Monogenetiske adipositassyndromer - Pediatrisk Endokrinologi

Pediatrisk Endokrinologi 2005;19: 15-22Monogenetiske adipositassyndromerDagfinn Aarskog 1 , Robert BjerknesSeksjon for endokrinologi og metabolisme, Barneklinikken,Haukeland Universitetssykehus, BergenInnledning1: Korrespondanse til:Professor Dagfinn AarskogSeksjon for pediatri, Institutt for klinisk medisinBarneklinikkenHaukeland Universitetssykehus5021 BergenTlf. 55975200Fax. 55975147E-post: dagfinn.aarskog@pedi.uib.noDet er velkjent at det er en klar genetisk disposisjonfor utvikling av overvekt og fedme. Fratvillingstudier av eneggede og toeggede tvillingersom er oppvokst sammen, og eneggede tvillingersom er oppvokst i forskjellig familie ved adopsjon,er det anslått at ca 70 % av variasjonen i BMI kanforklares ut fra disponerende genetiske faktorer,mens de resterende 30 % må tilskrives miljøfaktorer.Når det gjelder en egenskap som fedme, blirdet vanskelig å skille arvelige faktorer fra miljøfaktorer.Vi arver ikke bare gener fra våre foreldre,men også det vi kan kalle en tillært kulturell ogsosial arv. I denne arven ligger også et mønster avkostvaner, spisevaner og holdning til fysiskaktivitet som i større eller mindre grad kan pregeden enkelte familie.En rekke undersøkelser fra 1920-årene ogfrem til i dag viser at det er en klar sammenhengmellom fedme hos foreldre og barn. En nyereamerikansk studie undersøkte risikoen for fedmehos unge voksne i forhold til om de hadde værtfete i barnealderen til forskjellig alder, og om eneller begge foreldre var fete (1). Av fete barn under3 år uten fete foreldre var bare 8 % fete som ungevoksne, men alt ved 6 års alder persisterte fedmeni mer enn 50 % av tilfellene. Effekten avfedme hos en eller begge foreldre var størst hosbarn under 10 år. Risikoen for å være fet som ungvoksen hos fete 3-åringer økte fra 8 til 28 % dersomminst en av foreldrene var fet.Det er her tale om multifaktoriell eller polygenetiskarv der miljøfaktorer i tilknytning tillevesett og livsstil blir avgjørende for om samspilletmellom mange gener som hver for seg barehar moderat effekt, kan manifestere seg fra moderatovervekt til ekstrem fedme. Et fenomen somden verdensomspennende epidemiske utviklingav overvekt og fedme i løpet av noen tiår, lar segbare forklare ved uheldige endringer i miljøfaktorer,for når det gjelder endringer i komplekse interaksjonermellom mange gener, blir tidsperspektivetav en helt annen størrelsesorden.På grunn av de mange gener som er involvertog kompleksiteten av interaksjonen mellom dem,er det vanskelig å identifisere de aktuelle kromosomavsnittfor disponerende kandidat gener vedhjelp av de vanlige metoder og teknikker forgenetiske koblingsstudier i disponerte familier. Påsikt kan resultatene av slike undersøkelser få storbetydning for forebygging og behandling avfedme både på individuell og populasjonsmessigbasis, men til nå har de ikke fått praktisk kliniskbetydning (2).Det er beskrevet en rekke genetiske dysmorfesyndromer der fedme inngår sammen med et vidtspekter av dysmorfe trekk, organspesifikke misdannelserog mental retardasjon. Eksempler påslike syndromer er Prader-Willi syndrom, Bardet-Biedel syndrom, pseudohypoparathyroidisme og15

pseudopseudohypoparathyroidisme. Det dreierseg om sjeldne tilstander og ofte med kompleksegenetiske mekanismer som tap av et paterneltsegment på den lange arm av kromosom 15 vedPrader-Willi syndrom, forskjellig fenotype vedtransmisjon av maternelle eller paternellemutasjoner av G-proteinkoblede reseptorer vedhenholdsvis pseudohypoparathyroidisme ellerpseudopseudohupoparathyroidisme, og genetiskheterogenisitet som ved Bardet-Biedel syndromsom til nå er knyttet til seks forskjellige kromosomaleloci (2).I de seneste 6-7 år er det beskrevet flere syndromerhos barn med tidlig debut av økt appetittog svær fedme med basis i monogene mutasjonersom ved tilsvarende tidligere identifiserte gendefekterhos mus med autosomal resessiv arvegang(ob/ob, db/db , fa/fa, tb/tb) eller autosomaldominant transmisjon (yellow, Ay/a). Disse nyemonogene