanwezigheid van een
proton en een elektron op 1 Å (=10 –8 cm) afstand wordt:
µ = q•d → µ = 4.8•10 –10 •10 -8 •10 18 (Debye)
De factor 10 18 is ingevoerd om een beter te hanteren getal te krijgen, dat als eenheid van
dipoolmoment kan fungeren. De gebruikelijke eenheid is 'Debye' (D), naar de Nederlandse
chemicus Peter Debye (Nobelprijs 1936) en ontdekker van het dipoolfenomeen.
Het dipoolmoment van een molecuul is de vectoriële som van de dipoolmomenten van de
afzonderlijke bindingen in een molecuul. Het vectoriële karakter van het dipoolmoment heeft tot
gevolg dat een symmetrisch molecuul geen resulterend moment heeft, ondanks de verschillen in
de elektronegativiteiten tussen de elementen. Bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof (CCl 4
) heeft µ=0
als gevolg van de gelijke, maar tegengesteld gerichte dipoolmomenten in de verschillende C–Cl
TABEL 3.2
Verbinding d C–X
(Å) µ(D) sterkte C–X
(kcal/mol)
CH 3
F 1.39 1.82 110
CH 3
Cl 1.78 1.94 85
CH 3
Br 1.93 1.79 71
CH 3
I 2.14 1.64 57
bindingen. Ter illustratie zijn in Tabel 3.2 de C–X afstanden, dipoolmomenten en de C–X bindingssterktes
van enkele halogeenalkanen opgenomen.
Merk op dat de fluorverbinding een kleiner dipoolmoment heeft dan de overeenkomstige
chloorverbinding. Een fluoratoom heeft echter een relatief kleine doorsnee (wat de C–X afstand
eveneens klein maakt), en een grote elektronegativiteit. Als bovengrens van de grootte van µ
vergelijken we het dipoolmoment van NaCl (9.0 D; volledig ionisch) met die van de
verbindingen in Tabel 3.2.
Bij verbindingen met een dipolair karakter zijn de intermoleculaire aantrekkingskrachten groter
dan bij moleculen zonder dipool, de apolaire stoffen. Dit komt o.m. tot uitdrukking in de hogere
kookpunten van polaire stoffen.
Een bijzonder geval van dipool-dipool interactie dat voor levende organismen van groot belang
is, is de waterstofbrug. Deze ontstaat zodra een positief gepolariseerd H-atoom de gelegenheid
heeft een negatief gepolariseerde partner te binden. Een belangrijk voorbeeld vormen de
waterstofbruggen tussen de baseparen A–T en G–C in de DNA-dubbelstreng (Fig. 3.3), waarbij
tegenover iedere purine-base (A en G) steeds een pyrimidine-base (T en C) ligt.
3.3.3 Polariteit en mesomerie
In Hoofdstuk 1 hebben we een aantal regels opgesteld voor het formuleren van mesomere
structuren (ook genoemd: 'resonantie-hybriden' of 'grensstructuren'). Aan de polariteitseigenschappen
van bindingen ontlenen we echter nog een belangrijke regel, namelijk die welke

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 29
voorschrijft dat de geformuleerde structuren in
overeenstemming moeten zijn met de
elektronegativiteit van de deelnemende atomen
(Fig. 3.4).
Fig. 3.4. De mesomere
structuren (a) en
(b) zijn niet even
waarschijnlijk: door de
grotere elektronegativiteit
van Cl is
structuur (b) niet
realistisch en zal dus
weinig bijdragen.
CH 2
CHCl
+ –
CH 2 CHCl
– +
CH 2 CHCl
(a)
(b)
CH 3
H
O H N
N H N
N
T
O
H
N H O
A
N
N
N
N
3.4 CONFORMATIES ALKANEN
In Hoofdstuk 2 hebben we de Newmanprojecties
van ethaan en cyclohexaan
behandeld. Daarbij bleek dat de rotatiebarrière
tussen de eclipsed en staggered conformaties
van ethaan 3 kcal/mol bedraagt. Een CH 3
-
groep heeft drie C–H-bindingen; de overgang
van een staggered naar een eclipsed
conformatie 'kost' dus 1 kcal/mol per C–H
binding bij ethaan.
Bij langere lineaire koolwaterstoffen treden
nog andere interacties op, die aanleiding zijn
tot het ontstaan van een meer complexe
rotatiebarrière. Als voorbeelden nemen we
propaan en butaan, en geven de Newmanprojecties
en de 'zaagbok'-modellen van deze
verbindingen (Fig. 3.5 en 3.6). Het
energieverschil van 3.4 kcal/mol tussen de
eclipsed en staggered corformeren van propaan
is opgebouwd uit twee verschillende bijdragen,
namelijk uit de interacties tussen de C–Hbindingen
van de twee methylgroepen (ten
N
C
N
O
Fig. 3.3. Waterstofbruggen (gearceerd) tussen de
baseparen A-T (2) en G-C (3) van DNA.
H
H
CH 3
CH 3 CH 3
H
H
CH 3
staggered anti
H
CH 3
H
H
H H H H
H
H
H
CH 3
C–C eclipsed C–H eclipsed C–H eclipsed
H
H
N
N
H
G
CH 3 CH 3
CH 3 H H
CH 3
H
H
HCH 3
H
staggered gauche staggered gauche
H
N
H
HCH 3
N
H
CH 3
CH 3
C
C
C
C
C-H eclipsed
C-C eclipsed
C-H eclipsed
H
staggered
CH 3
H
eclipsed
HCH 3
3.8
0.9
4.5
H
H
H
H
H
H
H
Fig. 3.5. Zaagbokmodellen (boven) en Newmanprojecties
van propaan. Het energieverschil tussen
de eclipsed en staggered conformaties is hier 3.4
kcal/mol.
0 ° 120° 240° 360°
anti
gauche
gauche
anti
Fig. 3.6 Conformeren van butaan en de verschillende
rotatiebarrières. De energieverschillen
tussen de conformeren zijn opgebouwd uit de
bijdragen van afzonderlijke interacties zoals
weergegeven in Tabel 3.3.

30 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
koste van 2x1 kcal/mol) en die tussen een C–C-binding van de ene en een C–H-binding van de
andere methylgroep (1.4 kcal/mol). Bij butaan is meer dan een staggered conformatie mogelijk:
naast de energetisch gunstigste conformeer – de staggered anti – zijn er twee spiegelbeelden van
dezelfde energie-inhoud die we gauche conformaties noemen (Fig. 3.6). In Tabel 3.3 zijn de
elementaire energiebijdragen in de diverse conformaties samengevat.
Zodra de groepen groter zijn dan een H-atoom –
bijvoorbeeld een methylgroep– is er naast de
ladings-interactie ook een sterische factor. Deze
laatste is vooral van belang bij de gauche en C-Ceclipsed
TABEL 3.3
H---------- H eclipsed 1.0 kcal/mol
conformeren. Het effect van deze H---------- CH 3 eclipsed 1.4
sterische factor komt tot uiting bij butaan, waar CH 3 ----------CH 3 eclipsed 2.5
de energieën van de conformeren weer iets verder CH 3 ----------CH 3 staggered gauche 0.9
uit elkaar liggen dan bij propaan: het maximale
verschil bij butaan is 4.5 kcal/mol. De C-Ceclipsed
conformatie van butaan komt bij kamertemperatuur
niet voor; 25% is gauche en 75%
anti. De meest stabiele conformatie van langere
verzadigde koolwaterstoffen is die waarbij alle
groepen in staggered posities staan. Dit leidt tot
een zigzag-vorm van de keten (Fig. 3.7). Een
zigzag-vorm is ook waarneembaar in de
ringvorm (stoel) van cyclische verzadigde
koolwaterstoffen (Fig. 2.2).
3.5 ELEKTROFIELE REACTIES
H H H H H H H H H H
H 3 C CH 3
H H H H H H H
Fig. 3.7. Meest stabiele conformatie van langere
verzadigde koolwaterstoffen, hier afgebeeld:
undekaan.
CH 3
C
3.5.1 Elektrofiele addities aan alkenen
Reacties waarbij het primaire aanvallende
agens elektrofiel is, behoren natuurlijk tot de CH 3
categorie der polaire reacties. Tegenover het
aanvallende elektrofiele deeltje staat derhalve
een nucleofiele reactiepartner. Als voorbeelden
van additiereacties nemen we de additie van
H-X (X=halogeen, F, Cl, Br of I) aan 2-methylpropeen
(Fig. 3.8) en methylcyclohexeen (Fig.
3.11.) Het mechanisme van deze reactie kan als
volgt worden weergegeven (Fig. 3.9). In de
eerste stap valt H + aan op de π-elektronen. De
C-atomen aan de dubbele binding zijn sp2-
gehybridiseerd en hebben dus een vlakke drieomringing.
Zodra H + aanvalt ontstaat een
carbokation (ook sp2, met lege p z
-orbitaal) en
tegelijkertijd een sp3-gehybridiseerde
H
H 3 C
H
H + H 3 C
+ H
C C
H 3 C H H 3 C
H
C
H
H
1-chloor-2-methylpropaan,
90%
CH 3
H
H C C Cl
CH 3
Fig. 3.8. Elektrofiele additie van HCl aan
2-methylpropeen. De reactie verloopt regioselectief:
voor meer dan 90% wordt het 2-chloor-
2-methylpropaan gevormd. Het isomere 1-chloor-
2-methylpropaan wordt vrijwel niet gevormd.
Cl –
H 3 C
Cl
H 3 C
H
H
H
H
H
lege p z -orbitaal
Fig. 3.9 Mechanistische stappen van de elektrofiele additie van HCl aan 2-methylpropeen. Als
intermediair treedt het meest stabiele carbokation op; dit verklaart de regioselectiviteit.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 31
methylgroep. De overgang van sp2- naar sp3-hybridisatie van het ene C-atoom kost energie, en
verloopt daardoor relatief langzaam. De energie die nodig is om dit reactieve intermediair te
vormen wordt de activeringsenergie genoemd. In het energieprofiel van de reactie is dit nader
aangegeven (Fig. 3.10).
Energie
(CH 3
) 2
C=CH 2
+ HCl
1 e overgangstoestand ('transition state')
activeringsenergie
begintoestand
2 e overgangstoestand
(CH 3
) 2
C +
carbokation
energieverschil
begin / eind
(CH 3
) 3
Cl
eindtoestand
Reactiecoördinaat
Fig. 3.10. Energieprofiel van de elektrofiele additie
van HCl aan 2-methylpropeen.
In dit geval is de energietoestand van de
eindsituatie lager dan die van het begin, de
reactie levert dus energie: hij is exotherm. De
ligging van de energiemaxima van de
overgangstoestanden in het profiel is een
belangrijke maat voor de reactiesnelheid.
Het intermediair met het carbokation vormt
de basis voor de structuur van het
eindproduct. In dit geval is door de
aanwezigheid van Cl – een snelle volgreactie
mogelijk die leidt tot het aangegeven
eindproduct. Als de reactie wordt uitgevoerd
in waterig milieu kan in de laatste stap
concurrentie optreden tussen Cl – en OH – en
kan additie van H 2
O in plaats van HCl het
eindresultaat zijn. Ondanks het optreden van
één intermediair wordt de aard van het eindproduct dus wezenlijk beïnvloed door de overige
reactiecondities. Als geen Cl – of ander toegevoegd nucleofiel aanwezig is, kan het carbokation
aanvallen op de dubbele binding van een tweede molecuul 2-methylpropeen. Dit leidt in eerste
instantie tot dimerisatie.
Uit de structuur van het eindproduct (Fig. 3.9) leiden we af dat C-2, een tertiair C-atoom, een
carbokation werd na additie van het proton aan C-1. De vraag rijst dan waarom het proton niet
aan C-2 addeert onder gelijktijdige vorming van een (primair) carbokation op C-1.
Experimenteel is gebleken dat de vorming van een primair carbokation meer energie kost dan
van een tertiair carbokation. Het laatste is dus onder normale omstandigheden een veel
waarschijnlijker proces. In Tabel 3.4 zijn de energieën samengevat nodig voor het splitsen van
de verschillende typen C–H-bindingen om daarmee de overeenkomstige primaire, secundaire of
tertiare carbokationen te genereren. Hieruit blijkt dat een tertiair carbokation het meest stabiel is,
TABEL 3.4 CARBOKATIONVORMING
C–H-binding
splitsen aan
∆H (kcal/mol)
primair C-atoom 195
secundair C-atoom 173
tertiair C-atoom 157
carbokationen (secundair tegenover tertiair) de regioselectiviteit.
dus relatief gemakkelijk wordt gevormd.
Daarmee is een experimentele verklaring
gegeven voor de regioselectiviteit van deze
reactie.
Als tweede voorbeeld nemen we de regioselectieve
additie van HBr aan methylcyclohexeen
(Fig. 3.11). Ook hier verklaart
een verschil in stabiliteit van de mogelijke
HBr
H
Br
+
Br
H
CH 3
CH3
CH 3
Fig. 3.11. Regioselectieve additie van HBr aan methylcyclohexeen. Het tussen haken geplaatste product
wordt niet gevormd.

32 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
Op grond van deze en andere experimenten werd door Markovnikov de volgende – empirische –
regel opgesteld:
Bij additie van HX aan een alkeen komt de H altijd aan het C-atoom dat al de meeste H-atomen
heeft; het X-atoom komt aan het andere.
Als theoretische basis wordt het begrip hyperconjugatie gehanteerd. Dit is een bijzondere vorm
van stabiliserende interactie tussen elektronen van een C–H σ–binding met de lege p z
-orbitaal
van het carbokation (Fig. 3.12). Als een tertiair C + -ion is ontstaan kan de lege p z
-orbitaal
gestabiliseerd worden door ieder van de
drie C–H σ–bindingen van de methylgroep.
Vergelijk dit met de andere mogelijkheid,
een primair C + -ion zou in dat
geval gestabiliseerd moeten worden door
de elektronen van slechts één C–H
σ-binding (zie ook: Bruice, pp. 131 - 134).
Naast regioselectiviteit kan ook
stereoselectiviteit optreden. Dit doet zich
voor bij de additie van Br 2
aan een
geschikt alkeen, bijvoorbeeld cyclopenteen
(Fig. 3.13). Deze additie levert
uitsluitend een trans-reactieproduct op.
De verklaring daarvoor is als volgt: het Br 2
molecuul wordt op de nadering van de
π-elektronen van de dubbele binding
gepolariseerd, het krijgt een (+)- en een (–)-
kant. Na de eerste interactie wordt het
bromonium (Br + )-deeltje geaddeerd aan de
dubbele binding en blijft een bromide
(Br – )-deeltje over. Het sterk elektronenzuigende
Br + -deeltje maakt dat de
C-atomen aan de dubbele binding
gedeeltelijk een carbokation-karakter
hebben. Het Br – -deeltje valt aan op een
C-atoom van de best toegankelijke zijde
van de vijfring, d.i. de zijde waar niet een
relatief groot Br + -deeltje zich bevindt. Dit
leidt dus tot een trans-additieproduct.
(A)
(B)
H 3 C
H 3 C
H
H 3 C
H 3 C
+
Fig. 3.12. Hyperconjugatie; als een tertiair carbokation
is ontstaan zoals bij (A) dan heeft de lege p z
-
orbitaal drie stabilisatiemogelijkheden door interactie
met de σ-elektronen van de drie C–H-bindingen. In
geval (B) is er slechts één mogelijkheid.
Fig. 3.13. Trans-additie van Br 2
aan cyclopenteen.
+
H
H
H
H
Br –
H H H Br
Br 2
H H Br + Br
H
H

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 33
3.5.2 Gemengde mechanismen
De elektrofiele additie van HBr aan 3-broompropeen zou volgens het mechanisme van de elektrofiele
additie (regel van Markovnikov) moeten leiden tot 1,2-dibroompropaan (Fig. 3.14A).
Onder verschillende condities vond men echter een mengsel van 1,3- en 1,2-dibroompropaan
met een variërende samenstelling. Men ontdekte dat, afhankelijk van de reactiecondities, twee
mechanistische routes leiden tot verschillende hoeveelheden van de eindproducten. Product A
(Fig. 3.14) is het resultaat van elektrofiele additie volgens de Markovnikov-regel. De eerste stap
is de additie van het proton aan C–1, leidend tot het ontstaan van een secundair C + -ion op C–2,
3-broompropeen
H 2 C CH CH 2 Br
H
H 2 C
Br
H 2 C
Br
CH
+
H
CH
Liq. HBr
(A)
CH 2 Br
(B)
CH 2 Br
Fig. 3.14. Additie van
HBr aan alkenen leidt tot
een tweetal reactieproducten:
(A) 1,2-dibroompropaam
zoals verwacht volgens
de regel van
Markovnikov;
(B) 1,3-dibroompropaan
volgens een anti-
Markovnikov route, die
het resultaat is van een
radicaalmechanisme.
omdat dit stabieler is dan een primair C + -ion.
In de tweede en laatste stap vindt additie van
Br – aan het secundaire C + -ion plaats en ontstaat
het 1,2-dibroompropaan. Product B wordt
gevormd volgens een radicaalmechanisme en
leidt tot anti-Markovnikov additie. De
initiatiestap (zie ook paragraaf 3.2.3) vindt
plaats onder invloed van sporen peroxiden die
uit het uitgangsmateriaal 3-broompropeen zelf
kunnen ontstaan, of andere peroxiden die als
verontreiniging in oplosmiddelen kunnen
voorkomen. We zullen peroxiden algemeen
aangeven met R-O-O-R. Uit peroxiden vormen
zich gemakkelijk de eerste radicalen door
homolyse van de O–O-binding. Dit leidt tot
alkoxyradicalen van het type R–O•. Daarna treden de volgende stappen op:
1. R–O• + H–Br → R–OH + Br•
2. H 2
C=CH-CH 2
Br + Br• → BrCH 2
–HC•–CH 2
Br
3. BrCH 2
–HC•–CH 2
Br + HBr → BrCH 2
–CH 2
–CH 2
Br + Br•
De volgorde van de stappen is typerend voor een radicaalreactie. Zolas bekend is, is stap 1 de
initiatiestap, de stappen 2 en 3 zijn propagatiestappen. Het C•-radicaal, voor het eerst gevormd in
stap 2 is een secundair C•-radicaal, dat op zijn beurt aanvalt op een HBr molecuul. In principe is
ook de vorming van een primair C-radicaal mogelijk, maar het ontstaan van respectievelijk een
primair, secundair of tertiair C-radicaal is niet even waarschijnlijk. Evenals de vorming van
carbokationen, kost de vorming van C-radicalen een verschillende hoeveelheid energie,
afhankelijk van het type C–H-binding dat moet worden verbroken. In Tabel 3.5 zijn de
dissociatie-enegieën samengevat, die nodig zijn voor de homolyse van de verschillende C–Hbindingen.
De relatieve stabiliteit van C-radicalen is dus
analoog aan die van carbo-kationen:
TABEL 3.5 C-RADICAALVORMING
C–H-binding
splitsen aan
∆H (kcal/mol)
primair C-atoom 98
secundair C-atoom 95
tertiair C-atoom 92
tertiair > secundair > primair
Dit gegeven biedt een verklaring voor de vorming
van het 1,3-dibroompropaan. De experimentele
waarneming dat een productmengsel met een
variabele samenstelling wordt gevonden berust in
dit geval op de twee principieel verschillende
reactiemechanismen die kunnen optreden.