syndromer er ikke assosiert med dekarakteristiske dysmorfe og andre pleiotrofiskeeffekter som ved tidligere beskrevne mer kompleksegenetiske syndromer forbundet medfedme. Et felles klinisk trekk for disse nye syndromeneer at den dominerende patofysiologiskemekanisme er forstyrrelse i appetittreguleringenmed økt energiinntak som følge.Hensikten med denne artikkelen er å gi en kortoversikt over disse tilstander som til nå bare erbeskrevet hos noen få familier. Den mest kjente erleptinmangelsyndromet, som ble omtalt iPediatrisk Endokrinologi i 1998, året etter tilstandenble beskrevet (3). Den viktigste kliniskebetydning på sikt er at videre utforskning av dissetilstandene kan kaste lys over faktorer som regulererappetitt og som dermed kan få betydningfor utvikling av nye og hardt tiltrengte medikamenterog strategier for behandling av vanligfedme.AppetittreguleringAppetitten blir regulert av perifere signaler somblir integrert i hypothalamus og i første rekke avneuroner i nucleus arcuatus og den ventromedialenucleus (Figur 1) Korttidsvirkende signaler sominduserer metthetsfølelse og avslutning av måltid,inkluderer afferente vagusimpulser og sekresjonav humorale substanser som cholecystin, peptidFigur 1Appetitten blir regulert av neuroner i hypothalamus.Leptin binder seg til spesifikke reseptorer ispesielle neuroner i nucleus arcuatus og stimulererdannelsen av proopiomelanocortin(POMC) som ved påvirkning av prokonvertaseromdannes til melanocortinpeptider. Et av disseα-melanocyttstimulerende hormon (α-MSH)bindes til den G-proteinkoblede melanocortinreseptortype 4 (MC4R) som reduserer appetitt (seogså Figur 2). Ghrelin binder seg til reseptorer iandre spesifikke neuroner i nuclus arcuatus ogstimulerer dannelsen av neuropeptid Y (NPY)og agouti-relatert protein (AgRP) som økerappetitt og energiinntak. Leptin hemmerfrigjøringen av NPY og AgRP. I hypothalamusintegreres samspillet mellom disse appetittregulerendehormoner, proteiner og peptider. Øktmengde fettvev og dermed leptin fører til atPOMC-aktiviteten overstiger NPY/AgRPaktivitetenmed nedsatt appetitt og energiinntak.Når NPY/AgRP-aktiviteten overstiger POMCaktiviteten,øker appetitt og energiinntak..16

YY og pankreas polypeptid fra gastrointestinaltraktusi forbindelse med måltider (4). Ghrelin er etnytt peptidhormon som skilles ut i mavesekken ogstimulerer apetitten ved å binde seg til en spesifikkeG-protein koblede reseptorer i hypothalamus(4,5). Ghrelinkonsentrasjonen i blodet stiger rasktumiddelbart før et måltid og faller raskt etter. Dettesekresjonsmønsteret er forenlig med at ghrelinutløser sultfølelse og har ellers effekt på spisevanerved å gi signal om avslutning av måltid. I denforbindelse er det interessant at serumnivået avghrelin er markert forhøyet ved Prader-Willi syndrom,og kan derfor være en faktor som bidrar tilden ofte problematiske hyperfagien hos barn meddette syndromet (4).Leptin er prototypen på et langtidsvirkendeapetittregulerende hormon som binder seg til enspesifikk leptinreceptor i nucleus arcuatus (Figur1). Leptin produseres av fettceller og serumkonsentrasjonener relatert til mengden av fettvev.Høyt serumnivå reduserer apetitt og energiinntak,og motsatt er et lavt nivå,som ved forskjellige formerfor lipodystrofi, forbundet med økt apetitt oginntak av mat (6). Integrerte serumkonsentrasjonerav ghrelin er inverst relatert til mengden avfettvev og faller ved vekttap i forbindelse medslanking (7). Leptin og ghrelin synes derfor å spilleen komplementær rolle når det gjelder å endreenergiinntaket for å kompensere for endringer imengden av fettvev (Figur 1).Både leptin og ghrelin binder seg til spesifikkereseptorer i to separate populasjoner av neuroneri nucleus arcuatus. Leptin stimulerer dannelsen avproopiomelanocortin (POMC) som ved påvirkningav prohormonkonvertase 1 (PC1) blir omdannet tilen rekke melanokortinpeptider som medierer sineffekt ved binding til 5 forskjellige G-proteinkobledemelanocortinreseptorer (Figur 2). Etav disse peptider, α-melanocyttstimulerende hormon(α-MSH), bindes til melanocortinreceptortype 4 (MC4R) som ved aktivering og signaloverføringreduserer appetitt og energiinntak. I tillegghemmer leptin frigjøring av det apetittstimulerendeneuropeptid Y (NPY) og agouti-relatertprotein(AgRP). Motsatt stimulerer ghrelin frigjøringenav neuropeptid Y og AgRP fra den sammepopulasjon av neuroner og dermed øker appetittog energiinntak (Figur 2). I en forenklet skisse avdet integrerte samspill mellom disse forskjelligeappetittregulerende hormoner, proteiner og peptidervil en økning av mengden fettvev, og dermedleptin, føre til at POMC-aktiviteten overstigerNPY/AgRP-aktiviteten med nedsatt appetitt ogenergiinntak som følge. Motsatt vil et fall i mengdenav fettvev og leptin føre til at NPY/AgRPaktivittetenoverstiger POMC-aktiviteten og gir øktappetitt og energiinntak (8).Påviste mutasjoner i noen av disse faktorersom alle har sin vesentligste effekt gjennom reguleringav appetitten ved påvirkning av neuroner i hypothalamus,er årsak til de hittil erkjente monogenetiske adipositassyndromer.Et felles klinisk trekk ved disse syndromerer stor appetitt og utvikling av en svær adipositasfra tidlig spedbarnsalder.PROOPIOMELANOCORTIN (POMC)N-terminaltfragment ACTH β-lipoproteinγ-MSH α-MSH β-MSHMelanocortin peptiderMC1R MC2R MC3R MC4R MC5RBlek hudRødt hårIsolertACTH-mangelHyperfagiAdipositasFigur 2Proopiomelanocortin (POMC) frigjøres fra nucleus arcuatus i hypofysen. Ved suksessiv spaltning ved hjelp av proteinkonvertaserblir POMC omdannet til ACTH, melanocortin stimulerende hormoner (MSH) og melanocortinpeptider som binderseg til de G-protinkoblede melanocortinreseptorer (MCR) som finnes i fem ulike typer (MC1R-MC5R). Feil i aktivering ogsignaloverføring via de forskjellige reseptorer fører til spesifikke fenotypiske manifestasjoner.17

Kongenitt leptinmangelsyndromDette autosomalt resessive syndromet ble førstbeskrevet i 1997 hos to søskenbarn i en inngiftetpakistansk familie (9). Serum leptin var det ikkepåvisbart, og begge var homozygote for sammemutasjon i ob genet som resulterte i et trunkertprotein som ikke ble utskilt til blodbanen (10).Begge barna, en gutt og en jente, hadde normalfødselsvekt, men viste kraftig vektøkning fra tidligspedbarnsalder. Begge hadde svær hyperfagi ogvar konstant sultne. Den eldste som var en jente,var ved 8 års alder 137 cm (75 percentilen), mensvekten var 86 kg (46 kg over 97,5 percentilen).Søskenbarnet var ved 2 års alder 89 cm (75 percentilen)og veide 29 kg (15 kg over 97,5 percentilen).Begge hadde problemer med å gå pågrunn av ekstrem fedme.Året etter ble det samme syndromet rapporterti en familie av tyrkisk opprinnelse (11).Også i denne familien forelå konsanguinitet, ogdet var tre affiserte familiemedlemmer i alderen 6,22 og 34 år. De var alle homozygote for sammemutasjon i ob genet, og hadde svært lavt serumnivåav leptin til tross for svær adipositas. Beggede to voksne viste tegn på sentral hypogonadisme,med sparsom pubesbehåring, litenpenis, små testikler og gynekomasti hos den 22år gamle mannen og primær amenorrhea hos den34 år gamle kvinnen (11). Disse fenotypiske manifestasjonerkan tyde på at leptingenet kan ha enrolle i den humane reproduktive funksjon slik somdet er vist hos ob/ob musen.Figur 3Effekt av behandling med rekombinant leptin hos tre pasienter med kongenitt leptinmangel-syndrom. Vekten hos pasient Aer sammenlignet med percentiler for normale jenter, og pasientene B og C med normale percentiler for gutter. Pilene markererstart på behandlingen. Foto tatt forfra og bakfra av pasient B viser den markerte kliniske effekt av 24 måneders behandling.Gjengitt med tillatelse fra referanse 12.18