34 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
3.5.3 Energieprofielen
Het energieprofiel van een reactie geeft op een aanschouwelijke wijze weer welke energiebarrières
in een een bepaald mechanisme voorkomen. Let daarbij op de volgende twee punten:
1. Ligging van maxima en minima van overgangstoestanden en intermediairen.
2. Ligging van het niveau van begin- en eindtoestand.
In Fig. 3.15 zijn enkele basistypen samengebracht, waardoor het mogelijk is deze kenmerken in
meer ingewikkelde profielen te herkennen. Ligt het eindniveau lager dan het beginniveau, dan is
de reactie exotherm, terwijl de hoogte van de activeringsenergie een goede maat is voor de
reactiesnelheid.
Een tweede voorbeeld van een reactie met een
variabele productopbrengst is de additie van
HBr aan 1,3-butadieen. Ook hier is de
regiospecificiteit afhankelijk van de reactiecondities,
in het bijzonder van de
reactietemperatuur. Het verschil met het
voorbeeld van Fig. 3.14 is dat hier niet
carbokationen én koolstofradicalen deelnemen,
maar uitsluitend carbokationen als
sleutelintermediairen (Fig. 3.16).
snel,
exotherm
langzaam,
exotherm
snel,
endotherm
Fig. 3.15. Basistypen van energieprofielen
langzaam,
endotherm
Fig. 3.16. Kinetische en
thermodynamische controle van de
elektrofiele additie van HBr aan
1,3-butadieen.
H
Br
1,2-adduct
H 2 C CH CH CH 2
Een secundair carbokation wordt gemakkelijker
gevormd dan een primair. Bij
relatief lage temperatuur zal de mesomeer
met het primaire carbokation dus
weinig bijdragen.
Resultaat: bij lage temperatuur (0°C) bestaat
71% van het productmengsel uit het
1,2-adduct, en slechts 29% uit het 1,4-
adduct. Dit wordt 'kinetische controle' van
een reactie genoemd.
1,3-butadieen
H 2 C CH CH CH 2
H
H +
secundair C +
Br – H 2 C
+
CH CH CH 2
H
H 2 C CH CH
+
CH 2
primair C +
Bij relatief hoge temperatuur is het mogelijk
de hoge activeringsenergie voor de
vorming van grote hoeveelheden van het
primaire carbokation te compenseren.
Hierdoor ontstaat het 1,4-adduct. Bij hoge
temperatuur (40°C) is de samenstelling
van het productmengsel: 85% 1,4- en
15% 1,2-adduct. Let op de lage positie
van het 1,4-adduct in het energieprofiel.
Onder deze omstandigheden noemt men
de reactie 'thermodynamisch gecontroleerd'.
H
Br
Br –
H 2 C
CH
1,4-adduct
CH CH 2
De verschillende productverhoudingen moeten
in dit geval geheel op rekening worden
geschreven van het verschil in activeringsenergie
voor de vorming van respectievelijk
het 1,2- en het 1,4-adduct. Dit is weergegeven
in het energieprofiel van de reactie (Fig. 3.17).
De reactietemperatuur kan dus een belangrijke
parameter zijn in het sturen van de regiospecificiteit
van een bepaalde reactie.
1,2-adduct;
kinetische
ontrole
mesomere
carbokationen
1,4-adduct;
thermodynamische
controle
Fig. 3.17. Energieprofiel van de additieroutes van
HBr of Br 2
aan 1,3-butadieen.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 35
Een laatste voorbeeld is de bromering (Br 2
-additie) van 1,3-butadieen (Fig. 3.18). De eerste stap
verloopt zoals uiteengezet voor de bromering van cyclopenteen (Fig. 3.13). De π-electronen van
butadieen polariseren het Br 2
-molecuul en een Br + -deeltje wordt geaddeerd. Het bijzondere van
Fig. 3.18. Kinetische controle
van de bromering van
1,3-butadieen leidt hoofdzakelijk
tot het 1,2-dibroomadduct.
Dit treedt op bij relatief lage
temperatuur. Bij hogere
temperatuur is voldoende
energie beschikbaar voor de
thermodynamisch gecontroleerde
vorming van het
1,4-adduct.
H 2 C CH CH CH 2
Br + –Br –
Br
+
H 2 C CH
Br
secundair C +
CH CH 2
+
H 2 C CH CH CH 2
primair C +
Br –
Br –
1,2-adduct
Br Br
H 2 C CH CH CH 2
Br
Br
H 2 C CH CH CH 2
1,4-adduct
het substraat butadieen is echter, dat daarbij in principe twee typen carbokation kunnen ontstaan
(vgl. Fig. 3.16). Ook hier zien we dat, afhankelijk van de reactietemperatuur, het 1,2-adduct (bij
lage temperatuur, secundair carbokation als intermediair, kinetische controle) of het 1,4-adduct
(bij hoge temperatuur, primair carbokation intermediair, thermodynamische controle) overheerst.
De kwalificatie 'kinetische' controle geeft aan dat de reactie verloopt via het intermediair met een
relatief lage activeringsenergie, terwijl 'thermodynamische' controle verwijst naar de grotere
stabiliteit van het 1,4-eindproduct (lagere ligging in het energieprofiel) t.o.v. die van het 1,2-
eindproduct.
3.5.4 Elektrofiele aromatische reacties (zie ook: Bruice, pp. 606 - 641)
De π-elektronen in aromatische verbindingen (benzeen, enz.) geven met betrekking tot stabiliteit
en reactiviteit, een bijzonder karakter aan die verbindingen. De mesomerie of resonantie zoals
die voorkomt in benzeen en andere aromaten is energetisch zeer voordelig. In het algemeen
kunnen π-elektronen van dubbele bindingen een energetisch gunstige interactie aangaan mits de
deelnemende atoom-orbitalen op een passende onderlinge afstand zitten. In 1,3-butadieen leidt
dat tot een delokalisatie van de π-elektronen en er ontstaat een nieuwe molecuulorbitaal die
energetisch gunstiger ligt dan bij moleculen met geïsoleerde dubbele bindingen waarvan de
π-orbitalen niet kunnen overlappen. Vergelijk daartoe de hydrogeneringswarmten van 1-penteen,
1,4-pentadieen en 1,3-pentadieen (Tabel 3.6). De hydrogenering tot pentaan van één dubbele
binding levert 127 kJ/mol. Bij 1,4-pentadieen met twee geïsoleerde dubbele bindingen levert dat
precies tweemaal zoveel. Bij 1,3-pentadieen met twee geconjugeerde dubbele bindingen levert
hydrogenering minder dan tweemaal 127 kJ/mol. Dit verschil wordt veroorzaakt door het extra
effect van delokalisatie van π-elektronen.
Om een kwantitatieve indruk van dit effect bij aromatische verbindingen te krijgen vergelijken
we de potentiële energieën van cyclohexaan, cyclohexeen en cyclohexadieen – alle
niet-aromatisch – met benzeen (Fig.3.19).
Tabel 3.6
H 3 C
H 2 C
H 3 C
C
H 2
C
H
C
H
Hydrogeneringswarmtes
EFFECT van CONJUGATIE
C C CH 2 ∆H = -127 kJ/mol
H 2 H
C C CH 2 ∆H = -254 kJ/mol
H 2 H
C C CH 2 ∆H = -228 kJ/mol
H H
Als er geen extra effect van conjugatie zou
zijn, zou de waarde voor cyclohexadieen
moeten zijn 2×28.6 = 57.2 kcal/mol. We
vinden echter 55.4 kcal/mol. Het verschil van
1.8 kcal/mol wordt derhalve 'conjugatie-' of
'resonantie-energie' genoemd. Bij benzeen is
dit effect nog veel drastischer. Immers, als het
eenvoudig zou bestaan uit het drievoudige van

36 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
dat van cyclohexeen zou het 3×28.6 = 85.8 kcal/
mol bedragen. Het experimentele resultaat is echter
49.8, wat betekent dat er een stabiliteitswinst
tengevolge van mesomerie is van 36 kcal/mol. Een
grotere stabiliteit betekent echter ook een geringere
reactiviteit.
Alkenen reageren in het algemeen zeer vlot met Br 2
,
terwijl aromaten dat niet doen onder dezelfde
omstandigheden. De bromering van benzeen
gebeurt alleen in aanwezigheid van een katalysator,
zoals FeBr 3
(Fig. 3.20).
Het resultaat is een enkelvoudig gebromeerde
aromaat; vergelijk dit met de dibroom-additie bij
gewone alkenen (Fig. 3.20d). Het FeBr 3
bewerkstelligt
de vorming van een sterk elektrofiel Br + -deeltje
dat met succes het stabiele aromatische systeem kan
aanvallen. De activeringsenergie van deze eerste
stap is groot vergeleken met die van de bromering
(a)
(b)
Pot. energie
+ Br 2 + HBr
FeBr 3
Br
Br Br + FeBr 3 Br 3 Fe Br Br
δ− δ+
cyclo-hexeen
28.6
55.4
cyclo-hexadieen
49.8
benzeen
cyclohexaan
Fig. 3.19. Potentiële energieën van verzadigde
en onverzadigde koolwaterstoffen. (Bij de
getalwaarden is het verschil van resp. 2,4 en 6
H-atomen t.o.v. cyclohexaan al in rekening
gebracht.)
FeBr 4 – Br +
Br + FeBr 4
–
+
Br
H
Br
H
Br
H
FeBr 4
–
(c)
+
+
(d)
Br Br
H 3 C CH CH 2
Br 2
H 3 C CH CH 2
Fig. 3.20. Bromering van een aromatische verbinding. (a) bij bromering en andere elektrofiele reacties vindt
additie van de elektrofiel plaats, gevolgd door eliminatie van H + . Bij bromering van benzeen vindt vorming
van dibroombenzeen dus niet plaats. Het netto-resultaat is dus een substitutie; (b) Het Fe(III) in FeBr 3
is
een Lewis-zuur, dat een Br 2
-molecuul gemakkelijk kan polariseren. Dat creëert het sterk elektrofiele Br + -
deeltje; (c) Het Br + -deeltje vormt met benzeen een carbokation-intermediair, dat geen aromatisch systeem
meer heeft; (d) bromering van een alkeen leidt tot een dibroom-adduct. Katalyse is hier niet nodig.
van een alkeen. Het intermediaire cyclo-hexadienyl carbokation heeft drie mesomere structuren
(Fig. 3.20c). Uit dit intermediair kan in principe op twee manieren een eindproduct ontstaan:
1. Additie van Br – , analoog aan de bromering van alkenen. In het dibroom-eindproduct (Fig.
3.21) zou dan echter geen aromatisch π-elektronensysteem meer bestaan, wat energetisch zeer
ongunstig is. Deze route is dus onder normale omstandigheden van geen belang.
2. Eliminatie van H + . Dit is een energetisch gunstige stap, omdat het aromatische systeem wordt
hersteld (Fig. 3.22).
Dit belangrijke mechanisme voor reacties van aromaten met elektrofiele agentia is dus een
substitutie-reactie (Fig. 3.23).

De snelheid waarmee het eindproduct
wordt gevormd hangt bij een
meerstapsreactie vanzelfsprekend af
van de snelheid van de langzaamste
stap, in dit geval de eerste stap waarin
het carbokation wordt gevormd. Dit
betekent dat de relatief snelle tweede
stap geen invloed heeft op de totale
snelheid. Een experimenteel bewijs
hiervoor is het volgende. Men vergelijkt de
snelheden waarmee benzeen en hexadeuterobenzeen
reageren met een willekeurig geschikt
elektrofiel E (Fig. 3.24). In de tweede (eliminatie-)stap
wordt een C–H respectievelijk C– 2 H
binding verbroken. Omdat een C– 2 H binding
sterker is dan de overeenkomstige C–H binding
zou er een verschil in de totaalsnelheid moeten
zijn als proton-afsplitsing plaats zou vinden in
de snelheidsbepalende stap. Men vond echter
dezelfde snelheden voor de elektrofiele substitutie
van benzeen en hexadeutero-benzeen,
hetgeen bewijst dat de eerste stap
(C + -vorming) snelheidsbepalend is.
3.5.5 Elektrofiele substituties – Voorbeelden
Gesubstitueerde benzeenverbindingen zijn
belangrijke grondstoffen voor industriële
processen. Enkele voorbeelden:
Nitro-verbindingen – Een belangrijke
vertegenwoordiger van deze categorie is
nitrobenzeen (Fig. 3.25). Het wordt gemaakt
uit benzeen en nitreerzuur, een mengsel van
salpeterzuur en zwavelzuur. Het elektrofiele
agens is het nitronium-ion, dat door dit
mengsel wordt gegenereerd. Nitrobenzeen kan
op zijn beurt verder worden omgezet tot
dinitrobenzeen of tot trinitrobenzeen. Een andere
belangrijke route biedt de reductie tot
aminobenzeen of aniline. De reductie kan
worden uitgevoerd met tin(II)chloride, SnCl 2
(stannocholoride).
Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 37
+
Br
H
+
Br – --FeBr 3
Br
Br
H
+ FeBr 3
Fig. 3.21. Volgreactie die na vorming van het carbokation
bij aromatische elektrofiele reacties niet optreedt.
H
H
+
Br
H
–H +
Fig. 3.22. Herstel van het aromatisch systeem door
eliminatie van H + is energetisch gunstig.
1 e overgangstoestand
+
Br
H
Br
cyclohexadienylcarbokation
+ Br 2
monobroombenzeen
Br
BrH
Br
H
dibroom-adduct;
wordt niet
gevormd
Fig. 3.23. Energieprofiel van de bromering van
benzeen. De activeringsenergie van de eerste stap
is hoog (aromatisch systeem moet verbroken
worden), het intermediaire carbokation bestaat in
drie mesomere vormen. In de laatste stap wordt H +
geëlimineerd en het mono-gesubstitueerde product
gevormd. Daarmee herstelt zich ook het
aromatische π-systeem.
H
H
H
H
H
+ E + langzaam +
H
H
H
E
H
H
snel
Fig. 3.24. Vergelijking van de snelheden van
elektrofiele aromatische substitutie van benzeen
en hexadeuterobenzeen. De snelheden blijken
gelijk te zijn, dus is de proton-, resp. deuteronafsplitsing
niet de snelheidsbepalende stap.
2 H
2 H
2 H
2 H
2 H
2 H
2 H
+ E + langzaam
+
2 H
2 H
2 H
E
2 H
2 H
snel

38 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
+
H O N
O
O
–
H 2 SO 4
H
O
+ +
H O N
HSO
– 4 O –
-H 2 O
H 2 O
+
N
O
O
Nitreerzuur is een
mengsel van
zwavelzuur en
salpeterzuur
NO 2
+
+
+
H
NO 2
–H +
NO 2
Fig. 3.25. Bereiding van nitrobenzeen uit nitreerzuur en benzeen. Het elektrofiele agens is het
nitronium-ion (NO 2+
), gevormd uit het nitreerzuur.
O
H 3 C C Cl
+
AlCl 3
O
C
+ HCl
CH 3
O
O
AlCl 3
AlCl
–
H 3 C C Cl +
H 3 C C 4
+
Fig. 3.26. Bereiding van acetofenon uit benzeen, acetylchloride en aluminiumchloride. Het
AlCl 3
is een Lewis-zuur en bindt daardoor gemakkelijk het Cl – van het acetylchloride. Dat leidt
tegelijkertijd tot het ontstaan van het elektrofiele acylium-ion.
Friedel-Crafts acylering – Fig. 3.26 geeft schematisch weer hoe een acetylgroep in benzeen
wordt geïntroduceerd. In eerste instantie wordt uit acetylchloride (het zuurchloride van
azijnzuur) het elektrofiele agens bereid, dat vervolgens via het normale mechanisme leidt tot
acetofenon (of: methyl-fenylketon).
CH 3
CH 3
Alkylering – De methode van Friedel-Crafts
voor de acylering kan met enige aanpassing
ook voor alkylering (introductie van een
alkylgroep) worden toegepast. Ter illustratie
van dit principe is in figuur 3.27 de synthese
van cumeen uit benzeen en 2-chloorpropaan
weergegeven. Evenals bij de acylering is
AlCl 3
nodig voor het genereren van het
elektrofiele agens.
Een tweede alkyleringsvoorbeeld is de synthese
van BHT (Butylated HydroxyToluene,
een conserveringsmiddel voor voedingsmiddelen).
Hier wordt in eerste instantie het
tertiair butyl-kation gegenereerd, dat vervolgens
aanvalt op het hydroxytolueen. Om de
H
C
CH 3
Cl
+
+
AlCl 3
H
CH 3
C
CH 3
Fig. 3.27. Synthese van
cumeen. Het elektrofiele
agens is het secundaire
carbokation ontstaan door
reactie van 2-chloorpropaan
met het Lewis-zuur AlCl 3
H
+ AlCl
–
C
4
CH 3
CH 3
H
C
CH 3
–H +
CH 3
CH
CH 3
cumeen

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 39
structuur van het eindproduct te begrijpen, moeten we rekening houden met de mesomere structuren
van deze verbinding. Het positieve aanvallende agens zal in principe aanvallen op die C-
atomen die in de mesomere structuurformules een negatieve lading dragen. De vraag is dan of de
aangegeven drie mogelijkheden alle even waarschijnlijk zijn. Het blijkt dat één van de C-atomen
ruimtelijk wordt afgeschermd door de methylgroep en dus moeilijk toegankelijk is voor de
relatief grote tertiaire butylgroep. Daar vindt dus geen reactie plaats. Beslissende factoren voor
de aanhechtingsplaats van een nieuwe substituent zijn dus: de toegankelijkheid (de grootte van
de binnenkomende groep c.q. de afscherming door de al aanwezige substituent(en), en de
ladingsverdeling binnen het substraat. Verdere details vallen buiten het kader van deze cursus.
CH 3
CH 3 CH 3
H 3 C
H +
C OH H 3 C C OH 2 H 3 C C + H 2 O
CH 3 CH 3
CH 3
[bereiding elektrofiel deeltje]
OH
OH
OH
OH
H 3 C
CH 3
C
CH 3
H 3 C
C
CH 3
OH
C
CH 3
–H +
CH 3
CH 3
CH 3
CH 3 CH 3
Hydroxy-tolueen
CH 3 CH 3
niet
toegankelijk
CH 3
BHT, 'butylated hydroxytoluene'
Fig. 3.28. Synthese van BHT. Het elektrofiele agens is het t-butylcarbokation, ontstaan door waterafsplitsing
van de geprotoneerde alkohol. Deze waterafsplitsing gaat relatief gemakkelijk omdat een
tertiair carbokation een stabiel deeltje is. Door rekening te houden met de mesomere structuren van
hydroxytolueen, en met de ruimtelijke invloed van de reeds aanwezige methylgroep die één van de
mogelijke koppelingsplaatsen afschermt, ligt een verklaring voor de structuur van het reactieproduct voor
de hand.
OH
H
+
H O O H F S O
O
H
O
+
O
H
+ SO 3 – F
+
HO–O + H 2
+
OH
H
+
H 2 O
OH
"OH "
Fig. 3.29. Synthese van fenol uit benzeen, H 2
O 2
en fluorsulfonzuur.
Hydroxylering – Voor een hydroxylering van benzeen tot fenol (hydroxybenzeen) moeten we
een praktisch bruikbare methode hebben om 'OH + ' als elektrofiel aanvallend deeltje te maken.
Dit is slechts mogelijk onder betrekkelijk rigoureuze omstandigheden uit waterstofperoxide en
fluorsulfonzuur, een zeer sterk zuur (Fig. 3.29). Het geprotoneerde H 2
O 2
kan opgevat worden als
'OH + '. Door de extreme condities is dit geen algemeen toepasbare hydroxyleringsmethode.

40 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
Samenvatting elektrofiele aromatische substituties:
1. Het aanvallende deeltje is positief geladen
2. In eindproduct blijft het aromatische systeem intact
3. Er vindt geen elektrofiele additie plaats, maar substitutie en H-eliminatie
4. Belangrijke voorbeelden zijn:
a) nitrering (door NO 2+
, het nitronium ion)
b) Friedel-Crafts alkylering door een deeltje met een carbokation (C + )
c) hydroxylering door 'OH + ' deeltje
De bereidingswijzen van de desbetreffende deeltjes, zoals weergegeven in Fig. 3.25 (bereiding
van nitreerzuur) en Fig. 3.29 (bereiding van het hydoxylerende agens) vallen buiten de
tentamenstof en hebben hier alleen een illustratieve functie.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 41
3.7 Nucleofiele reacties
3.7.1 Inleiding
Bij nucleofiele reacties is het primair aanvallende deeltje negatief geladen, en derhalve ook een
Lewis-base. Voor een dergelijke aanval heeft een nucleofiel in het algemeen een elektronenpaar
beschikbaar, meestal een niet-bindend paar. We hebben echter al gezien dat ook de π-elektronen
van een dubbele binding als nucleofiele partner kunnen optreden.
Hoewel een nucleofiel ook een base is, vallen die begrippen niet geheel samen. Nucleofiliciteit
en basiciteit zullen we nader definiëren aan de hand van enkele voorbeelden.
Als eerste nemen we de reacties van Na-thiofenolaat en Na-fenolaat met 1-broombutaan (Fig.
3.38). Hoewel de overeenkomst tussen de structuren van de reactanten zeer groot is, is de
reactiesnelheid zeer verschillend. De snelheid van de thio-fenolaat reactie is veel groter dan die
met fenolaat. S is een groter atoom dat zijn buitenste elektronen wat minder sterk vasthoudt dan
het kleinere O-atoom. De buitenste elektronen van S zijn beter beschikbaar voor een aanval en
gemakkelijker polariseerbaar; de vorm van de ladingswolk is relatief flexibel. Daardoor maakt
het zwavel-ion de bovenstaande verbinding tot een goede nucleofiel en een zwakke base. De
zuurstof in het fenolaat is daarentegen klein en minder goed polariseerbaar. Fenolaat is daardoor
een slecht nucleofiel en een goede base.
Fig. 3.38. Nucleofiliciteit en
basiciteit. De eerste
substitutie-reactie verloopt
snel dankzij het feit dat het
thiofenolaat een goed
nucleofiel is. Zwavel is een
relatief groot atoom met
een goed polariseerbare
elektronenwolk.
S – Na +
O – Na +
H
H
+ H C Br
snel
S C H + NaBr
CH 2
CH 2
CH 2
CH 2
CH 3
CH 3
H
H
langzaam
+ H C Br
O C H + NaBr
CH 2
CH 2
CH 3
CH 2
CH 2
CH 3
Een goed nucleofiel is goed polariseerbaar.
Eenzelfde vergelijking kunnen we maken voor de halide-ionen F – , Cl – , Br – en I – . Van deze reeks
is I – de grootste en het best polariseerbaar. I – is derhalve de beste nucleofiel en de zwakste base,
terwijl F – de sterkste base en de zwakste nucleofiel is. In het algmeen kunnen we stellen dat de
elementen in een kolom (verticaal) van het periodiek systeem van boven naar beneden een
toenemende nucleofiliciteit en een afnemende basiciteit vertonen. Alleen in bijzondere gevallen
lopen nucleofiliciteit en basiciteit parallel, bijvoorbeeld bij een vergelijking van de nucleofiele
reactiviteit van OH – en H 2
O. Het aanvallende atoom is hier in beide gevallen zuurstof. OH – is
echter een sterkere base en in dit geval eveneens de sterkere nucleofiel. Een verschil in omvang
of polariseerbaarheid kan hier geen rol spelen. Een nucleofiele aanval kan in principe leiden tot
twee reactietypen: een substitutie of een eliminatie. In de praktijk zal blijken dat meestal een
productmengsel ontstaat, afkomstig van zowel substitutie als eliminatie. Welke route de voorkeur
heeft en waarom hangt van verschillende factoren af die we hierna zullen bespreken. Fig. 3.39
geeft een schematische voorstelling van de mogelijke routes bij een nucleofiele reactie.

42 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
☞In het algemeen geldt dat eliminatie de voorkeursroute is bij gebruik van een sterke base,
terwijl substitutie voornamelijk optreedt bij gebruik van een goede nucleofiel.
Dit onderwerp komt opnieuw ter sprake bij een bespreking van de nucleofiele eliminatie-mechanismen.
3.7.2 Substitutie-mechanismen
H
Substitutiereacties zijn van belang voor het
substitutie C C + X: –
introduceren van nieuwe functionele groepen.
Veel gebruikte uitgangsstoffen voor
H
N
N: – + Cβ
Cα
substitutiereacties zijn alkylhalides (R-X). De
X in deze verbinding is een uitstekende
X
vertrekkende groep.
C C + X: – + HN
β-eliminatie
Mechanistisch onderzoek maakt vaak
gebruik van kinetische methoden: het meten
Fig. 3.39. Een nucleofiele aanval op een geschikt
van de reactiesnelheid in afhankelijkheid van substraat –zoals hier een alkylhalide– leidt tot
verschillende factoren. Bij nucleofiele
substitutie en/of tot eliminatie. De aanduidingen α
substitutiereacties heeft men twee
en β hebben betrekking op de positie t.o.v. X, het
hoofdtypen leren onderscheiden, respectievelijk
aangeduid met S daarop volgende de β-positie. De eliminatie wordt
naastliggende C-atoom heeft de α-positie, het
N
2 en S N
1. De
daarom eem β-eliminatie genoemd.
kenmerken van deze reacties zullen weer aan
de hand van enkele voorbeelden worden toegelicht.
S N
2-Mechanisme
In onderstaande reactie wordt Cl van CH 3
Cl vervangen door I uit NaI. De aanvallende nucleofiel
is het I – uit NaI, de vertrekkende groep Cl – .
CH 3
–Cl + Na + I – → CH 3
I + Na + Cl –
De snelheid van deze reactie blijkt lineair afhankelijk te zijn van zowel de cloormethaan als de
NaI-concentratie. De snelheidsvergelijking ziet er dus als volgt uit:
v = k•[CH 3
Cl]•[I – ]
De typering S N
2 duidt aan: substitutie, nucleofiel, bimoleculair. Een belangrijk kenmerk van dit
reactietype is de inversie van configuratie die optreedt, en zichtbaar is bij chirale substraten en
producten. Dit is in Fig. 3.40 schematisch weergegeven. Naar de ontdekker wordt dit de Waldeninversie
genoemd. Op grond van het reactieschema kan men al vermoeden dat het energieprofiel
van dit type reactie er eenvoudig uitziet. Er is één overgangstoestand en geen duidelijk
definieerbaar intermediair. Het C-atoom in de overgangstoestand heeft een vlakke omringing en
is sp2-gehybridiseerd. In de overgangstoestand is zowel de aanvallende nucleofiel als de
vertrekkende groep partieel aan het C-atoom gebonden. De aard van de overgangstoestand
- vlakke omringing, sp2-hybridisatie, substituent en oorspronkelijke groep beide met het
C-atoom geassocieerd - maakt dat de snelheid wordt beïnvloed door sterische factoren. Een groot
nucleofiel deeltje zal het centrale C-atoom slechts moeilijk kunnen bereiken. Bovendien moet de
oriëntatie van de aanvallende nucleofiel correct zijn om in de korte levensduur (ongeveer 10 –12 s)
van een dergelijke overgangstoestand effectief te zijn.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 43
Fig. 3.40. Stereochemie,
overgangstoestand en energieprofiel
van de S N
2-reactie. Het centrale C-
atoom is in de overgangstoestand vlak
en sp2-gehybridiseerd; daarvoor en
daarna is het sp3-gehybridiseerd. De
reactiesnelheid is, behalve van de
concentraties, ook afhankelijk van
sterische factoren zoals de grootte van
N en de structuur van de groepen a, b
en c.
S 2
CH 3 CH 2
Cl
HO – H
CH 3 C
N
a
X δ−
b C
N
c
N: – RX + N: – RN + X: –
a
HO
c
b
CH 2 CH 3
C CH 3
H
δ−
X
+ Cl –
N
c
a
b
De verhoging van potentiële
energie, nodig voor het kortstondig
handhaven van die
overgangstoestand, wordt onttrokken
aan de kinetische energie
van het systeem.
Pot. energie
overgangstoestand
Belangrijkste kenmerken S N
2:
• Bimoleculair
• Configuratie-inversie
• Sterische invloeden
• Geen intermediair
S N
1-mechanisme
reactiecoördinaat
Een tweede klasse van
nucleofiele reacties verloopt
volgens een ander kinetiek-patroon dan dat van S N
2. De reactiesnelheid blijkt alleen afhankelijk
te zijn van de concentratie van het substraat en niet van die van de nucleofiel, hij verloopt in
twee stappen en er is een intermediair carbokation. Dit intermediair wordt in een volgreactie
verder omgezet. In Fig.3.41 is een voorbeeld en een schema van dit mechanisme gegeven. De
reactie verloopt in twee stappen: in de eerste, langzame (en dus snelheidsbepalende) stap wordt
het carbokation gegenereerd. De snelheid is daardoor afhankelijk van het substraat:
v = k•[ C 6
H 5
CH 3
CHCl]
Aangezien er slechts één deeltje betrokken is bij de snelheidsbepalende stap is dit een
unimoleculaire reactie. Veel reacties blijken zowel een S N
1- als een S N
2-component te hebben.
Bij sommige verbindingen, zoals de alkylhalides (RX), is er een eenvoudige test om vast te
stellen of een S N
1-mechanisme mogelijk is. Als
de verbinding snel reageert met AgNO 3
onder
vorming van AgX dan speelt een S N
1-route een
belangrijke rol. Substraten waarbij een vlak
carbokation niet kan ontstaan, reageren niet
volgens een S N
1-mechanisme. De hiernaast
weergegeven verbinding (1-chloor-norbornaan)
zou in principe een tertiair C + -ion kunnen
vormen. De rigiditeit van het skelet staat echter
niet toe dat een vlak carbokation ontstaat; er
Cl
treedt dan ook geen reactie met AgNO 3
op.

44 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
a
b C
c
b
a
C + c
CH 3 C
H
X
Cl
S N 1
langzaam
N: – N
snel
S N 1
langzaam
carbokation
a
C +
c
vlak, sp2
b
a
C b + b
c
CH 3
C + H
+ X: –
a
N
C
c
+ Cl –
(1)
(2)
Pot. energie
(1)
RX + N: –
1 e overgangstoestand
2 e overgangstoestand
carbokation
reactiecoördinaat
R + + X: –
+ N: –
RN + X: –
Fig. 3.41. Voorbeeld en schema van het
S N
1-mechanisme. In de snelheidsbepalende
stap (1) wordt een vlak
carbokation-intermediair gevormd. In een
snelle volgreactie (2) ontstaan hieruit
twee reactieproducten die elkaars
spiegelbeeld zijn.
C +
H
CH 3
OH –
snel
HO
C CH 3 + CH 3
50% 50%
H
C
H
OH
(2)
Belangrijkste kenmerken S N
1:
• Unimoleculair
• Racemisatie
• Carbokation-intermediair
Bij een ander substraat (Fig. 3.42) ontstaat in eerste instantie volgens verwachting het
carbokation, in dit geval een primair . De stabiliteit van een tertiair carbokation is echter zoveel
groter dat een snelle intramoleculaire omlegging plaatsvindt naar een structuur met een tertiair
carbokation. Eerst daarna vindt de laatste stap plaats. Deze omlegging wordt, naar de ontdekkers,
de Wagner-Meerwein-omlegging genoemd.
CH 3
CH 3
AgNO 3 /H 2 O
CH 3 C CH 2 I
CH C CH
+
3 2
langzaam
primair C +
CH 3 CH 3
tertiair C +
OH
+
OH –
CH 3 C CH 2 CH 3 CH 3 C CH 2 CH 3
snel
CH 3 CH 3
Fig. 3.42. Wagner-Meerweinomlegging
als gevolg van het ontstaan
van een primair carbokation. Na een
1,2-methylshift ontstaat een tertiair
carbokation. Dit reageert tot het
eindproduct.
3.7.3 Eliminaties
Naast de nucleofiele substitutiemechanismen S N
1 en S N
2 zijn er twee nauwverwante eliminatiemechanismen,
respectievelijk E1 en E2. Afhankelijk van de reactiecondities treedt substitutie en/
of eliminatie op. In het volgende voorbeeld (Fig. 3.43) is sprake van zowel een S N
1- als een E1-
route, die aanleiding geven tot het ontstaan van een productmengsel. Welk mechanisme optreedt,
is in belangrijke mate afhankelijk van de sterkte van de base. In dit voorbeeld hebben we te
maken met een betrekkelijk zwakke base, waardoor de eliminatieroute (1) de minst belangrijke
wordt. Met een sterkere base zal het eliminatie-aandeel toenemen.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 45
H 3 C
CH 3
C
CH 3
Br
langzaam
H 3 C
CH 3
C +
CH 3
carbokationintermediair
+ Br –
Fig. 3.43. Naast elkaar opererende S N
1 en
E1 mechanismen. Beide beginnen vanuit het
carbokation-intermediair. Bij de eliminatie (1)
valt de base aan op het β-proton en
abstraheert dit. Bij substitutie (2) valt de
base aan op het C + -ion; daarna vindt nog
proton-afsplitsing plaats.
(1)
C 2 H 5
–
OH
–
H CH 2 C+
CH 3
CH 3
snel
E1
CH 3
+
CH 2 C + C 2 H 5 OH 2
CH
40% 3
(2)
CH 3
CH 3
–
snel
+
C 2 H 5 OH + CH C+
–
3
C 2 H 5 O C CH 3
S N 1
CH 3
H CH 3
–H +
Na de vorming van het carbokation wordt de
eliminatie ingeleid met een aanval op het
β-proton; de substitutieroute begint met een
aanval op het C + -ion. Dit verklaart ook de
samenhang tussen base-sterkte en het eliminatieaandeel.
60%
C 2 H 5
O
CH 3
C CH 3
CH 3
Het E2-mechanisme is sterk verwant aan het S N
2-mechanisme. In beide gevallen is geen sprake
van een intermediair, maar van een gemeenschappelijke overgangstoestand.
In Fig. 3.44 is een voorbeeld gegeven waarin deze typen eliminatie en substitutie naast elkaar
voorkomen. De reactiesnelheid is evenredig met zowel de alkylhalide- als de base-concentratie.
Fig.3.44. S N
2-en E2 mechanismen. Een relatief
sterke base zorgt ervoor dat de eliminatie-route
de overhand heeft.
H
C 2 H 5 O – + H 3 C C CH 3
E2
–
H 2 C CH CH 3 +C 2 H 5 OH+Br
OC 2 H 5
(80%)
Br
S N 2
H 3 C
C
H
CH 3
+ Br –
(20%)
De structuur van de overgangstoestand maakt dat een E2-eliminatie enkele specifieke stereochemische
kenmerken heeft, zoals weergegeven in Fig. 3.45 en 3.46.
1. H en X moeten in hetzelfde vlak liggen.
2. H en X moeten bij voorkeur trans t.o.v. elkaar staan (anti-periplanair).
Fig. 3.45. Schema van het
X
E2-mechanisme. De
β α E2
elektronenverschuiving
C C
zoals die met pijlen is
aangegeven, kan alleen
optreden als de betrokken B: – H
atomen in één vlak liggen.
De reactie wordt ingeleid met een aanval van de base op een β-proton.
C
C
+ HB + X: –

46 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
De eerste voorwaarde wordt verklaard door de
structuur van de overgangstoestand waarbij de
sp3-orbitalen die bij de eliminatie betrokken
zijn al een gedeeltelijke overlap moeten
hebben, die kan leiden tot een π-binding van
overlappende p-orbitalen na de eliminatie.
Ook hier valt, bij de eliminatie-route, de base
aan op een β-proton, waarop de vertrekkende
groep X een elektronenpaar meeneemt en als
anion vrijkomt.
Twee voorbeelden, waarin deze stereochemische
consequenties een rol spelen zijn
hieronder gegeven: de eliminatie van HX uit
een willekeurig alkylhalide (Fig. 3.46) en de
eliminatie van HX uit een cyclohexaanderivaat
(Fig. 3.47). De twee mogelijke
standen van H en X aan de cyclohexaanring
- axiaal of equatoriaal - leiden tot de conclusie
dat slechts vanuit één stoelconformatie een
E2-eliminatie mogelijk is, namelijk die
waarbij H en X beide axiaal staan.
Het schema voor de E2-eliminatie van HX uit
een alkylhalide, zoals weergegeven in Fig.
3.48, laat voorspellingen toe over de te
vormen cis- en trans- eliminatieproducten: een
cis-alkeen wordt gevormd uit een staggered
conformatie met R en R' in gauche en X en H
in anti-posities, terwijl een trans-alkeen wordt
gevormd uit de staggered conformatie met R
en R' zowel als H en X in anti-posities.
H
C
X
H
C
X
Fig. 3.46. E2-eliminatie van HX. De meest gunstige
uitgangsconformatie is anti-periplanair (links) bij
een staggered positie van de twee C-atomen. De
syn-periplanaire conformatie (rechts) laat ook E2-
eliminatie toe, maar is energetisch minder gunstig
vanwege de eclipsed positie van de twee
C-atomen.
H
X
H
X
X
H
H
E2
H en X axiaal en
anti-periplanair, d.i.
trans diaxiaal
X
H
H axiaal, X equatoriaal
C
H X
C
X
Fig. 3.47. E2-eliminatie uit chloorcyclohexaan.
R
H
H
H
H
C
X
H
C
R
R'
X
H
R'
H
R
H
C C
R'
cis-alkeen
H
R
H
R
H
C
X
H
C
H
R'
H
R'
X
H R
C C
R' H
trans-alkeen
R en R' gauche
X en H anti
R en R' anti
X en H anti
Fig. 3.48. E2-eliminatie uit een willekeurig alkylhalide. De reactie vindt plaats vanuit energetisch gunstige
staggered conformaties. Als R en R' gauche zitten en H en X anti (boven) ontstaat een cis-alkeen. In het
andere geval staan zowel R en R' als X en H in anti-posities (onder). De laatste situatie is energetisch het
meest gunstig, dus het reactieproduct zal grotendeels bestaan uit trans-alkeen.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 47
3.7.4 Oplosmiddel-effecten
De aard van het oplosmiddel, en in het bijzonder de polariteit ervan, kan een grote invloed
hebben op het verloop van nucleofiele substitutie- en eliminatiereacties. In het kader van deze
syllabus moet deze echter vooralsnog buiten beschouwing blijven.
Samenvatting nucleofiele substituties / eliminaties
SUBSTRAAT NUCL./BAS. INTERMEDIAIR KINETIEK STEREOCHEMIE
VOORBEELDEN
S N
1 tertiaire Goede N: – Carbokation 1 e orde, Racemisatie
alkylhalides
unimoleculair
S N
2 primaire Goede N: – Geen 2 e orde, Inversie
alkylhalides
bimoleculair
E1 tertiaire Zwakke base Carbokation 1 e orde, Vorming meest
alkylhalides unimoleculair gesubst. alkeen
E2 primaire Sterke base Geen 2 e orde, Anti-periplanaire
alkylhalides bimoleculair geometrie
☞
Bij eliminatie-reacties valt de base/nucleofiel aan op een waterstofatoom;
bij substitutie-reacties op een koolstofatoom.

48 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
3.8 Pericyclische reacties
Bij de tot nu toe behandelde mechanismen waren geladen deeltjes (ionen bij polaire reacties) of
radicalen (deeltjes met ongepaarde elektronen) de belangrijke intermediairen. Bij de
pericyclische reacties – het derde type reactie – is de symmetrie van molecuulorbitalen van groot
belang. Hier is geen intermediair: als molecuulorbitalen passende symmetrie-eigenschappen
hebben vindt een interactie van molecuulorbitalen plaats die leidt tot een cyclische hergroepering
van de elektronen en tot reactieproduct(en). Dit laat zich het eenvoudigst beschrijven aan de
hand enkele voorbeelden op basis van de theorieën van Fukui.
Dit vereenvoudigde model vormt ook de basis voor het voorspellen van het verloop van de reeds
lang bekende Diels-Alder-reacties, die van groot industrieel belang zijn (Fig. 3.2). Een algemeen
schema voor deze reactie is weergegeven in Fig. 3.51.
Dit principe is op uitgebreide schaal
toegepast, o.a. voor de industriële
synthese van effectieve maar ook zeer
persistente insecticiden als Dieldrin en
Aldrin (zie Fig. 3.52).
Fig. 3.51. Vereenvoudigd schema van een pericyclische
reactie, zoals dat ten grondslag ligt aan Diels-Alderreacties.
We onderscheiden als reactanten het dieen en de
'diënofiel' , die cycliseren tot een mono-een.
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
+
Fig. 3.52. Schema van de synthese van Aldrin uit
hexachloor-cyclopentadieen en nor-bornadieen
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Naast theoretische en industriële aspecten is er ook een belangrijk biologisch aspect aan dit type
reacties. Onder invloed van UV-licht kan een reactie optreden tussen twee thymine-residuen,
voorkomend in DNA. Deze leidt tot een dimeer, waardoor het aflezen van de basevolgorde niet
meer correct verloopt. Er ontstaan dus fouten in de gebiosynthetiseerde eiwitten. Een overdosis
UV-licht als bestanddeel van zonlicht kan dit soort afwijkingen induceren. Het proces is echter in
principe reversibel; daarnaast bestaat een algemeen enzymatisch herstelmechanisme dat foutieve
stukjes DNA kan verwijderen en vervangen door de goede. Fig. 3.53 geeft schematisch de
vorming van het thymine-dimeer weer.
H
O
N
O
N
CH 3
CH 3
O
N
N
H
O
hν, 280 nm
hν, 240 nm
of: enzymatisch
bij λ>300 nm
O
H N
N
H
O
CH 3 CH 3
Fig. 3.53. Thymine-dimerisatie o.i.v. UV-licht met een golflengte van 280 nm. De reactie kan in
omgekeerde richting verlopen als UV-licht van 240 nm beschikbaar is of als het geschikte enzym én licht
met een golflengte >300 nm aanwezig is. Daarnaast bestaat nog een enzymatisch reparatiemechanisme
dat foutieve stukjes basesequentie vervangt door de goede.
H
N
O
O
N
H

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 49
3.9 REACTIES IN WATERIG MILIEU
In een levend organisme vinden chemische reacties plaats in waterig milieu. Hoewel de enzymen
die betrokken zijn bij de katalyse van de reacties onder meer zorgen voor de juiste microomgeving
waarin de reactie optimaal kan plaats hebben, is bij vele essentiële processen water
noodzakelijk. Bijvoorbeeld, in het spijsverteringskanaal vindt afbraak van voedsel plaats door
middel van hydrolyse. Ook bij diverse biosynthetische reacties is water betrokken.
We zullen de principes van hydrolyses en estervorming bespreken en aangeven waar deze in
levende systemen van belang zijn. Hydrolyses kunnen worden gekatalyseerd door zuur of base.
Als eerste voorbeeld kiezen we de zuurgekatalyseerde hydrolyse van een ester (Fig. 3.54). De
R
O
C
H +
+OH
OH
OH
O R' R C O R' R C
+
O R' R C O R'
O
O
H
+
H
H H
R
OH
C
+
O
R'
–R'OH
R
+ OH
C
R
O
C
OH
+ H +
H
O
H
H
O
Fig. 3.54. Mechanisme voor de hydrolyse van esters onder invloed van zuur.
eerste stap bij de zuur-gekatalyseerde esterhydrolyse is de protonering van de dubbelgebonden
O. Dit geprotoneerde intermediair heeft een tweede mesomere structuur, waarbij de (+)-lading
op C zit. Hierop kan een H 2
O-molecuul aanvallen, wat een tetraedrisch intermediair oplevert.
Een dergelijk tetraedrisch intermediair is betrekkelijk instabiel en heeft de neiging een
energetisch voordeliger, vlakke structuur te herstellen. Dit gebeurt, na een protonverhuizing,
door R’-OH af te splitsen. In de laatste stap wordt het katalytisch benutte proton geregenereerd.
Esterhydrolyse is van fysiologisch belang, onder meer vanwege de hydrolyse van lipiden
(triglyceriden, fosfolipiden). Alle stappen van dit proces zijn reversibel. Een vergelijking met de
zuurgekatalyseerde estervorming, samengevat in Fig. 3.55, laat dit zien. Het mechanisme
(volgens Fischer) van de estervorming impliceert dat het O-atoom van de alkohol nog in de ester
aanwezig is. Dit geldt echter, strikt genomen, alleen voor primaire alkoholen (Fig. 3.56).
R
O
C
H +
+OH
OH
OH
O H R C O H R C
+
O H R C O H
O
O
R'
+ H
R' H
R
OH
C
+
O
H
–H 2 O
R
+ OH
C
R
O
C
OR'
+ H +
R'
O
H
R'
O
Fig. 3.55. Mechanisme (volgens Fischer) van de zuur-gekatalyseerde estervorming.

50 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
Fig. 3.56. Het mechanisme van de zuurgekatalyseerde
estervorming (Fig. 3.55)
impliceert dat de OH van de carboxylgroep
en de H van de alkoholische OH
niet in het estermolecuul voorkomen.
R
O
C
O
–H 2 O
OH + H O R' R C O
R'
Bij tertiaire alkoholen (Fig. 3.57) vindt gemakkelijk afsplitsing van H 2
O plaats na protonering
van de zuurstof van de alkohol. Daarbij ontstaat een carbokation. Een tertiair carbokation is
stabieler dan een primair C + -ion, en wordt dus relatief gemakkelijk gevormd.
Door dit stabiliteitsverschil speelt dit mechanisme geen rol van betekenis bij primaire alkoholen.
Als het carbokation eenmaal is gevormd, kan het aanvallen op het O-atoom van de carbonylgroep
en aldus de estervorming inleiden (Fig. 3.57). Het in Fig. 3.57 samengevatte mechanisme
voor de estervorming met tertiaire alkoholen is in overeenstemming met de experimentele
waarneming dat het O-atoom van de alkohol nu niet in de ester terecht komt.
R 2
R 1
H +
R 1
+
C O H R 2 C O H
R 3 H
R 3
R 2
R 1
+
C + H2 O
R 3
tertiair carbokation
R 2
R 1
OH
+
C O C
δ− δ+
R 3
R 1
R R 2 C O C
+
R 3
OH
O
-H +
R C O C R
R 2
R 1
R 3
Fig. 3.57. Mechanisme van de estervorming uitgaande van een tertiaire alkohol. Na protonering van de
alkohol splitst water af, wat een tertiair C + -ion oplevert. Bij gebruik van een primaire alkohol vindt vanzelfsprekend
ook protonering van de OH-groep plaats, maar waterafsplitsing is in dit geval onwaarschijnlijk
omdat dit slechts een primair C + -ion zou opleveren.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 51
Een tweede type binding waarvan we de zuurgekatalyseerde hydrolyse noemen is de
peptidebinding (Fig. 3.58). In levende organismen speelt een dergelijk, enzymatisch gecontroleerd,
proces een belangrijke rol bij de hydrolyse van eiwitten. Het is principieel nauw verwant
aan de hydrolyse van esters.
Bepaalde hydrolyses kunnen ook gekatalyseerd worden door base. We zullen hier twee voorbeelden
bespreken: de hydrolyse van een ester en die van een peptidebinding (Fig. 3.59). De
door base gekatalyseerde esterhydrolyse wordt ook verzeping genoemd. Merk op dat de OH – -
ionen worden verbruikt en niet worden geregenereerd. De reactie is praktisch aflopend naar
rechts omdat het R’OH een zeer zwak zuur is en het R-COO – een stabiel deeltje.
R
O
C
H
N
R'
+OH
OH
H + R C
H
N R' R C
+
H
N
R'
R
OH
C
H
N
R'
H
O
H
H
O
+
H
R
OH
C
+ OH
+ –R'NH 2
NH R'
R C
R
O
C
OH
+ H +
H
O
H
H
O
Fig. 3.58. Zuurgekatalyseerde hydrolyse van een amide-binding. Merk op dat een grote analogie bestaat
met de hydrolyse van een ester. Als de R-groepen van aminozuren afkomstig zijn spreken we van een
peptide-binding.
O
O–
O
O
R
C
O R' R C O R'
R
C
OH
+ – OR'
R
C O –
+ HOR'
OH –
OH
R
O
C
H
N
R'
R
O–
C
H
N
R'
R
O
C
OH
+ – HNR'
R
O
C O –
+H 2 NR'
OH –
OH
Fig. 3.59. Base-gekatalyseerde hydrolyse van een ester (boven) en een amide (onder).
Het mechanisme van de basische hydrolyse van een peptidebinding is geheel analoog aan dat
van de basische esterhydrolyse. Nadat een tetraedrisch intermediair is gevormd door de aanval
van OH – op het gedeeltelijk positief geladen C-atoom, vindt stabilisatie plaats door het vertrek
van respectievelijk R’-O – en R-NH – .

52 Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
3.10 TAUTOMERIE
Verbindingen met tenminste één waterstof-atoom aan een atoom naast een carbonylgroep komen
in twee isomere vormen voor (Fig. 3.60) de keto- en de enol-vorm. Tautomerie kunnen we dus
nader omschrijven als een intramoleculaire proton-verhuizing. Keto- en enolvorm vormen een
normaal chemisch evenwicht; het zijn dus geen mesomere vormen. Dit proces speelt een
belangrijke rol bij de reacties van pyrimidine-basen en het gedrag van bepaalde suikers in
basisch milieu (zie Hoofdstuk 4). De evenwichtsinstelling tussen keto- een enolvorm kan zowel
door base als door zuur worden gekatalyseerd. De mechanismen hiervoor zijn samengevat in Fig.
3.61.
H H
H
Fig. 3.60. Tautomerie: intramoleculaire
verplaatsing van een proton.
R 1
C C O
R 2
C
R 2
C
R 1
+ OH –
OH
H H
H H H
H H H
H
H +
–H +
H C C O H C C O H C C O keto H C
+
+
H
H
H
H H
H H
H H
H
OH – H 2 O
H C C O H C C O H C C O
–
– H C
H 2 O
H
H
C
H
C
OH
OH
enol
Fig. 3.61. Mechanismen van de door zuur (boven) en base (onder) gekatalyseerde keto-enol tautomerie.
De keto-enol tautomerie van een pyrimidinebase, voorkomend in nucleïnezuren is weergegeven
in Fig. 3.62.
NH
NH 2
NH
NH 2
NH
N
NH
N
N
H
O
N
OH
N
OH
N
H
O
Fig. 3.62. Tautomere vormen van cytosine. De uiterst rechts weergegeven vorm komt in nucleotiden voor.

Organische Chemie - Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN 53
Zelfstudie 3
1. a) Teken de structuurformules van alle acht diastereomeren van
1,2,3,4,5,6-hexachloorcyclohexaan.
b) Eén van deze isomeren reageert ongeveer 1000x langzamer dan de overige in een E2-reactie
waarbij ook HCl ontstaat. Verklaar dit verschijnsel.
2. a) Een hoeveelheid zuivere 2R-butanol-2 bevat een kleine hoeveelheid verdund zwavelzuur. Na
enige tijd blijkt een racemisch mengsel te zijn ontstaan. Geef - met formules - een verklaring op
basis van een elektrofiele reactie.
b. Tolueen (methylbenzeen) wordt genitreerd. Geef een mechanistische verklaring voor de
waarneming dat ongelijke hoeveelheden van ortho-, meta- en para-nitrotolueen ontstaan.
3. De verbinding 2-broombutaan reageert in oplossing met KOH tot een alcohol. De reactie is van
het type S N 2.
a) Welke alcohol ontstaat, en welke is de absolute configuratie (R of S) als het uitgangsmateriaal
de R-configuratie heeft? Schets het energiediagram van de reactie.
b) Verandert de reactiesnelheid als de concentratie van KOH wordt teruggebracht tot
1/10 van de oorspronkelijke? Motiveer het antwoord.
c) Verandert de reactiesnelheid als de temperatuur wordt verhoogd van kamertemperatuur tot
55°C? Motiveer het antwoord.
4. Welk hoofdproduct ontstaat bij de nitrering van benzeen?
a) Geef het mechanisme van deze reactie.
b) Welke is de snelheidsbepalende stap (in formules)? Wat is het experimenteel bewijs hiervoor?
Verworven vaardigheden Hoofdstuk 3 REACTIEMECHANISMEN
1. Kenmerken van polaire reacties en radicaalreacties formuleren
2. Rotatiebarrières van grotere alkanen kwantitatief interpreteren
3. Elektrofiele addities en de begrippen hyperconjugatie en Markovnikov-regel toepassen
4. Productmengsels op basis van gemengde mechanismen kunnen voorspellen
5. Kinetische en thermodynamische controle van reacties begrijpen
6. Elektrofiele aromatische substituties, nucleofiele S N
1, S N
2-reacties en eliminaties (E1, E2)
begrijpen
7. Rol van NO 2
+
en acylium-ion in elektrofiele reacties kunnen toepassen
8. Mechanismen van zuur- en/of base-gekatalyseerde reacties in waterig milieu kunnen toepassen
op lipiden en peptiden
Literatuur: P.Y. Bruice, Organic Chemistry, 4 th edition, beschikbaar in studielandschap

54 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
Hoofdstuk 4
KOOLHYDRATEN
4.1 INLEIDING
Koolhydraten komen in de natuur wijdverbreid voor. Ze zijn voor levende organismen onmisbaar.
Uit het dagelijks leven kennen we koolhydraten in verschillende vormen zoals riet- of bietsuiker,
hout, katoen of papier. De biosynthese vindt plaats door groene plantendelen onder invloed van
zonlicht uit CO 2
en H 2
O: de fotosynthese. Daarbij wordt in eerste instantie glucose gevormd. Door
verdere omzettingen in plant en dier ontstaat een grote variëteit aan koolhydraatstructuren. Als
geheel bedraagt het aandeel van koolhydraten in de ‘biomassa’ (de massa van het totaal aan levende
organismen op aarde) meer dan 50%.
Koolhydraten zijn voor levende organismen belangrijk
als (reserve-)voedsel en als elementaire
bouwstenen van - bijvoorbeeld - celwanden. Naast
deze functies spelen koolhydraten nog op andere
plaatsen een belangrijke rol: bepaalde koolhydraatstructuren
die aan het oppervlak van cellen
voorkomen maken het mogelijk dat cellen elkaar
herkennen. Koolhydraten kunnen met andere
groepen van verbindingen, zoals eiwitten en lipiden
complexe nieuwe verbindingen vormen: glycoproteïnen
en glycolipiden. Glycoproteïnen hebben
een belangrijke functie als antigene determinanten,
zoals dat tot uitdrukking komt in de
verschillen tussen de bloedgroepen A, B, AB of 0.
1
2
3
D-glyceraldehyde
H
H
C
C
O
OH
CH 2 OH
dihydroxy-aceton
CH 2 OH
C
O
CH 2 OH
Fig. 4.1 Eenvoudigste koolhydraten: D-glyceraldehyde
en dihydroxy-aceton; merk op dat het
D-glyceraldehyde een asymmetrisch C-atoom
bevat. De nummering van de C-atomen is cursief
aangegeven.
4.2 STRUCTUURKENMERKEN
De naam ‘koolhydraten’ is afkomstig van de bruto-formule van een groot aantal van deze
verbindingen: C n
(H 2
O) m
; deze formule suggereert dat het hier een hydraat betreft van het element
koolstof. Het structuuronderzoek heeft inmiddels duidelijk aangetoond dat dit onjuist is; niettemin
wordt de term ‘koolhydraat’ gehandhaafd. Koolhydraten moeten chemisch omschreven worden als
polyhydroxy-aldehyden of -ketonen. Eenvoudige voorbeelden van koolhydraten zijn het D-
glyceraldehyde en het dihydroxy-aceton (Fig. 4.1). De twee eenvoudigste koolhydraten uit Fig. 4.1
bevatten elk drie C-atomen en behoren daarom tot de triosen. Is er, zoals in het D-glyceraldehyde,
een aldehyde-groep aanwezig dan spreekt men van een aldo-triose. Het dihydroxy-aceton is een
keto-triose. Langs chemische of biochemische weg kunnen uit triosen hogere homologen worden
gevormd: tetrosen (4 C-atomen), pentosen (5 C-atomen) en hexosen (6 C-atomen). Ieder van deze
homologenseries kent weer de onderverdeling in aldosen en ketosen.
Voorbeeld: door ketenverlenging kan men uit het D-glyceraldehyde achtereenvolgens synthetiseren:
1. Een mengsel van twee tetrosen, het D-erythrose en het D-threose. Deze twee tetrosen verschillen
slechts in de configuraties rond één C-atoom, in dit geval C-2. Dergelijke stereo-isomeren
worden epimeren genoemd.

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 55
2. Uit ieder van deze twee epimeren kan men weer twee epimeren maken, nu met vijf C-atomen:
uit D-erythrose ontstaan dan D-ribose en D-arabinose, terwijl uit D-threose het D-xylose en het
D-lyxose kunnen worden gevormd.
In alle gevallen hebben we te maken met suikers behorend tot de D-reeks omdat in de Fischerprojectie
van het uitgangsmateriaal, D-glyceraldehyde, het hoogst genummerde asymmetrische C-
atoom de D-configuratie heeft. Deze mogelijkheden zijn samengevat in Fig. 4.2.
Koolhydraten worden ook vaak aangeduid als ‘sachariden’ en vervolgens onderverdeeld in:
1. Monosachariden; de kleinste bouwstenen zoals de hierboven beschreven structuren. Monosachariden
zijn niet hydrolyseerbaar. Voorbeelden: D-ribose, D-glucose.
2. Oligosachariden; grotere moleculen, bestaande uit een klein aantal (2 - 10) monosachariden.
Voorbeelden: sucrose, maltose (beide disachariden)
3. Polysachariden; macro-moleculaire structuren bestaande uit meer dan tien monosacharide-eenheden.
Voorbeelden: zetmeel, cellulose (beide glucose-polymeren, echter met geheel verschillende
eigenschappen).
D-glyceraldehyde
H
H
C
C
O
OH
CH 2 OH
Fig. 4.2. Ketenverlenging van
triose tot tetrosen en pentosen.
Na ketenverlenging ontstaat
steeds een epimerenpaar.
D-erythrose
D-threose
H
C
O
H
C
O
H
C
OH
HO
C
H
H C OH H C OH
CH 2 OH
CH 2 OH
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H C OH HO C H
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
D-ribose (D-Rib)
D-arabinose (D-Ara)
D-xylose (D-Xyl)
D-lyxose (D-Lyx)
4.3 KILIANI-FISCHER SYNTHESE
De hiervoor beschreven ketenverlenging wordt in de praktijk in een aantal afzonderlijke stappen
uitgevoerd. Als voorbeeld kiezen we de synthese van D-glucose en D-mannose (hexose-epimeren)
uit de aldopentose D-arabinose. De eerste stap is de additie van HCN aan de (vlakke) aldehyde-groep
(Fig. 4.3). Het nucleofiele CN – reageert met het gedeeltelijk positief geladen C-atoom. Een H + van
een tweede molecuul HCN addeert aan de negatief geladen O. De tweede stap is de volledige
hydrolyse van de CN-groep tot een carboxylgroep. Aangezien suikers een aldehyde-functie hebben

56 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
C N C N
H
C
O + CN –
H C O –
HCN
H
C
OH
+ CN –
R
R
(epimerenpaar)
R
C
N
COOH
H
C
O
H
C
OH
hydrolyse
H
C
OH
reductie
H
C
OH
R
R
R
Fig. 4.3. Overzicht van de stappen die nodig zijn voor de ketenverlenging van een willekeurige aldose.
De reductiestap kan worden uitgevoerd met Na-amalgaam of met NaBH 4
.
zal de gevormde carboxylgroep, als laatste stap, nog moeten worden gereduceerd. Er ontstaan twee
epimeren (Fig. 4.3) omdat geen voorkeur bestaat voor de wijze waarop de CN – -groep het C-atoom
van de vlakke aldehyde-groep benadert. In het voorbeeld (Fig. 4.4) leidt dit tot de vorming van
D-glucose en D-mannose uit D-arabinose.
Naast D-glucose en D-mannose zijn er twee andere hexosen die in levende organismen een
belangrijke rol spelen: D-galactose en de keto-hexose D-fructose (Fig.4.5).
Fig. 4.4. Kiliani-Fischer synthese van de hexose-epimeren D–glucose en D-mannose uit de pentose
D-arabinose.
D-Glc
C
N
HO C O
H
C
O
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
H C OH H C
OH
H C O
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
H
C
OH
H
C
OH
C
N
HO
C
O
H C O
CH 2 OH
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
D-Ara
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
D-Man

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 57
Fig. 4.5. Fischer-projecties H
van de open-keten vormen
van de meest voorkomende H
hexosen.
HO
C
C
C
O
OH
H
H C O
H C OH
HO C H
H C O
HO C H
HO C H
HO
CH 2 OH
C O
C H
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
D-glucose (D-Glc)
D-galactose (D-Gal)
D-mannose (D-Man)
D-fructose (D-Fru)
4.4 RINGVORMING
In werkelijkheid komen pentosen en hexosen slechts voor een klein deel voor in de ‘open-keten’
vorm met een vrije aldehyde- of ketogroep. Ze gaan in oplossing spontaan over in cyclische
structuren waarbij de carbonylgroep betrokken is: de half-acetaalvorm (uit aldosen) en de halfketaalvorm
(uit ketosen).
4.4.1 Acetaalvorming
Een acetaal ontstaat in twee stappen: de eerste stap is de half-acetaalvorming. Dit is een additiereactie
tussen alkohol en een aldehyde, zoals hieronder is weergegeven ( Fig. 4.6). De reactie kan
worden gekatalyseerd door zuur óf base; in beide gevallen ligt het evenwicht links, de opbrengst aan
half-acetaal is dus vrij gering.
Bij suikers komt in één molecuul zowel een carbonylgroep als een hydroxylgroep voor, waardoor
suikers intramoleculair half-acetalen of –ketalen kunnen vormen. Het feit dat de reactieve groepen
in één molecuul voorkomen heeft ook tot gevolg dat het evenwicht veel gunstiger ligt dan bij andere
acetaalvormingen. Bij de monosachariden ontstaan hierdoor vijf- of zesringen. Als voorbeeld kiezen
Fig. 4.6. Voorbeeld en mechanisme van de half-acetaalvorming uit alkohol en aldehyde. Additie-reactie.
O
H 3 C CH 2 OH + C
alkohol
H
OH
CH 2 CH 3 H 3 C CH 2 O C CH 2 CH 3
aldehyde
half-acetaal
H
Katalyse door zuur
H
H H
H H
H H
H + R'OH –H +
R C O R C O + R C + O R C O R
H
C
H
O
R'
O +
H
R'
O
Katalyse door base
H
H
H H
R C O
OH – H 2 O
+ R'–OH H 2 O + – O–R' R C O – R C O + OH –
R'
O
R'
O

58 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
HO
C
H
H
C
O
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
O
H
C
OH
H
C
O
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
H
C
O
β-D-glucopyranose
D-glucose
α-D-glucopyranose
H
C
OH
HO
C
H
H
H
OH
H
H
HOH 2 C
H
OH
H
H
H
C
OH
HOH 2 C
C
C
C
C
C
O HO C C C C C O
H
C
OH
OH
OH
H
OH
H
OH
H
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
H
HO
H
OH
OH
C
H
H
O
H
HO
H
OH
O
H
H
OH
+
H
HO
H
OH
O
H
OH
H
H
OH
H
OH
H
OH
α-D-glucopyranose
β-D-glucopyranose
Fig. 4.7. Intramoleculaire halfacetaalvorming bij monosachariden, hier weergegeven bij D-glucose.
Naast de hier weergegeven pyranose-vormen zijn ook twee furanose-vormen mogelijk.
we de cyclisatie (half-acetaalvorming) van D-glucose tot een zesring (Fig. 4.7). Deze ringsluiting
brengt een aantal belangrijke veranderingen met zich mee:
1. De aldehyde-groep is direct bij de cyclisatie betrokken; het C-atoom was oorspronkelijk sp2-
gehybridiseerd (vlak) en na de cyclisatie is het sp3-gehybridiseerd (tetraeder).
2. In de ringvorm is C-1 asymmetrisch geworden. Dit koolstofatoom wordt het anomere koolstofatoom
genoemd, en het verschijnsel anomerie (een bijzonder geval van epimerie).
Uit de mechanismen van de halfacetaalvorming (Fig. 4.6) is direct af te leiden dat de additie van de
alkoholgroep aan de vlakke aldehyde-groep kan leiden tot twee spiegelbeeldige stereo-configuraties
van het halfacetaalmolecuul. Dit geldt ook voor de halfacetaalvorming bij suikers. De twee anomere
vormen worden met α en β aangeduid. In het voorbeeld van Fig. 4.7 leidt dit tot α- en β-D-glucopyranose.
In Fig. 4.8 is de conformatieformule getekend van β-D-glucose. Evenals we bij cyclohexaan hebben
gezien, is hier sprake van twee typen bindingen aan de ring:
1. Bindingen evenwijdig aan een verticale rotatie-as door het molecuul: de axiale bindingen.
2. Bindingen die vrijwel in het vlak van de zesring liggen: de equatoriale bindingen.
Bij de cyclisatie tot een zesring zoals in het hier gegeven voorbeeld, zijn C-1 en C-5 betrokken. De
ring bevat ook een zuurstof-atoom. Het geheel is daardoor structureel verwant met pyran. Bij
cyclisatie tot een vijfring zijn C-1 en C-4 betrokken. Deze ringstructuur is afgeleid te denken van

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 59
H
Fig. 4.8. Conformatieformule van β-D-glucopyranose; hier
de 4 C 1
-stoel (C-4 linksboven, C-1 rechtsonder). Bij β–Dglucose
zijn alle H-atomen axiaal gebonden en staan alle
OH-groepen van de ring equatoriaal.
HO
4
HO
H
3
6
CH 2 OH
5
H
H
2
OH
O
H
1
OH
furan (Fig. 4.9). De verwantschap met respectievelijk pyran en furan heeft de volgende consequenties
voor de suikernomenclatuur: monosachariden met een zesringvorm worden pyranosen genoemd
en monosachariden met een vijfringvorm worden furanosen genoemd. Merk op dat in β-D-glucose
alle H-atomen axiaal zijn gebonden; omklappen van de ene stoelconformatie naar een andere zoals
dat bij cyclohexaan mogelijk is, zal in het geval van β-D-glucose relatief veel energie kosten omdat
dan alle OH-groepen axiaal staan. Deze zijn groot vergeleken met H-atomen en zullen dus bij
voorkeur equatoriale posities innemen, waardoor ze zo ver mogelijk van elkaar zijn verwijderd.
In principe kan de suikerring ook in een bootvorm voorkomen; deze is 24 kJ/mol minder stabiel. De
zes- en de vijfringen van monosachariden zijn niet vlak, zoals de Haworth structuren wellicht
suggereren. In Fig. 4.9 is een aantal gebruikelijke vormen waarmee een bepaald monosacharide kan
worden weergegeven, samengevat.
H
C
O
H
C
OH
CH 2 OH
H C OH
H C OH
H
O
H pyran
HO C H HO C H
H
O
H C OH
H C OH
OH H
HO
OH
H C OH
H C O
CH 2 OH
CH 2 OH
H OH
'open-keten' vorm Fischer-projectie Haworth structuur pyranose
H
HO
HO
CH 2 OH
HO
O
H
H
H
H OH
OH
CH 2 OH
O
C H
H
OH H
H
OH
H OH
4
C 1
-stoel conformatieformule Haworth structuur furanose
furan
O
Fig. 4.9. Formules voor α-D-glucose. Furan en pyran als basis voor de namen van monosachariden.

60 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
β-D-furanose β-D-pyranose D-hexose α-D-pyranose α-D-furanose
HO C H
HO C H H C O
H C OH H C OH
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
O
C
C
C
C
O
H
C
OH
H
C
O
H
C
OH
H
C
O
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
Bij een willekeurig monosacharide, bijvoorbeeld een
hexose zoals hier afgebeeld, spreken we van een D-
vorm als in de Fischer-projectie de OH-groep aan het
hoogst genummerde asymmetrische C-atoom naar
rechts wijst. Dat is hierboven C-5. Hieronder wijst de
OH-groep aan C-5 steeds naar links, dus is het een L-
hexose. Bij de ringvorming ontstaan α- en β-anomeren;
hier zijn de pyranose- en de furanose-vormen weergegeven.
De aanduidingen α- en β- hebben betrekking
op de stand van de vetgedrukte C–O-bindingen ten
opzichte van de koolstofketen in de Fischer-projecties.
Zitten ze aan dezelfde kant van de koolstofketen, dan
wordt dit α genoemd; als ze aan weerszijden van de C-
keten zitten β.
H
C
OH
H C OH
H
C
O
HO C H
HO
C
H
C
C
C
C
C
C
C
C
C
C
O
C
C
C
C
O
C
HO
C
H
O
C
H
HO
C
H
O
C
H
HO
C
H
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
β-L-furanose β-L-pyranose L-hexose α-L-pyranose α-L-furanose
We onderscheiden daarbij de Haworth structuren voor de pyranose- en de furanosevormen, de
conformatie-formule (hier in de 4 C 1
-stoelvorm; let op de analogie met cyclohexaan), en een Fischerprojectie,
waarin de cyclische structuur ook is aangegeven. Bij de laatste formule valt onmiddellijk
op dat de binding tussen C-1 en C-5 via het O-atoom een onnatuurlijke lengte heeft. Een dergelijke
formule is dan ook ver verwijderd van de werkelijke driedimensionale vorm van een monosacharide.
De ruimtelijke vorm van monosacharide-moleculen wordt het dichtst benaderd door de conformatieformules.
De Haworth structuren worden daarnaast ook veel gebruikt.
De OH-groep aan het anomere C-atoom kan, zoals reeds opgemerkt, twee posities innemen die we
aanduiden met α of β. We hebben te maken met een α-anomeer als, bij de D-reeks, de OH-groep
aan C-1 in de Fischerprojectie naar rechts is geprojecteerd (zie de Fischer-projectie van α-D-glucopyranose
in Fig. 4.9 en het kader hierboven). Het gebruik van verschillende typen formules voor één

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 61
H
HO
4
CH 2 OH
6
5
O
H
OH H
3 2
H OH
H
1
OH
1
2
3
4
5
6
H
H
HO
H
H
C OH
C OH
C H
C OH
C O
CH 2 OH
HO
HO
H
4
3
H
6
CH 2 OH
H
5
H
2
OH
O
1
OH
H
Fig. 4.10. Relatie tussen Haworth structuur, conformatie-formule en Fischerprojectie
van α-D-glucopyranose.
bepaalde suiker kan aanvankelijk verwarrend werken. In Fig. 4.10 is het verband aangegeven tussen
Haworth structuren, Fischer-projecties en conformatieformules.
4.4.2 Mutarotatie
Wanneer zuiver β-D-glucopyranose in oplossing wordt gebracht stelt zich het evenwicht in zoals
weegegeven in Fig. 4.11.
H
H
H
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
OH
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
OH
O
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
H
H
H
OH
β-D-glucose (64%), [α] D
= + 19° open-keten vorm (0.02%) α-D-glucose (36%), [α] D
= + 112°
Fig. 4.11. Mutarotatie van D-glucose.
De zuivere α-, β- en open-keten vormen hebben een verschillende optische draaiing. Dit wordt
veroorzaakt door de verschillen in de ruimtelijke bouw van deze moleculen. Immers, α-D-glucose
heeft in totaal vijf asymmetrische C-atomen evenals β-D-glucose, maar de verschillende symmetrie
aan C-1 (α of β) heeft een verschil in optische draaiing tot gevolg. De open-keten vorm verschilt op
zijn beurt van de twee cyclische vormen, omdat hierin slechts vier asymmetrische C-atomen
voorkomen. Gedurende het instellen van het evenwicht zien we dat de beginwaarde van de draaiing
(+19°, de draaiing wordt aangegeven met [α] D
) geleidelijk verandert naar een constante waarde van
52.5° zodra het evenwicht is bereikt. De α- en de β-vormen gaan in elkaar over via de open-keten
vorm. Strikt genomen maken ook furanose-vormen deel uit van het evenwicht. In dit geval spelen
deze echter geen rol van betekenis.
Omdat de verschillende glucose-vormen een normaal chemisch evenwicht vormen bereiken we
dezelfde eindwaarde voor de optische draaiing als we uitgaan van zuiver α-D-glucose. Merk ook op
dat het evenwichtsmengsel voor het grootste deel bestaat uit β-D-glucose. Dit wijst op de gunstiger
energiebalans bij de vorming van β-D-glucose uit de open-keten structuur. Het α-D-glucose heeft
één axiale OH-groep (aan het anomere C-atoom); deze relatief ongunstige positie heeft dus directe
gevolgen voor de kwantitatieve samenstelling van het evenwichtsmengsel.

62 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
4.4.3 Reducerend vermogen van een suiker
In Fig. 4.11 is onder meer aangegeven dat het aandeel van de open-keten structuur in het geheel van
het evenwichtsmengsel zeer gering is. Desondanks is deze kleine hoeveelheid van de aldehyde-vorm
verantwoordelijk voor het reducerend vermogen van een suiker. Dit kan worden aangetoond door
de suikeroplossing te laten reageren met een ammoniakale zilveroplossing (Ag[NH 3
] 2+
), waarbij
metallisch zilver als een zilverspiegel neerslaat.
4.5 GLYCOSIDEN
Half-acetalen kunnen met een tweede molecuul van een alkohol, onder afsplitsing van een molecuul
water, reageren tot een acetaal. De reactie kan alleen worden gekatalyseerd door zuur. In Fig. 4.12
is deze reactie en het mechanisme ervan schematisch weergegeven. Monosachariden vertonen deze
reactie ook: de algemene benaming van de acetalen die op deze manier worden gevormd is:
glycosiden. Het onderstaande voorbeeld laat de vorming zien van α- en β-methylglycosides uit
β-D-glucopyranose en methanol onder invloed van zuur (Fig. 4.13). Omdat bij deze reactie glucose
betrokken is, heten de reactieproducten glucosiden.
R
H
C
OH
H
H +
–H 2 O
O CH 3 R C O CH 3
+ OH 2
R
H
C
+
R'OH
O CH 3
R
H
C
O CH 3
–H +
R
H
C
O CH 3
R'
+
O
H
OR'
Fig. 4.12. Acetaalvorming door water-afslpitsing uit half-acetaal en alkohol wordt gekatalyseerd door
zuur.
De aldus geïntroduceerde methylgroep wordt het aglycon (‘niet-suiker’ bestanddeel) genoemd. Het
feit dat twee anomere glycosiden worden gevormd is een gevolg van het intermediaire carbokation
(zie Fig. 4.12) en niet van een evenwichtsinstelling na de vorming van glycosiden. Dit laatste is ook
af te leiden uit het ontbreken van mutarotatie bij pyranosides en furanosides.
H
H
H
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
H + / CH 3 OH
OH
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
H
+
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
OCH 3
H
OCH 3
H
β-D-glucopyranose methyl-α-D-glucopyranose methyl-β-D-glucopyranose
Fig. 4.13. Zuur-gekatalyseerde vorming van α- en β-methylglucosides uit β-D-glucose en methanol. Er
ontstaat een mengsel van α- en β-vormen omdat het vlakke carbokation (C-1) als intermediair optreedt.

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 63
4.5.1 Disachariden
Disachariden zijn bijzondere glycosiden: in plaats van het methanol, zoals in Fig. 4.13, wordt een
ander monosacharide als ‘aglycon’ ingevoerd. We zullen een aantal belangrijke en veel voorkomende
disachariden bespreken:
- sucrose (sacharose, riet- of bietsuiker), ontstaan door koppeling van α-D-glucose via een O-brug
met C-2 van β-D-fructose en
- maltose, bestaande uit α-D-glucose dat via een 1→4 binding verbonden is met een tweede molecuul
D-glucose (Fig. 4.14).
Er is een opvallend chemisch onderscheid tussen sucrose en maltose. Bij sucrose is de koppeling
tussen de twee monosachariden tot stand gekomen via de koolstofatomen die oorspronkelijk deel
waren van de halfacetaalgroepen van respectievelijk glucose en fructose, de anomere C–atomen.
Door de glycosidevorming is in dit geval de mogelijkheid tot het vormen van een open-keten
structuur geblokkeerd. Dit betekent dat sucrose een niet-reducerend disacharide is, in tegenstelling
H
H
sucrose
O
H
CH 2 OH
HO
maltose
HO
CH 2 OH
H
O
H
H
O
H
HO
O
O
H
HO
H
H
H
H
H
H OH H
H OH
O
CH 2 OH
HOH 2 C 6 O O
O
5
2
HO
H
H
H HO
OH
H
CH 2 OH
4 3 1
H OH
H
OH H
CH 2 OH
CH 2 OH
H
H
O
H
H
H
OH H
OH H
HO
OH
HO
H OH
H OH
CH 2 OH
H
–H 2 O CH 2 OH
H
OH H
OH H
HO
OH
HO
O
H OH
H OH
Fig. 4.14. Structuren van sucrose en maltose; de cursieve cijfers geven de nummering
van de C-atomen van β-D-fructofuranose aan. Maltose is reducerend, sucrose niet.
tot maltose dat nog een intacte halfacetaalgroep
bezit. Een tweede voorbeeld van een niet-reducerend
disacharide is het bij insecten zeer belangrijke
trehalose, bestaande uit twee α-D-glucose-residuen,
waarvan de beide C-1 atomen via een O-
brug zijn verbonden (Fig. 4.15).
In Fig 4.16 zijn nog twee belangrijke natuurlijke
disachariden weergegeven: lactose en cellobiose.
In beide gevallen zijn de monosachariden
verbonden door een β(1→4)-binding.
Zowel lactose als cellobiose bezitten reducerend
vermogen, dankzij de niet-geblokkeerde halfacetaalgroep
van een glucose-residu in beide
disachariden. Zodra enkele monosachariden zijn
gekoppeld tot di- of oligo-sachariden ontstaan
nieuwe vragen met betrekking tot de structuur:
Fig. 4.15. Vorming van trehalose: twee moleculen
α(1→1') gebonden D-glucose, een niet-reducerend
disacharide.

64 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
Fig. 4.16. Reducerende disachariden:
lactose of β-D-Gal-(1→4)-D-Glc en
cellobiose of: β-D-Glc-(1→4)-D-Glc
HO
HO
H
H
Glc
CH 2 OH
H
H
OH
O
cellobiose
H
O
HO
H
Glc
OH
H
HO
Gal
CH 2 OH
H
H
H OH
CH 2 OH
O
H
H
O
lactose
H
O
HO
H
H
Glc
CH 2 OH
H
H
OH
O
H,OH
H
OH
H,OH
1. Welke monosachariden zijn aanwezig?
2. Op welke wijze zijn de monosachariden met elkaar verbonden?
3. Welke ringgrootte heeft elk van de beide monosachariden?
4. Welke ringconformaties hebben de monosachariden?
5. Heeft een eventueel aanwezig reducerend monosacharide de α- of de β-configuratie?
Door gebruik te maken van enkele spectroscopische technieken (in het bijzonder massa-spectrometrie
en kernspin-resonantie spectroscopie–NMR) kan in betrekkelijk korte tijd een gedetailleerd
antwoord op deze vragen worden verkregen. Daarnaast wordt eveneens gebruik gemaakt van ‘natte’
chemische analysetechnieken. Een uitvoerige bespreking van analysetechnieken moet hier achterwege
blijven.
4.5.2 Polysachariden
In het kader van dit inleidende college zullen we enkele natuurlijke polysachariden bespreken, die
uitsluitend uit glucose-eenheden zijn opgebouwd.
1. Zetmeel, een plantaardig polysacharide, bestaat uit twee hoofdcomponenten: het amylose en het
amylopectine. Amylose is het oplosbare deel, en heeft door de vele α(1→4)-bindingen een helixvormige
structuur. Het bekende blauwe complex met jodium ontstaat doordat het jodium wordt
‘ingevangen’ in deze helix. Het amylopectine heeft ook voornamelijk α(1→4)-bindingen, maar
vertakt zich gemiddeld na iedere 25 glucose-eenheden via een α(1→6)-binding (Fig. 4.17). Als
hydrolyse-product (disacharide) van amylose ontstaat maltose.
2. Glycogeen, het dierlijke zetmeel. Dit lijkt erg veel op het amylopectine, maar is meer vertakt
en het heeft een hogere molmassa.
O HO
amylopectine
H
H
CH 2 OH
H
n=250–300
O
H
H
OH
O
HO
O
CH 2 OH
H
O
α(1→4) vertakking
Fig. 4.17. Structuren van
O
zetmeelcomponenten; de
α(1→6) vertakking bouwsteen is het
disacharide maltose.
O
O
H
O
O
O
O
O
α(1→4) vertakkingen
H
OH
OH
O
O

3. Cellulose is een onvertakt polysacharide van plantaardige
oorsprong, opgebouwd uit cellobiose-eenheden die onderling
β(1→4) zijn gebonden. Cellulose wordt niet verteerd
door het menselijk organisme omdat dit geen enzymen bezit
die β(1→4))-bindingen tussen twee Glc-residuen kunnen
hydrolyseren. Katoen bestaat voor 98% uit cellulose;
de langgerekte moleculen (vanwege de β(1→4)-bindingen)
hebben een vezelachtige structuur tot gevolg.
4.6 GLYCOPROTEÏNEN
Glycoproteïnen zijn belangrijke natuurlijke verbindingen
(voorbeeld: bloedgroepsubstanties) waar covalente bindingen
tussen het eiwitgedeelte en een suikergedeelte in één molecuul
voorkomen. De koppeling tussen die twee delen kan tot stand
zijn gekomen zoals hieronder is weergegeven: tussen de N-
geacetyleerde aminosuiker galactosamine en het aminozuur
serine. De koppeling vindt dan plaats via een O-atoom (Fig.
4.18). Een tweede mogelijkheid is de koppeling via het N-
atoom van de amide-groep van asparagine (Fig. 4.18) met
N-acetylglucosamine.
4.7 GLYCOLIPIDEN
Vooral in planten en micro-organismen komen
complexe moleculen voor die zowel een polair
suiker- als een a-polair lipid-deel bevatten. Een
voorbeeld is het mono-galactosyl
diacylglycerol (Fig. 4.19). Het is
opgebouwd uit D-galactose, glycerol
en twee vetzuurresiduen.
H
HO
CH 2 OH
H
OH
4.8 NUCLEÏNEZUREN
Een laatste categorie biologisch
belangrijke glycosiden vormen de
nucleïnezuren. De pentosen β-D-ribose
en 2-deoxy-β-D-ribose (Fig. 4.20) zijn
N-glycosidisch gebonden aan stikstofhoudende
basen, zoals cytosine (zie ook Fig. 3.62). In
nevenstaande figuur zijn de pyranose- en de
furanose-vormen van β-D-ribose en 2-deoxy-β-
D-ribose weergegeven.
☞In RNA en DNA komen deze suikers in de
furanose-vorm voor.
H
H
Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 65
H
O
H
OH
O CH 2
HC
H H 2 C
O
O
CH 2 OH
O
H
H
HO OH H
O
C
C
O
H
H
OH
H
NH
C
NH
H
CH 3
HO H
CH 2 OH
O
H
NH
H
O
oliezuur
palmitine-zuur
glycerol
GlcNAc-asn
C
O
GalNAc-ser
CH 2
D-galactose
CH 2
NH
CH
NH
CH
C O
CH 3
Fig. 4.18 Structuurelementen van glycoproteïnen:
koppeling van N-acetylgalactosamine met serine
(GalNAc-ser, O-glycosidische binding) en van N-
acetylglucosamine met asparagine (GlcNAc-asn,
N-glycosidische binding).
Fig. 4.19. Een glycolipid. D-galactose is via een
acetaalbinding gebonden aan C-1 van glycerol. Aan
C-2 en C-3 van glycerol zijn via esterbindingen twee
vetzuren (resp. oliezuur en palmitinezuur)
gebonden.
O
C
C
O
O
Fig. 4.20.
Pyranose- en
furanose-vormen
van β-D-ribose en
2-deoxy-β-D-ribose.
H
HO
H
H
O
H
OH
H
H
HO
H
H
O
H
OH
H
HOH 2 C
H H OH
O
H
OH
H
HOH 2 C
H
H
O
H
OH
H
OH OH
OH H
OH
OH H
β-D-ribopyranose 2-deoxy-β-D-ribopyranose β-D-ribofuranose 2-deoxy-β-D-ribofuranose

66 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
4.9 REACTIES VAN MONOSACHARIDEN
4.9.1 Tautomerie
D-glucose vertoont ketoenol
tautomerie. Dit leidt,
onder invloed van verdunde
base, tot een mengsel van
producten. Het geheel
wordt aangeduid, naar de
namen van de ontdekkers,
H
H
HO
H
H
C
C
C
C
C
O
OH
H
OH
OH
met ‘Lobry de Bruyn /
Alberda van Ekenstein’-
omlegging. De bijzondere
CH 2 OH
D-glucose
enol-vorm, die hierbij ontstaat
heeft twee hydroxylgroepen en wordt daarom
een ‘enediol’-groep genoemd. Op deze wijze
ontstaat uit D-glucose een mengsel van D-glucose,
D-fructose en D-mannose (Fig. 4.21).
4.9.2 Reductie
De carbonylgroep van een aldose kan met NaBH 4
,
of door katalytisch hydrogeneren, worden
omgezet in een hydroxylgroep (Fig. 4.22).
Wanneer alle functionele groepen van een
monosacharide uitsluitend hydroxylgroepen zijn,
noemen we dit een alditol. Sorbitol is dus een
alditol.
4.9.3 Oxidatie
Onder relatief milde omstandigheden kunnen
aldosen worden geoxideerd tot glyconzuren. Hierbij
wordt de aldehyde-groep omgezet in een
carboxylgroep. Een tweede type oxidatieproducten
ontstaat uit aldosen door oxidatie met
H C OH
OH – HO C H HO C H
+
H C OH H C OH
salpeterzuur (HNO 3
): er worden dizuren gevormd, de glycaarzuren. Een ander, natuurlijk voorkomend,
oxidatieproduct van D-glucose is een uronzuur: D-glucuronzuur. Deze reacties en structuren zijn
samengevat in Fig. 4.23.
H
C
C
ene-diol
OH
OH
CH 2 OH
HO
H C O
H
C
D-mannose
OH
CH 2 OH
HO
H
CH 2 OH
C
CH 2 OH
D-fructose
Fig. 4.21. Base-gekatalyseerde 'Lobry de Bruyn/
Alberda van Ekenstein'-omlegging.
H
H
HO
H
H
C
C
C
C
C
O
D-glucose
OH
H
OH
OH
CH 2 OH
C
NaBH 4
H
H
HO
H
H
C
C
C
CH 2 OH
C
CH 2 OH
D-glucitol
Fig. 4.22. Reductie van D-glucose tot D-glucitol
(sorbitol).
H
C
C
C
OH
H
OH
OH
O
H
OH
OH
H
C
O
COOH
H C O
COOH
H C O
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
Br 2
HO
C
H
HO
C
H
HNO 3
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
H 2 O
H
C
OH
H C OH H C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
COOH
COOH
D-glucose
D-gluconzuur
D-mannose D-mannaarzuur D-glucuronzuur
Fig. 4.23. Oxidaties en oxidatie-producten van enkele mono-sachariden

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 67
4.10 L-MONOSACHARIDEN
In het voorafgaande zijn voornamelijk suikers aan de orde geweest behorend tot de D-reeks:
monosachariden waarvan het hoogst genummerde asymmetrische C-atoom in de Fischer-projectie
aan de rechterzijde wordt getekend. De overeenkomstige L-monosachariden zijn het spiegelbeeld
van de moleculen van de D-reeks. Merk op dat daarmee de configuraties van alle asymmetrische
centra veranderen, maar dat aan de α- en β-toekenningen niets verandert. Dat beteken bijvoorbeeld
dat α-D-mannose bij spiegeling overgaat in α-L-mannose. In Fig. 4.24 zijn nog enkele andere
voorbeelden weergegeven.
α-D-glucopyranose α-L-glucopyranose β-D-glucopyranose β-L-glucopyranose
H
H
CH 2 OH
CH 2 OH
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
OH
O
H
H
O
HOH 2 C
H
H
OH
H
OH
OH
H
HO
H
OH
O
H
OH
H
HO
H
O
H
H
HO
H
OH
HOH 2 C
HO
H
H
H
OH
O
H
OH
OH
α-L-glucopyranose
H
OH
OH
HO C H H C OH
H C OH HO C H
HO C H H C OH
H C OH HO C H
H C O O C H
CH 2 OH
CH 2 OH
H OH
H
O
HO
H
CH 2 OH
H HO
H
OH
OH H
β-L-glucopyranose
OH
H
β-D-glucopyranose
β-L-glucopyranose
Fig. 4.24. Relatie tussen D- en L-monosachariden; een stippellijn geeft een spiegelvlak aan.

68 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
Zelfstudie 4
1. Beschrijf de ruimtelijke situatie aan C-1 van β-D-glucopyranose volgens de CIP-nomenclatuur.
2. a) Geef de open-keten formule (Fischer-projectie) van D-galactose.
b) Met welke hexosen is D-galactose epimeer (formules en zo mogelijk namen).
c) Geef de formule (in Haworth structuur) van een reducerend disacharide waarvan D-galactose
één van de bouwstenen is.
d) Geef de vergelijking van de redox-reactie waarmee men het reducerend vermogen van een
willekeurige aldose kan aantonen.
3. Welke van de onderstaande Fischerprojecties A, B of C komt overeen met die van D-mannose?
(A) (B) (C)
H C O
H
C
O
H
C
O
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
4. Via welke tetrosen (geen namen, alleen Fischer-projecties) en pentosen kan men D-galactose uit
D-glyceraldehyde bereiden?
5. Men lost zuiver β-D-fructopyranose in water op. Daarop stelt zich een evenwicht in tussen
verschillende vormen van D-fructose. Men kan dit waarnemen door in een polarimeter de optische
draaiing te volgen. Deze wordt constant zodra het evenwicht zich heeft ingesteld. Geef een
compleet (dat wil zeggen: open-keten structuren, pyranose- en furanosevormen) overzicht van het
mutarotatie-evenwicht van D-fructose.
6. a) Geef de Haworth-formule van β-L-mannose.
b) Wat gebeurt er als α-D-mannose in verdunde base wordt opgelost? Gebruik Fischer-projecties
om dit proces te beschrijven.
c) Wat gebeurt er als we in plaats van het α-D-mannose achtereenvolgens D-ribose en 2-deoxy-Dribose
in verdunde loog oplossen? Maak, evenals bij b), gebruik van Fischer-projecties.
7. Zuiver α-D-glucose laat men in zuur milieu met methanol reageren. Er ontstaat een mengsel van
twee methylglucopyranosiden. Verklaar dit.
8. Van een pentose C 5
H 10
O 5
zijn de volgende gegevens bekend:
1. Bevat vier hydroxy-groepen en een aldehyde-groep.
2. Behoort tot de D-reeks.
3. Niet identiek met D-ribose.
4. Bij oxidatie ontstaat een trihydroxypentaandizuur dat niet optisch actief is.
a) Wat betekent de uitdrukking: een suiker behoort tot de D-reeks?
b) Welke structuur leidt U af voor de bovengenoemde pentose?
Motiveer uw voorstel.
c) Geef de formule van deze pentose in een vijfring-structuur (Haworth-furanose).
d) Uit welke tetrose kan deze pentose worden gesynthetiseerd? In welke stappen verloopt een
dergelijke synthese? Maak gebruik van Fischer-projecties bij het formuleren van uw antwoord.

Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN 69
9. Geef de structuurformule van een disacharide bestaande uit β-D-galacto-pyranose dat een (1→6)-
binding heeft met α-D-glucofuranose. Maak gebruik van Haworth structuren. Heeft dit disacharide
reducerende eigenschappen?
10. Uit welke polysachariden ontstaan respectievelijk maltose en cellobiose als hydrolyseproducten?
Geef duidelijk aan welke structuurverschillen tussen maltose en cellobiose verantwoordelijk zijn
voor de verschillen in ruimtelijke bouw van de overeenkomstige polysachariden.

70 Organische Chemie – Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
Verworven vaardigheden Hoofdstuk 4 KOOLHYDRATEN
1. Structuren (Haworth-, conformatie-, en open-ketenprojecties) van D-Glc, D-Fru, D-man en D-Gal
(Fig. 4.5) en D-Rib (Fig. 4.20) kennen
2. Mechanisme ketenverlenging van willekeurige aldose begrijpen
3. Kunnen tekenen van half-acetaalvormen uitgaande van open-ketenstructuren en omgekeerd.
4. Betekenis van halfacetaalvorming en acetaalvorming bij monosachariden uitleggen
5. Begrippen anomeer C-atoom, mutarotatie, glycosidevorming, reducerend vermogen begrijpen
6. Betekenis α- en β(1→4)-bindingen in natuurlijke glucose-polymeren uitleggen
7. Kenmerken van O- en N-glycosidische binding in glycoproteïnen en nucleïnezuren kennen
8. Betekenis tautomerie van monosachariden uitleggen
9. Alle gebruikelijke structuurweergaven (Haworth-, conformatie-, en open-ketenprojecties) hanteren
in spiegelbeeldoperaties
Literatuur:
P.Y. Bruice, Organic Chemistry, 4 th edition, hfstk 22; beschikbaar in studielandschap

Hoofdstuk 5 LIPIDEN 71
Hoofdstuk 5
LIPIDEN
5.1 INLEIDING
De lipiden vormen een complexe groep van verbindingen waarin we, in tegenstelling tot de eiwitten,
koolhydraten en nucleïnezuren, geen duidelijke chemische basisbouwstenen kunnen onderscheiden.
Welke zijn de algemene kenmerken van een lipid? Een groot deel van de functies en eigenschappen
van lipiden komt aan de orde in het Biochemie-onderdeel. Over structuur van triacylglycerolen en
fosfolipiden volgen hier alleen enkele samenvattende opmerkingen (t/m § 5.3)
Vrij algemeen wordt het gedrag ten opzichte van bepaalde oplosmiddelen als criterium gehanteerd:
een lipid is slecht oplosbaar in water en goed oplosbaar in CHCl 3
(chloroform), CH 3
CH 2
OCH 2
CH 3
(diethylether) en hexaan. Lipiden zijn dus in het algemeen hydrofoob, een eigenschap die veroorzaakt
wordt door de aanwezigheid van
O
glycerol
zeep
relatief grote koolwaterstoffragmenten
in lipidmoleculen. O H 2 C O C R
H 2 C OH R-COONa
Enkele biologisch belangrijke
klassen van lipid-
3 NaOH
R' C O CH O
HO CH + R'-COONa
verbindingen, zoals de
fosfolipiden, hebben echter naast
een hydrofoob gedeelte ook een
H 2 C
hydrofiel molecuuldeel.
Een eerste, grove, indeling kunnen we maken door te onderscheiden: verzeepbare en onverzeepbare
lipiden. De term “verzeepbaar” is ontleend aan het gedrag van bijvoorbeeld triacylglycerolen bij
behandeling met base. Een dergelijke hydrolyse in basisch milieu levert glycerol en zeep op (Fig.
5.1). Tot de klasse der onverzeepbare lipiden behoren:
- terpenen
- steroïden (w.o. cholesterol)
- prostaglandines, leukotriënen, thromboxanen
- koolwaterstoffen uit de cuticula van planten
(wassen). Ook hieruit blijkt dat de onderverdeling
van lipiden veelal gebeurt op grond van
een enkele chemische (verzeepbaarheid) of
fysische (oplosbaarheid) eigenschap. De verschillende
klassen van lipiden hebben dan ook
geheel verschillende (bio-)chemische eigenschappen
en biologische functies.
O
Fig. 5.1 Hydrolyse (verzeping) van een triacylglycerol.
CH 3 (CH) 16
O
C
O
H 2 C
H 2 C
CH
Fig. 5.2. Triacylglycerol (oude naam: triglyceride):
estervorming tussen vetzuur (hier: stearinezuur)
en glycerol.
O
O
O
C
O
C
R"-COONa
(CH 2 ) 16 CH 3
(CH 2 ) 16 CH 3
5.2 TRIACYLGLYCEROLEN
Een vet (of de bij kamertemperatuur vloeibare variant: olie) kan algemeen worden geformuleerd als
een ester van glycerol en vetzuren (Fig. 5.2).
C
R"
H 2 C
OH

72 Hoofdstuk 5 LIPIDEN
O
Fosfatidyl-choline (PC)
O
O H 2 C O C (CH 2 ) 16 CH 3
CH 3 (CH) 16 C O CH
H 2 C OH
O
H 2 C O C (CH 2 ) 16 CH 3
HO CH
H 2 C OH
Fig. 5.3 Een di- en een mono-acylglycerol.
O H 2 C O C R
R' C O CH O
H 2 C O P
+
OCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 3
OH
Fosfatidyl-ethanolamine (PE) O
O H 2 C O C R
R' C O CH O
H 2 C O P
+
OCH 2 CH 2 NH 3
Als intermediairen komen in het lipidenmetabolisme
ook voor mono-acyl glycerolen en diacylglycerolen
(Fig. 5.3). Wassen zijn esters van langketen-vetzuren
Fosfatidyl-serine (PS)
O
en langketen-alkoholen; ze zijn zeer a-
polair, hydrofoob en chemisch inert. Men treft ze aan in
de cuticula van planten.
R' C O
5.3 FOSFOLIPIDEN
Wanneer in glycerol één van de primaire OHgroepen
en de secundaire OH-groep reageren met
een vetzuur, en de overblijvende OH-groep met
fosforzuur, ontstaat een fosfatidezuur (Fig. 5.4).
Het voorvoegsel “sn” betekent “stereospecific
numbering”: in de projectieformule staat de
secundaire OH-groep naar links geprojecteerd.
Zodra aan C-2 van glycerol twee verschillende
groepen zijn gebonden is C-2 asymmetrisch. C-2
van glycerol wordt daarom een pro-chiraal C
atoom genoemd. Het fosforzuur in een
fosfatidezuur heeft nog twee OH-groepen.
Eén daarvan kan veresterd
zijn met een tweede alkohol;
O H 2 C O
de andere is geïoni-
seerd.
De fosforzuurgroep in het
fosfatidezuur kan door
reactie met andere OHgroepen
een tweede esterbinding
vormen. Dit leidt
tot de vorming van enkele
biologisch belangrijke
fosfolipiden. Hieronder
R' C
H 2 C
O CH
OH
zijn de belangrijkste fosfolipidespecies
HO CH O
samen-
gevat(Fig. 5.5):
1. Fosfatidylcholine (PC)
bestaat uit de fosfatidezuurrest
en choline, dat
H 2 C O P
OH
OH
sn-glycerol-3-fosforzuur
Fosfatidyl-inositol (PI)
CH 3 (CH) 16
Fig. 5.4 Vorming van een fosfatidezuur
O
C
O
H 2 C O P
OH
H
HO
R
O
OH
H
OH
H
CH 2
CH
OH
OH
H
H
OH
O
C
H
H 2 C
CH
fosfatidezuur
O
H 2 C
H 2 C
O
CH
OH
O
C
O
+
H 2 C O P OCH 2 CHNH 3
O
O
P
CH 2 O P
OH
Difosfosfatidyl-glycerol
(Cardiolipin)
O
OH
Fig. 5.5. Fosfolipiden met verschillende polaire groepen.
OH
O
O
O
C
R
O CH 2
O
O
P
OH
COO -
H 2 C O C
HC O C R"
CH 2
(CH 2 ) 16 CH 3
OH
O
O
O
H 2 C O C
R
HC O C R"
O
R

een quaternair N-atoom bevat. Hierdoor krijgt
het molecuul als geheel een meer polair karakter.
De oude naam voor dit type verbinding
is lecithine.
2. Fosfatidylserine (PS) bevat een serine-residu,
waarvan de OH-groep heeft gereageerd met
de fosforzuurgroep van het fosfatidezuur.
3. Fosfatidylethanolamine (PE). Dit bevat als polaire
groep het ethanolamine. Fosfatidylethanolamine
en fosfatidylserine worden ook (nog)
wel cephalines genoemd.
4. Fosfatidyl-inositol (PI) bevat het myo-inositol.
Inositolen kunnen optisch actief zijn door de
aanwezigheid van 6 asymmetrische C-atomen.
Is myo-inositol optisch actief?
5. Cardiolipin is de oude naam voor het difosfatidylglycerol.
Hoofdstuk 5 LIPIDEN 73
COOH
Tetradecaanzuur of myristinezuur (14:0)
COOH
Hexadecaanzuur of palmitinezuur (16:0)
COOH
Octadecaanzuur of stearinezuur (18:0)
COOH
9Z-octadeceenzuur of oliezuur (18:1∆9Z)
COOH
5.4 VETZUREN
De lange koolwaterstofketens van de vetzuren
worden in het organisme stap voor stap
opgebouwd uit eenheden van twee C-atomen.
Daaruit vloeit voort dat de meeste in de natuur
voorkomende vetzuren een even aantal C-atomen
hebben in een onvertakte keten. Hieronder zijn de
belangrijkste verzadigde en onverzadigde
weergegeven. De termen ‘verzadigd’ en ‘onverzadigd’
hebben dezelfde betekenis als bij alkanen
en alkenen: de onverzadigde kunnen in principe
nog waterstof opnemen.
Een biologisch belangrijk structuurkenmerk van
de onverzadigde vetzuren is dat alle erin voorkomende
dubbele bindingen de Z(cis)-configuratie
hebben.
Vrije vetzuren komen als zodanig in levende orga-
9Z,12Z-octadecadieenzuur (linolzuur; 18:2∆9Z,12Z)
COOH
9Z,12Z,15Z-octadecatrieenzuur (α-linoleenzuur; 18:3∆9Z,12Z,15Z)
COOH
6Z,9Z,12Z-octadecatrieenzuur (γ-linoleenzuur; 18:3∆6Z,9Z,12Z)
COOH
5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraeenzuur (arachidonzuur; 20:4∆5Z,8Z,11Z,14Z)
Fig. 5.6. Enkele natuurlijk voorkomende vetzuren.
nismen slechts in kleine hoeveelheden voor. Verreweg het grootste deel is veresterd in triacylglycerolen
en fosfolipiden. Daarbij is een opmerkelijke voorkeur geconstateerd van de onverzadigde vetzuren
voor C-2 van het glycerol.
Linolzuur en arachidonzuur zijn zogenaamde essentiële vetzuren. Evenals bij de aminozuren wordt
met de term ‘essentieel’ aangeduid dat een bepaald organisme niet in staat is dit vetzuur zelf te
synthetiseren, terwijl het onmisbaar voor het betreffende organisme is. Een dergelijk essentieel
vetzuur moet dus met de voeding worden opgenomen. De in Fig. 5.6 genoemde onverzadigde
vetzuren komen in grote concentraties voor in bepaalde plantenzaden, granen en peulvruchten. Het
dierlijk organisme is dus niet in staat dit type vetzuren zelf geheel (‘de novo’) te synthetiseren, maar
het kan wel bepaalde modificaties zelf aanbrengen. Zo kan uit het linolzuur (18 C-atomen, 2 dubbele
bindingen) onder invloed van enzymen het arachidonzuur worden gemaakt (20 C-atomen, 4 dubbele
bindingen). De aanwezigheid van onverzadigde vetzuren in fosfolipiden heeft een grote invloed op
hun ruimtelijke structuur. Dit is op zijn beurt weer van belang voor de architectuur van biologische
membranen. De aanwezigheid van een Z-dubbele binding veroorzaakt een ‘knik’ in de vetzuurconformatie.

74 Hoofdstuk 5 LIPIDEN
5.5 STRUCTUUR VAN ONVERZADIGDE VETZUREN
De belangrijkste informatie die een structuuranalyse van een onverzadigd vetzuur moet opleveren
heeft vanzelfsprekend betrekking op de dubbele binding(en):
- het aantal dubbele bindingen
- de configuratie (Z/cis of E/trans)
- de plaats in de keten.
Het aantal en de configuratie zijn het eenvoudigst
te bepalen met spectroscopische technieken.
De plaats van de dubbele binding in
een vetzuurketen kan gemakkelijk worden
bepaald langs chemische weg. Daar bij ondergaat
het vetzuur een ozon-behandeling (Fig.
5.7); ozon reageert dan eerst met de dubbele
binding tot een ozonide.
Dit wordt vervolgens behandeld met permierezuur,
hetgeen per dubbele binding twee
brokstukken oplevert met een nieuwe carboxylgroep.
Deze nieuwgevormde carbonzuren
kunnen langs chromatografische weg snel
worden geanalyseerd naar aard en hoeveelheid.
Wanneer in een vetzuur meer dan één dubbele
binding voorkomt ontstaan overeenkomstig
meer brokstukken. Uit 1 mol linolzuur ontstaat:
- 1 mol hexaanzuur
- 1 mol propaandizuur
- 1 mol nonaandizuur.
permierezuur
Bij de analyse wordt het propaandizuur (malonzuur) niet als
zodanig aangetroffen omdat het ontleedt. Dit is een algemeen
kenmerk van β-ketozuren. Dit type verbindingen kan gemakkelijk
een zodanige conformatie aannemen dat een intramoleculaire
H-brug wordt gevormd en CO 2
wordt afgesplitst (Fig. 5.8). Na de
CO 2
-afsplitsing ontstaat in eerste instantie een enol in evenwicht
met een ketoverbinding. Uitgaande van malonzuur (propaandizuur,
HOOC-CH 2
-COOH, ) ontstaat langs deze weg dus CO 2
en azijnzuur
(CH 3
COOH).
5.6 BIO-CONVERSIES VAN ONVERZADIGDE VETZUREN –
EICOSANOÏDEN
Poly-onverzadigde vetzuren, zoals linolzuur en linoleenzuur (niet
oliezuur; dit heeft slechts één dubbele binding en is dus monoonverzadigd)
zijn voor de mens essentiële vetzuren. Hiermee
wordt aangegeven, dat deze stoffen onontbeerlijk zijn voor het
menselijk organisme. Dit is niet in staat dit type vetzuren zelf te
bio-synthetiseren; ze moeten dus met de voeding worden opgenomen.
Als ze in voldoende mate in het organisme aanwezig zijn
O 3
(ozon)
+ H 2 O 2
O
OH H C
– H 2 O
+ H 2 O
CO 2 +
OH
α
CH 2 C
O
C
CH 2
worden ze onder invloed van enzymen omgezet in o.a. prostaglandines en leukotriënen. Deze
verbindingen behoren tor de groep van endogene, fysiologisch actieve stoffen die autocoïden
worden genoemd. Ze zijn actief in dezelfde concentraties als hormonen. In afwijking van ‘gewone’
hormonen vindt de biosynthese van autocoïden plaats daar waar ook hun fysiologische activiteit zich
afspeelt. Tot de groep van autocoïden behoren verder o.m.: histamine en serotonine.
R
R
O
C
β
O
C
H
OH
O
O
R C CH 2
R
O
C
ozonide
R CH CH R' +
R CH
H
O
C
R
O
C
OH + R' C
Fig. 5.7. Bepaling van de plaats van een dubbele
binding in een onverzadigd vetzuur.
O
O
OH
Permierezuur (HCOOOH) is een mengsel van waterstofperoxide
(H 2
O 2
) en mierezuur (HCOOH)
O
O
CH
CH 3
OOH
Fig.5.8. Ontleding van een
β-ketozuur tot CO 2
en een
methylketon.
R'

Hoofdstuk 5 LIPIDEN 75
5.6.1 Leukotrieen-biosynthese
Leukotriënen vormen samen met de prostaglandines, de lipoxines en de thromboxanen een
betrekkelijk recent gekarakteriseerde groep van verbindingen. De meeste natuurlijk voorkomende
vertegenwoordigers zijn afgeleid van C-20 vetzuren, zoals arachidonzuur. Vandaar de algemene
benaming eicosanoïden. Als voorbeelden bespreken we hier het principe van de biosynthese van
twee vertegenwoordigers van deze groep, namelijk leukotrieen B 4
(afgekort tot LTB 4
) en prostaglandine
G 2
. De biosynthese van LTB 4
vindt plaats in drie stappen. Bij ieder van deze stappen is een enzym
betrokken (Fig. 5.9).
Stap 1. In de eerste stap wordt arachidonzuur of eicosatetraeenzuur (afkorting ETE) onder invloed
van het enzym lipoxygenase omgezet tot 5S-hydroperoxy-eicosatetraeenzuur (afgekort tot
5S-HPETE). Uitgangsstof en product van deze stap vertonen twee belangrijke structuurverschillen:
a) Door het enzym is één H-atoom van C-7 verwijderd, waardoor de dubbele binding tussen C-5
en C-6 van ETE een plaats is opgeschoven. Daarbij is de geometrie van cis (Z) in trans (E)
overgegaan.
b) Er heeft additie plaats gevonden van een molecuul atmosferische zuurstof aan C-5, en wel op
een stereospecifieke manier: C-5 heeft de S-configuratie. Het bij a) verwijderde H-atoom wordt
op zijn beurt weer aan de zuurstof gehecht, wat 5S-HPETE oplevert.
5S-HPETE is een hydroperoxide en dus, net als de meeste andere organische peroxiden, zeer reactief.
Het ligt voor de hand dat in een levend organisme vorming en omzetting van dergelijke verbindingen
strikt gereguleerd zijn. Deze biosynthese is voor het eerst aangetoond in een subfractie van leukocyten:
de granulocyten.
Stap 2. In intacte granulocyten wordt stap 1 onmiddellijk gevolgd door stap 2: de dehydratatie van
5S-HPETE tot een epoxy-verbinding, het leukotrieen A 4
. Het molecuul H 2
O dat aan 5S-HPETE
wordt onttrokken is opgebouwd uit een H-atoom dat door lipoxygenase —lipoxygenase katalyseert
dus zowel stap 1 als stap 2 — van C-10 wordt afgesplitst, en uit een OH-radicaal dat afkomstig is van
de OOH-groep aan C-5. Twee dubbele bindingen schuiven hierdoor weer een C-atoom op. De eerstvoorkomende
dubbele binding in LTA 4
zit dus aan C-7, is 5S-HPETE aan C-6 en in het oorspronkelijke
ETE aan C-5.
☞Merk op dat in LTA 4
de eerste drie dubbele bindingen geconjugeerd zijn, hun p-orbitalen kunnen
dus overlappen. Dit structuurelement heeft een belangrijke rol gespeeld bij de naamgeving: het
‘trieen’ in ‘leukotrieen’ heeft betrekking op het karakteristieke drietal geconjugeerde dubbele
bindingen, zoals we dat in LTA 4
aantreffen. De term ‘leuko’ is gekozen omdat de omzetting voor
het eerst werd geconstateerd bij een bepaald type leukocyten. Het cijfer 4 geeft het totale aantal
dubbele bindingen in het product aan. De letter A in LTA 4
duidt het eerste goed gedefinieerde
intermediair aan.
☞In de stappen 1 en 2 is sprake van een H-atoom en een OH-radicaal: we hebben hier dus te maken
met enzymatische radicaalreacties.
Stap 3. Deze laatste stap is in zekere zin het omgekeerde van stap 2: er vindt hydratatie plaats, onder
invloed van een epoxide-hydrolase. Het H 2
O-molecuul valt aan op de epoxy-groep aan C-5 en C-6.
Daarbij gaat de binding tussen C-6 en het O-atoom open. Eén H-atoom van het aanvallende H 2
O
addeert hieraan, zodat op C-5 een 5S-OH komt te zitten. Het ontstane ongepaarde elektron op C-6
zorgt ervoor dat de drie geconjugeerde dubbele bindingen weer één plaats terug gaan, waardoor op
C-12 een koolstofradicaal ontstaat. Hieraan addeert tenslotte het OH-radicaal dat nog resteerde na
het vertrek van het H-atoom. Ook deze reactie blijkt stereospecifiek te verlopen: C-12 heeft de
R-configuratie. Het eindproduct is het leukotrieen B 4
(LTB 4
).
☞LTB 4
speelt een chemotactische rol bij ontstekingsreacties: tijdens de ontsteking op een bepaalde
plek in het weefsel wordt lokaal een kleine hoeveelheid LTB 4
gesynthetiseerd. Ditwordt
‘waargenomen’ door andere leukocyten, die zich hierop naar de plaats des onheils bewegen om
behulpzaam te zijn bij het opruimen van de oorzaak van de ontsteking. Het verschijnsel dat bepaalde
deeltjes (hier: leukocyten) zich bewegen op geleide van de concentratiegradiënt van een
bepaalde stof (hier: LTB 4
) wordt chemotaxis genoemd.

76 Hoofdstuk 5 LIPIDEN
9 8
11 12
9 8
7
13
7
•
6 5
14 15
H-abstractie van C-7;
levert radicaal op C-7
6
5
COOH
arachidonzuur, ETE
COOH
LTB 4 ; alleen de O van C-5 komt van moleculaire zuurstof;
die van C-12 komt van H 2 O. Merk op dat bij het terugschuiven
van de dubbele bindingen de geometrie weer is veranderd,
alleen die van 14—15 is ook nu onveranderd gebleven.
De configuratie van de chirale centra is 5S en 12R; er zijn
twee Z en twee E dubbele bindingen.
14
H
12
Z
OH
10
E
11
E
9
8
Z
H
7 6
5
OH
COOH
11 12
9 8
13
7
14
15
Conjugatie dubbele
bindingen; radicaal op C-5
6 5
•
COOH
15
Het H-atoom van het aanvallende
H 2 O-molekuul gaat naar het O-atoom
van de epoxyring; het OH-radicaal van
het H 2 O-molekuul combineert met het
C-12-radicaal
11
12
13
14 15
Additie van een molekuul O 2
levert een peroxy-radicaal op aan C-5
12
11
10
• O
9 7 • 5
8 6
COOH
9
10
8
11 12
7
13
H
6
14
5
15
O–O•
COOH
Na terugkomst van het H-atoom
is een hydroperoxide ontstaan:
5S-HPETE, het eerste tussenproduct
12
11
Z
14
Z
E
10
15
Bij de rehydratatie gaat de epoxyring open.
Daardoor veschuiven de bovenste 3 dubbele
banden en ontstaat op C-12 een radicaal
9
E
8
7
O
6
5
COOH
H
H
10
9 8
11
12
7
13
H
6 5
14 15
O–OH
COOH
Vorming van de epoxy-ring leidt tot het
tweede tussenproduct: LTA 4 ; de structuur is
anders getekend om de geometrie van de
dubbele bindingen goed te kunnen weergeven
Dehydratatie: een H-atoom (H R )wordt
stereospecifiek van C-10 afgesplitst; dit
geeft samen met een OH-radicaal van de
OOH-groep van C-5 een molecule H 2 O.
Merk op dat door de radicaalvorming op C-10
twee dubbele banden opschuiven; beide
krijgen dan de E (trans)-configuratie. Dit leidt
tot een ongepaard elektron op C-6.
H
9
10
8
11 12
7
13
H
6
•
14
5
15
O•
COOH
Fig. 5.9. Enkele belangrijke stappen van de biosynthese van leukotrieen B 4
; structuren tussen vierkante
haken [ ] zijn slechts toegevoegd ter verduidelijking. Twee enzymen spelen hier een sleutelrol, namelijk
lipoxygenase bij de synthese van zowel het 5S-HPETE als het LTA 4
, en epoxide hydrolase bij de
hydratatie van LTA 4
tot LTB 4
.
5.6.2 Biosynthese van prostaglandines
De biosyntheseroute van prostaglandines is verwant aan die van leukotriënen, maar vertoont enkele
belangrijke verschillen (Fig. 5.10). Ook hier is het substraat arachidonzuur. In de eerste stap wordt
op principieel dezelfde wijze als bij de LT-synthese een H-atoom van het substraat afgesplitst, in dit
geval van C-13. Daarmee bevindt zich aanvankelijk op C-13 een ongepaard elektron. Door een

Hoofdstuk 5 LIPIDEN 77
energetisch voordelige ladingsverschuiving
9 8
vindt conjugatie van twee dubbele bindingen
COOH
plaats, hetgeen het ongepaarde electron op C-11 doet
belanden. Daar aan addeert een molecuul O 2
, en er
13
11 12
ontstaat een peroxy-radicaal. Op dit punt in de route
14 15 arachidonzuur, ETE
ontstaat een principieel verschil met de leukotrieenroute:
in de PG-route wordt hier geen
H-abstractie van C-13;
levert radicaal op C-13
H-atoom teruggegeven aan het peroxy-radicaal,
maar het cyclo-oxygenase zorgt ervoor dat het
9 8
COOH
peroxyradicaal de volgende intramoleculaire
•
13
stappen ondergaat: Het peroxyradicaal haalt één
11 12 14 15
electron uit de dubbele binding tussen C-8 en C-9
Conjugatie dubbele
en vormt zo een covalente binding met C-9,
bindingen; radicaal op C-11
terwijl het ongepaarde elektron nu op C-8 zit. Op 9 8
zijn beurt pakt het C-8 radicaal een elektron uit de
COOH
E (trans) dubbele binding tussen C-12 en C-13,
waardoor een nieuwe covalente binding tussen
•
13
C-8 en C-12 ontstaat. De E-dubbele binding maakte
11 12 14 15
O
deel uit van het tweetal geconjugeerde dubbele
2 -additie aan C-11 geeft een
•O O•
peroxyradicaal; dit trekt een elektron uit de
bindingen dat aan het begin van de route al was gevormd.
C-8—C-9 dubbele binding, waardoor C-8
Nu één elektron hieruit verhuist naar de nieuwe σ-binding
een radicaal wordt. Dit haalt een elektron
tussen C-8 en C-12, komt het ongepaarde elektron vanwege
uit de 12—13 dubbele band. Door de conjugatie
deze conjugatie niet op C-13 maar direct op
12—15 schuift de 14—15 dubbele
binding op en komt een ongepaard
C-15. Na deze intramoleculaire omleggingen vindt
9 8elektron meteen op C-15.
een tweede reactie met moleculaire zuurstof plaats
COOH
waardoor op C-15 een peroxyradicaal ontstaat. O•
Eerst in dit stadium geeft het enzym het H-atoom
O
13
terug, en is de vorming van PGG 11 12 14 15
2
voltooid. Dit is
een zeer reactief molecuul; in vivo vindt een groot
Additie van een tweede molekuul O 2 ;
Fosfolipiden
dit levert een peroxy-radicaal op C-15
fosfolipase
O
9
8
COOH
arachidonzuur en andere vetzuren
lipoxygenase
cyclo-oxygenase
O
11 12
14 •
13 15
•O
O•
Overdracht van een H-atoom
aan het peroxy-radicaal aan C-15
hydroperoxide
endoperoxide
O
COOH
leukotriënen
lipoxines
prostaglandines
thromboxanen
Fig. 5.11. Overzicht van de twee
hoofdroutes voor de vorming van
eicosanoïden
aantal enzymatische volgreacties plaats waarop
we in dit bestek niet ingaan. In Fig. 5.11 zijn de
O
OOH
PGG 2
Fig. 5.10. Sleutelstappen in de biosyntheseroute van
prostaglandines; alle stappen worden gekatalyseerd
door één enzym: cyclo-oxygenase. Het cijfer in een
afkorting als PGG 2
geeft het aantal dubbele bindingen
in het product aan.
grote lijnen van de eicosanoïdenroutes samengevat. De term prostaglandines kan misverstand
opwekken: de biosynthese vindt in allerlei soorten dierlijk weefsel plaats. Een relatief rijke bron is
echter de zaadblaas van de ram; dit zou een oorzaak kunnen zijn van de misleidende naamgeving.

78 Hoofdstuk 5 LIPIDEN
Zelfstudie 5
1. a) Geef de formules en noem de bouwstenen waaruit een fosfatidylethanolamine is opgebouwd.
b) Geef de formule van een fosfatidylinositol. Geef de structuurformule van een optisch inactief
inositol en licht toe wat men onder een meso-verbinding verstaat.
2. a) Geef de structuurformule en de systematische naam van linolzuur.
b) Welke zuren kunnen we isoleren als we de plaats van de dubbele bindingen bepalen via
ozonolyse en een permierezuurbehandeling?
3. b) Beschrijf welke reacties nodig zijn om de structuur van een onbekend cephaline volledig op
te helderen.
c) Geef een mechanisme voor de verzeping van een ester.
4. In glycerofosfolipiden komt een aantal esterbindingen voor.
a) Geef de formules van de stoffen die aan fosforzuur veresterd kunnen zijn.
b) Beschrijf het mechanisme van de veresteringsreactie tussen glycerol en een
vetzuurmolecuul.
5. Geef het mechanisme van de vorming van het C 18
analogon van LTB 4
uit γ-linoleenzuur
(18:3∆6Z,9Z,12Z).
Verworven vaardigheden na HOOFDSTUK 5 LIPIDEN
1. Structuurformules van de belangrijkste fosfolipiden kunnen opbouwen uit de samenstellende
moleculaire fragmenten.
2. Methode voor de bepaling van dubbele bindingen van vetzuren kunnen toepassen (in structuurformules).
3. Structuurformules van onverzadigde vetzuren kunnen afleiden uit de systematische naam en
de gebruikelijke afkortingen (de zgn. ∆-namen)
3. CO 2
-verlies van β-ketozuren kunnen verklaren.
4. Biosynthese-routes van leukotrieen B 4
en prostaglandine G 2
, uitgaande van ETE, kennen.

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 1
Antwoorden Zelfstudie 1 ATOOM- EN MOLECUULBOUW
1.
12
C en 13 C zijn isotopen; ze verschillen dus alleen in kernmassa en niet in kernlading en dus ook
niet in aantallen elektronen.
De elektronenverdeling van zowel 12 C als 13 C is als volgt: 1s(2) 2s(2) 2p(2);
15
N (isotoop van het natuurlijke 14 N):1s(2) 2s(2) 2p(3); 16 O: 1s(2) 2s(2) 2p(4)
2. Lewis-structuren van de volgende verbindingen:
H
• •
• •
• •
H F
O H N H H N H
• • • •
H
H
–
Waterstoffluoride; HF Water; H 2
O Ammoniak; NH 3
Amide-ion; NH 2
• •
• •• •
H
H H
C C
H H
Ethaan; C 2
H 6
H
H
H H C
• •
OH
• •
H C
• •
F
• •
• •
H
H
Methanol; CH 3
OH Methylfluoride; CH 3
F
3. Het meest elektronegatieve element is geheel of gedeeltelijk negatief geladen. We spreken van
een overwegend ionische binding als het verschil tussen de elektronegativiteiten van de
deelnemende atomen groter is dan 1.7. De polariteit van een binding kan op twee manieren
worden aangegeven: een pijltje geeft de richting van verschuiving van de elektronenlading aan, of
de gedeeltelijk positieve dan wel negatieve lading wordt aangeduid met δ+ en δ–. Bijvoorbeeld bij
aceton (propanon) kan de polariteit van de carbonylgroep a.v. worden aangegeven:
CH 3
δ+ δ-
C
O
CH 3
C
O
CH 3
CH 3
LiF 1.0 en 4.0; ionbinding Li + F – .
LiI 1.0 en 2.5; verschil is 1.5, dus het ionische karakter is hier minder uitgesproken dan
bij LiF.
H 2
O 2.2 en 3.5; het O-atoom is ook hier het meest elektronegatieve element en draagt dus
de meeste negatieve lading; ovalente binding.
H 3
C-Cl Twee bindingstypen, H-C (covalent, en nauwelijks polair) en C-Cl (2.5 en 3.0) dat iets
meer gepolariseerd is met een gedeeltelijk negatief geladen Cl.
H 3
C-O-CH 3
(methoxymethaan of dimethylether); ook hier twee bindingstypen H-C en C-O; zie de
voorbeelden hierboven.
In het periodiek systeem neemt de elektronegativiteit toe van links naar rechts.
4. De drievoudige binding tussen de C-atomen van ethyn H-C≡C-H bestaat uit één σ–binding door
overlap van de sp-orbitalen van de twee C-atomen en twee π-bindingen door overlap van de p z
en
p y
-orbitalen. De C-H bindingen hebben een σ-karakter, en zijn ontstaan door overlap van een sporbitaal
van het C-atoom met de s-orbitaal van H (Fig. 1.12).
5. Verbinding Hybridisatietype
H 3
CCl
sp3 (vier-omringing)
H 3
C: –
sp3 (vieromringing, bestaande uit drie bindende elektronenparen en
één niet-bindend paar).
H 3
C + sp2 (drie-omringing, vlakke structuur, onderlinge bindingshoeken 120°).

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 2
6. Methanol(CH 3
OH) is een Lewis-base vanwege de twee niet-bindende elektronenparen aan
zuurstof. Ook water is vanwege de vrije elektronenparen rond het O-atoom een Lewis-base.
Boortrifluoride (BF 3
) en aluminiumchloride (AlCl 3
) hebben respectievelijk de volgende elektronenconfiguraties:
Zowel B als Al heeft hier een omringing van slechts 6 elektronen; het zijn dus Lewis-zuren.
••
F
••
• •
• •
B
F
••
• •
• •
F
• •
• •
••
Cl
• •
• •
Al
• •
Cl
••
• •
• •
Cl
• •
••
7. benzaldehyde
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H
C
O
nitrobenzeen
N
O
N
O
N
O
N
O
fenol
O
O
O
O
OH OH OH OH
carbonaat-anion
O
O
O
C
O
C
O
C
O
O
O
O

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 3
Antwoorden Zelfstudie 2 STEREOCHEMIE
1. Fischerprojecties van L-serine en L-cysteïne:
COOH
COOH
H 2 N
C
H
H 2 N
C
H
CH 2 OH
L-serine
CH 2 SH
L-cysteïne
Dit zijn Fischerprojecties van L-aminozuren omdatde NH 2
-groep aan het asymmetrische C-atoom
naar links is geprojecteerd.
Toekenning van de prioriteiten volgens de CIP-regels:
C-1
C-2
N
C (OOO)
C
H
kijkrichting
1
2
C
4
C-3
C (OHH)
L-serine
2S
3
Voor serine moet gebruik worden gemaakt van de afspraak dat dubbelgebonden atomen tweemaal
mogen worden geteld. Dit heeft tot gevolg dat aan C-1 drie O-atomen gebonden zijn. De directe
substituenten aan C-3 zijn (OHH). Bij vergelijking van het tweede paar (O en H) ontstaat het
verschil waaruit blijkt dat C-1 een hogere prioriteit krijgt.
De draairichting 1→2→3, kijkend in de richting 4, is linksom, dus hebben we te maken met de S-
configuratie bij L-serine.
Voor L-cysteïne geldt het volgende schema:
C-1
C-2
N
C (OOO)
C
H
kijkrichting
1
3
C
4
C-3
C (SHH)
L-cysteïne
2R
2
Na het openklappen van de dubbele band van C-1 vergelijken we de substitutiepatronen van C-1
en C-3 (merk op dat de volgorde van de atomen binnen een triplet ook volgens dalend
atoomnummer moet lopen). Vergelijking van de eerste O van C-1 met de S van C-3 levert voor C-3
een hogere prioriteit op. Zodra een dergelijk verschil is vastgesteld, staan de relatieve prioriteiten
van de twee groepen vast. Merk op dat de prioriteiten van de verticaal geprojecteerde groepen
verwisseld zijn, vergeleken met serine. Op grond hiervan mogen we concluderen dat de
configuratie van L-cysteïne volgens de CIP-regels R is. Dit is vanzelfsprekend ook af te leiden uit
de prioriteitenvolgorde als geheel.
2. Bewering (a) is onjuist: als in een verbinding geen inwendig spiegelvlak als symmetrie-element
aanwezig is, vertoont deze in principe optische activiteit. We moeten hierbij bedenken dat optische
activiteit een experimentele grootheid is, waarvan grootte en teken niet altijd voorspelbaar zijn. Bij
bepaalde gesubstitueerde propadiënen (allenen) treedt optische activiteit op, terwijl géén
asymmetrisch C-atoom aanwezig is. Anderzijds kunnen moleculen met meer dan één
asymmetrisch C-atoom optisch inactief zijn (meso-verbindingen; daarbij is het molecuul als geheel
niet chiraal).
Bewering (b) is onjuist: Volgens de Fischer-conventie volgt de toekenning L of D nadat volgens
een aantal afspraken een formule is geprojecteerd en de projectie-richting van een functionele

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 4
groep (-OH of NH 2
) is gebleken. Projectie aan de rechterkant betekent een D-configuratie, en
projectie naar links een L-configuratie. De kwalificatie ‘L’ of ‘D’ geldt voor de gehele verbinding
omdat aanvullende regels zijn overeengekomen voor verbindingen met meer dan één
asymmetrisch C-atoom (suikers, sommige aminozuren). Bij suikers geldt de regel dat de kwalificatie
‘D’ of ‘L’ wordt afgeleid van de configuratie van het hoogst genummerde asymmetrische C-
atoom (bij glucose is dat C-5), terwijl bij aminozuren uitsluitend gelet wordt op de projectierichting
van de NH 2
-groep van C-2. Volgens de CIP-regels vindt de toekenning R of S plaats nadat op
grond van atoomnummers een rangorde is bepaald van de buuratomen rond een asymmetrisch C-
atoom. Dit is dus een geheel ander criterium dan bij de Fischer-conventie. Bovendien wordt de
CIP-nomenclatuur toegepast op alle aanwezige asymmetrische C-atomen. Er is dus geen enkel
rechtstreeks verband tussen de twee systemen.
Bewering (c) is juist:
zie Tabel 2.1 voor (+)- en (–)-melkzuur.
3 a) (2R,3S)-2,3-dihydroxybutaandizuur.
Dit is de meso-vorm van wijnsteenzuur; er is een
inwendig spiegelvlak mogelijk tussen
C-2 en C-3. Het molecuul als geheel is dus niet
chiraal en is optisch inactief.
H
H
COOH
C OH
C OH
COOH
inwendig spiegelvlak
b) meso-4,5-dibroomoctaan.
Bedenk steeds dat horizontaal geprojecteerde
valentiestreepjes ruimtelijk naar voren wijzen en
verticale naar achteren.
C-4
H
CH 3
CH 2
CH 2
C
Br
4
3
C
2
kijkrichting
1
4S
C-5
H
C
Br
2
CH 2
4
C
kijkrichting
1
CH 2
CH 3
3
5R
c) (4R, 5R)-4,5-dichlooroctaan
CH 3
3
C-4
Cl
CH 2
kijkrichting
1
CH 2
C H
C
2
4
4R
C-5
H
C
Cl
2
CH 2
4
C
kijkrichting
1
CH 2
CH 3
3
5R

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 5
d) (R)-2-butanol CIP-toekenningen aan de buuratomen van C-2:
de beslissing voor de plaatsing van 3 en 2 op
3 (HHH) deze manier wordt gemaakt na vergelijking van
C-1 CH 3
de substitutiepatronen van C-1 en C-3:
respectievelijk (HHH) en (CHH). De eerste
C-2 HO C H
kijkrichting
1 C 4 vergelijking (H van C-1 met C van C-3) levert
het prioriteitsverschil op:
C-3 CH 2
2R
R-configuratie.
2 (CHH)
CH 3
4. Toekenning van de CIP-prioriteiten aan (a): Het drievoudig gebonden N-atoom wordt driemaal
geteld bij de prioriteitentoekenning. Hieruit volgt de R-configuratie voor de verbinding (a).
(a)
H
C N
C Br
CH 3
4
2R
2 (NNN)
C 1
3 (HHH)
kijkrichting
(b)
H C CH 2
H C CH 2 CH 3
HO C O
4
2 (CCH)
kijkrichting
C 3 (CHH)
3S
1 (OOO)
(c)
4
C-2:
(HHH) 3
C
1
H 3 C
H
C
Br
2R
2 (BrCH)
Br
C
H
kijkrichting
CH 3
2 (BrCH)
C-3:
kijkrichting
1
C
4
3S
3 (HHH)

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 6
Antwoorden Zelfstudie 3 REACTIEMECHANISMEN
1. a) Hieronder zijn 13 structuurformules van 1,2,3,4,5,6-hexa-chloorcyclohexaan getekend. De
cijfers bij de formules geven aan hoeveel Cl-atomen in de betreffende isomeer axiaal staan.
H H
H H
Cl H
H H
Cl
Cl
H
H
Cl
H
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl H H
Cl H
H Cl
Cl
Cl
H Cl
Cl H
H
H
Cl
Cl
H
Cl
H
H
H Cl
Cl Cl
H Cl
H Cl
a, 1 b, 2 c, 2 d, 2
Cl H
H H
H Cl
H
H
H
H
H
H
H
Cl
Cl
H
Cl Cl H
Cl H H
H Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl H
Cl Cl
Cl H
e, 3 f, 3
g, 3
Cl H
Cl H
H Cl
Cl
Cl
H
H
H
Cl
H
H
Cl
H
Cl H H
Cl H H
H Cl
H
H
Cl
Cl
Cl
H
Cl Cl
Cl Cl
Cl H
h, 4
i, 4
j, 4
Cl H
H H
Cl Cl
H
Cl
Cl
H
H
Cl
H
H
Cl Cl
H Cl
Cl H
Cl H
H H
Cl
H
H
Cl
Cl
H
Cl Cl
H H
Cl Cl
k, 5
l, 0
m, 6
Een aantal van hen zijn echter, paarsgewijs, conformationele isomeren of conformeren en geen
optische isomeren. De volgende 5 conformeren-paren kunnen door ‘ringflippen’ in elkaar
overgaan en tellen dus slechts voor één diastereomeer: a↔k, b↔i, c↔j, d↔h en l↔m.
Daarnaast zijn e, f en g normale diastereomeren, hetgeen een totaal van 8 oplevert.
b) Voor een snelle eliminatiereactie moeten de betrokken H- en Cl-atomen in één vlak liggen en
bij voorkeur trans diaxiaal staan. Alleen in structuur l (en dus ook m) staat geen enkel H–Cl paar
aan naburige C-atomen in een dergelijke positie. Deze diastereomeer geeft dus een extreem lage
reactiesnelheid in een E2-eliminatie.

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 7
2. De OH-groep aan het chirale, secundaire C-atoom wordt geprotoneerd, hetgeen leidt tot een
waterafsplitsing en een (vlak) carbokation. Rehydratatie leidt vervolgens tot een racemisch
mengsel, omdat het aanvallende watermolecuul het carbokation op twee gelijkwaardige manieren
kan aanvallen.
H 3 C CH 2
*
H +
CH CH 3 H 3 C CH 2
*
CH
–H 2 O
CH 3 H 3 C CH 2
H 2 O
CH CH 3 H 3 C CH 2 CH CH 3
OH
+
OH 2
vlak C + -ion
OH
racemisch 2-butanol
3 a)Een S N 2-reactie gaat gepaard met een inversie van configuratie; als de uitgangssituatie een R-
configuratie heeft, heeft het product de S-configuratie.
Br
C
CH 3
CH 3
C H
S N 2
H OH
CH 3 CH 3
OH –
CH 2
CH 2
+ Br –
overgangstoestand
(vlak)
Pot. energie
RBr + HO – ROH + Br –
CH 3 H
Br C OH –
CH 2 CH 3
reactiecoördinaat
b) De reactiesnelheid bij een S N 2-reactie is afhankelijk van zowel de 2-broompropaan- als de
KOH-concentratie. Verlaging van de KOH-concentratie heeft dus een evenredige verlaging van de
reactiesnelheid tot gevolg.
c) De reactiesnelheidsconstante k in iedere snelheidsvergelijking is gedefinieerd bij een bepaalde
standaardtemperatuur. Voor een hogere temperatuur geldt een andere (hogere) constante. De
snelheid wordt dus groter.

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 8
Antwoorden Zelfstudie 4 KOOLHYDRATEN
1. C-1 is het anomere koolstof-atoom. De stereoconfiguratie laat zich het gemakkelijkst als volgt
afleiden:
Prioriteitentoekenning:
OH heeft prioriteit 2 (C-O-H);
O (inde ring C-O-C) heeft 1;
H heeft 4;
C-2 heeft 3; de stereoconfiguratie aan C-1 is
dus: R.
2. D-galactose heeft de volgende formule: (in de
opgave wordt niet gespecificeerd α of β; dus we
kunnen hier volstaan met de open-keten
formule).
a/b) Epimeren verschillen in configuratie rond
één C-atoom. Dit leidt bij D-galactose tot de
bovenstaande mogelijkheden.
Tussen haakjes is aangegeven het nummer
van het C-atoom waarvan de configuratie
verschilt met D-galactose.
C-1
C-2
C-3
C-4
C-5
HO C H
H C OH
HO C H
H C OH
H C O
CH 2 OH
2
1
C
3
4
H C O
H C O
H C O
H C O
H C O
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
HO
C
H
HO
C
H
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
D-galactose D-glucose, C-4 D-talose, C-2 D-gulose, C-3 L-altrose, C-5
c) Het D-Glc-residu bevat een intacte
halfacetaal-groepering die verantwoordelijk
is voor het reducerend
vermogen
d) Redoxkoppels voor de reactie van een
aldose met een ‘ammoniakale zilveroplossing’
(Ag[NH 3
] + 2
):
OH
H
CH 2 OH
O
H
D-Gal
OH H
H OH
H
O
H
CH 2 OH
O
H
D-Glc
OH H
H OH
H,OH
2e + 2Ag + → 2Ag↓
R-CHO + 3OH – → R-COO – + 2H 2
O + 2e
3. (A) is D-mannose, (B) is L-mannose (behoort tot de L-reeks; OH-groep aan C-5 naar links
geprojecteerd. Dit geldt ook voor (C)). (C) is L-gulose.

4. Syntheseroute (schematisch) van
D-glyceraldehyde naar D-Gal.
D-lyxose
Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 9
D-talose H C O
H C O
HO C H
D-threose
H
C
O
HO
C
H
HO
C
H
H C O
HO C H
HO C H
HO C H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
D-glyceraldehyde
D-erythrose D-xylose D-galactose
H
C
O
H
C
O
H
C
O
H C OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO C H
HO
C
H
CH 2 OH
H
C
OH
HO C H
Merk op dat steeds twee epimeren ontstaan na CH 2 OH
een ketenverlengingsstap. Hiervan is er slechts
een bruikbaar voor de volgende stap. De route is dus:
D-glyceraldehyde→D−threose→D-lyxose→D-galactose.
5. Evenwichtssituatie na het oplossen van fructose:
H
C
OH
CH 2 OH
HOH 2 C
O
CH 2 OH
H
H
H
O
CH 2 OH
H H
OH
HO
OH
CH 2 OH
HO
H
HO
OH
HOH 2 C
H
H
H
O
HO
OH
CH 2 OH
C O
HO C H
H C OH
H C OH
CH 2 OH
H
HO
OH
H
H
H OH
H
O
HO
OH
CH 2 OH
OH
H
H
6. a) De formule van een
L-monosacharide kan uit die
voor de D-verbinding door
spiegeling worden afgeleid (zie
Fig. 4.24).
H
HO
CH 2 OH
O
H
OH HO
OH
H
HO
H
O
OH
CH 2 OH
H
H
HO
OH
H
H
H
H
β-D-mannopyranose β-D-glucopyranose

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 10
b) Het oplossen van α-D-mannose in verdunde loog leidt tot enolisatie. Na verloop van enige tijd
zal daardoor de ‘Lobry de Bruyn /Alberda van Ekenstein’-omlegging voltooid zijn, en er zal een
mengsel zijn ontstaan van D-glucose, D-fructose en D-mannose.
H
C
O
H
C
OH
H
C
O
CH 2 OH
HO
HO
C
C
H
H
OH –
HO
HO
C
C
H
H
HO
C
C
OH
H
+
HO
C
C
O
H
H C OH
H C OH
H C OH
H C OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
CH 2 OH
c) D-ribose:
H
C
O
H
C
OH
H
C
O
CH 2 OH
H
C
OH
C
OH
H
C
OH
C
O
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
+
H
C
OH
H C OH
H C OH
H C OH
H C OH
CH 2 OH
CH 2 OH
OH – OH – H
CH 2 OH
CH 2 OH
‘Lobry de Bruyn/Alberda van Ekenstein’-
omlegging van D-ribose.
2-deoxy-D-ribose:
H
Bij 2-deoxy-D-ribose kan wel een enolisatie
optreden, maar dit leidt niet tot een
soortgelijke omlegging (er mogen uitsluitend
protonen worden verplaatst):
Het effect van verdunde base op 2-deoxy-D-ribose blijft dus
beperkt tot een evenwicht tussen deze twee vormen.
H
H
C
C
C
O
H
OH
H C OH
H
C
OH
C
H C OH
H C OH
7. Het mechanisme van glycoside-vorming verloopt via een
CH 2 OH
CH 2 OH
intermediair vlak carbokation. De aanhechting van het
aglycon (-OCH 3
) kan dus van twee zijden plaatsvinden, hetgeen leidt tot een mengsel α- en β-
methyl-glycosiden.
8. a) Een suiker behoort tot de D-reeks als de ruimtelijke structuur, weergegeven in een Fischerprojectie,
leidt tot een naar rechts geprojecteerde OH-groep aan het hoogst genummerde
asymmetrische C-atoom.
b) De betreffende pentose bevat vier hydroxy-groepen, een
aldehydegroep, en behoort tot de D-reeks. In Fischer-projectie
leiden deze gegevens tot het volgende beeld:
Oxidatie leidt tot een di-zuur dat optisch inactief is. Dit is het geval
bij een meso-structuur; er moet dus een inwendig spiegelvlak in
het dizuur-molecuul mogelijk zijn. Dit kan via C-3. Daarmee is de
configuratie rond C-2 bekend:
HO
H
?
C
C
O
C ?
OH
H C OH
CH 2 OH
H
H
?
C
C
O
C ?
OH
H C OH
CH 2 OH
Aangezien de stof
volgens de
gegevens niet
identiek is met
D-ribose (zie
opgave 6), ligt nu
ook de configuratie
van C-3 vast. Het
juiste structuurvoorstel
in Fischerprojectie
wordt dan:
H
?
?
C
O
C ?
C ?
H C OH
H
H
HO
CH 2 OH
C
C
C
O
OH
H
H C OH
CH 2 OH

Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 11
c) De Haworth structuur voor α/β-D-xylofuranose is als volgt:
HOH 2 C
OH
O
H
H,OH
d) Ketenverlenging volgens de Kiliani-Fischer methode
betekent dat de configuraties van de hoogst genummerde
C-atomen al in overeenstemming moeten zijn met die van
D-xylose. Dit is het geval bij D-threose:
Na ketenverlenging,
hydrolyse en reductie
H C O
(vergelijk: opgave 4)
wordt een mengsel van
HO C H
epimeren gevormd, dat
bestaat uit D-xylose en
H C OH
D-lyxose.
CH 2 OH
9. β-D-galactopyranose, 1→6-
gebonden aan α-D-glucofuranose.
Dit disacharide heeft
reducerende eigenschappen
omdat C-1 van glucose niet bij
een glycosidische binding is
betrokken. Daardoor is de
mogelijkheid van de vorming
van de open-keten (aldehyde-)
structuur aanwezig.
HO
H
CH 2 OH
H
OH
H
O
H
OH
H
H C O H C O
HO C H
HO
H
O
HO
C
C
H
OH
CH 2 OH
CH 2
C
H
H
OH
+
O
H
H
HO
H
H C OH
H
OH
OH
C
C
H
OH
CH 2 OH
10. Maltose is de disacharidebouwsteen
van zetmeel;
cellobiose is dit van cellulose.
Beide disachariden bestaan uit
D-glucose. Er is echter één
groot verschil: bij maltose zijn
de glucose-residuen α(1→4)
gebonden (dus een axiale
HO
HO
H
CH 2 OH
H
H
H
O
OH
HO
H
H
HO
H
O
HO
CH 2 OH
H
H
CH 2 OH
H
H
H
O
OH
O
OH
H OH
maltose; α(1→4) koppeling
H
H
CH 2 OH
O
HO
H
H
H,OH
H
O
H,OH
OH
cellobiose; β(1→4) koppeling
H
stand van de OH-groep aan C-1), terwijl bij cellobiose een β(1→4)-binding optreedt (en dus een
equatoriale stand van de OH-groep aan C-1). De axiale OH-groep aan C-1 leidt tot een helixvormige
driedimensionale structuur voor zetmeel. De equatoriale OH-groep aan C-1 bij cellobiose
leidt tot langgerekte moleculen. Op macro-schaal blijkt dit door de vezelachtige eigenschappen.

Antwoorden Zelfstudie 5 LIPIDEN
Organische Chemie – Uitwerkingen Zelfstudies 12
1. a) Fosfatidyl-ethanolamine (een cephaline) is opgebouwd uit (Fig. 5.4):
- glycerol
- twee vetzuurresiduen, via esterbindingen gebonden aan C-1 en C-2 van glycerol,
- fosforzuur, veresterd aan C-3 van glycerol
- het fosforzuur is via een een tweede esterbinding gebonden aan ethanol-amine:
(HO-CH 2 -CH 2 -NH 2 ).
b) Structuurformule van een fosfatidyl-inositol: zie Fig. 5.4
De hier gegeven molecuulstructuur is die van een optisch actieve verbinding, omdat C-2
van glycerol asymmetrisch is. Het inositol-gedeelte is niet chiraal omdat er een inwendig
spiegelvlak mogelijk is.
Een meso-verbinding is niet optisch actief, ondanks de aanwezigheid van, bijvoorbeeld,
asymmetrische C-atomen. In een meso-molecuul als geheel is een inwendig spiegelvlak
mogelijk. Daardoor is het niet chiraal.
2. a) Structuurformule van linolzuur: 9Z,12Z-octadecadieenzuur,
CH 3 (CH 2 ) 4 CH=CHCH 2 CH=CH(CH 2 ) 7 COOH
b) Na ozonolyse en permierezuur-oxidatie zijn de volgende fragmenten aantoonbaar:
hexaanzuur: CH 3 (CH 2 ) 4 COOH
nonaandizuur: HOOC(CH 2 ) 7 COOH
propaandizuur: HOOCCH 2 COOH, dat echter als zodanig niet wordt geïsoleerd (het is een
β-ketozuur), maar ontleedt tot CO 2 en CH 3 COOH (azijnzuur).
c) Verzeping (=hydrolyse onder invloed van base): zie Hoofdstuk 3, Fig. 3.59
4. a) Aan fosfor kunnen de volgende verbindingen veresterd zijn:
ethanolamine, HOCH 2 CH 2 NH 2
choline, HOCH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3
glycerol, HO-CH 2 -CH(OH)-CH 2 OH
b) Een algemeen geformuleerd mechanisme voor estervorming (het Fischermechanisme):
zie Hoofdstuk 3, Fig. 3.55. In de plaats van R’-OH moet nu glycerol worden
gelezen; voor een volledige verestering zijn hier 3 equivalenten vetzuur nodig.
5. Het schema is a.v.:
Controleer de absolute
configuraties van
C-6 en C-13 in het
eindproduct.
11
10
9
12 13
8
7
6
COOH
"5"-lipoxygenase
11
10
9
8
7
H
6
OOH
COOH
12 13
1. "5"-lipoxygenase: dehydratatie
2. epoxide-hydrolase: rehydratatie
H
R
OH
H
S
OH
13
E
E
Z
6
COOH