Respons på leptin behandlingI løpet av de siste par årene er det rapportert enmarkert effekt hos tre barn med kongenitt leptinmangel-syndromsom er behandlet opptil fire årmed rekombinant leptin (10,12). Det mest dramatiskeeksempel på leptineffekten var hos en 3 årgammel gutt med svær adipositas som viste etvektfall fra 42 kg til 32 kg etter 48 mnd leptinbehandling(Figur 3). Den mest umiddelbare kliniskeeffekt var normalisering av appetitten med enreduksjon i energiinntaket på 45 til 84 %, mensdet ikke kunne påvises noen endring i basalmetabolismen.Mer enn 98 % av vekttapet skrev segfra reduksjon i fettmassen, mens muskelmassenøkte i takt med veksten (12). Konsentrasjonen avinsulin falt i takt med reduksjonen i fettmassen.Serumkonsentrasjonen av fritt thyroksin og TSHsom i utgangspunktet var i normalområdet førbehandlingen, økte ved starten av behandlingenog stabiliserte seg deretter på et høyere nivå. Enprepubertal jente med skjelettalder på 12,5 årgikk inn i en normal pubertetsutvikling underbehandling med leptin, noe som er i tråd med atleptin har en rolle i pubertetsutviklingen og for denreproduktive funksjon (12).I en studie av heterozygote slektninger ble detfunnet signifikant lavere serumnivå av leptin iforhold til det som var forventet ut fra massen avkroppsfett. De hadde også en høyere prevalensav fedme enn i en kontrollpopulasjon med sammealder, kjønn og etnisk bakgrunn. Det er imidlertidforeløpig ikke rapportert behandlingsforsøk hosdisse heterozygoter (13).Det har vært spekulert i om rekombinant leptinbehandlingkunne være av verdi ved vanlig adipositas.I utgangspunktet er serumkonsentrasjonenav leptin relativ høy ved fedme med direkterelasjon til fettmassen slik at det måtte bli tale ombehandling med rekombinant leptin i doser somgav suprafysiologiske serumkonsentrasjoner. Tilnå har resultatene av slik behandling ikke værtnoen suksess (14).Bortsett fra orlistat som hemmer absorpsjonenav fett fra tarmen med opptil 30 % av fettinnholdeti kosten, er til nå ingen farmakologiskepreparater til behandling av fedme godkjent forbruk hos barn. Nyere preparater som er aktuellehos voksne, har vist seg bare å ha moderat ogsom oftest forbigående effekt. Det initiale vekttaphar vært begrenset til om lag 10 % av vekten vedstarten av behandlingen. Bare 20-30 % av uselektertepasienter har oppnådd et vekttap i dennestørrelsesorden, og hos de fleste begynner vektenå øke igjen 12-18 måneder etter seponering (8).Ved vekttap synker nivået av serum leptin i taktmed tap av fettvev, og i denne situasjon harrekombinant leptin i relativt lav dose vist seg åkunne være nyttig for å vedlikeholde et vekttap ien størrelsesorden på 10 % etter en slankekur(15).Kongenitt leptinreseptordefekt-syndromKongenitt defekt av leptinreseptoren er til nå barerapportert hos tre affiserte medlemmer i eninngiftet familie med en homozygot mutasjon ileptinreseptorgenet som førte til et brudd i reseptorenlike utenfor det transmembrane domene.Det muterte ekstracellulære fragment blir skilt fraresten av reseptoren og sirkulerer i blodet bundettil leptin (10,16).De kliniske manifestasjoner av reseptordefektenhar likhetstrekk med leptinmangel-syndrommed normal fødselsvekt, men kraftig vektøkning iløpet av de første levemåneder og svær hyperfagimed aggressiv adferd når mat blir forsøktbegrenset. Likesom ved leptinmangel var basalmetabolismennormal. Individene med leptinreseptordefektvar normoglykemiske, men haddelett forhøyet nivå av serum insulin.I motsetning til leptinmangel-syndromet vardet tegn til tidlig moderat vekstretardasjon.Hormonanalyser viste nedsatt basal og stimulertsekresjon av veksthormon og nedsatt serumkonsentrasjonav IGF-I og IGF-bindingsprotein-3.Kongenitt proopiomelanocortinmangel-syndromKongenitt POMC-mangelsyndrom er karakterisertved tidlig og svær adipositas, økt appetitt, tegn tilneonatal binyrebarksvikt, rødt hår og blek hud.Syndromet er til nå bare rapportert hos noen fåbarn og skyldes homozygote eller kombinert heterozygotmutasjon i genet for POMC med autosomalresessiv transmisjon av melanocortinfunksjonstap(17,18).POMC blir produsert av neuroner i nucleusarcuatus i hypothalamus. Ved en enzymatisk opp-19

oppsplitting ved hjelp av prokonvertase-1 blirPOMC opphav til ACTH og en rekke melanocortinpeptider(Figur 2). Produksjonen av POMC blirstimulert av leptin. Mangel på ACTH forklarer tegnenepå neonatal binyrebarksvikt.Melanocortinpeptidene bindes spesifikt til en familiepå fem G-protinkoblede reseptorer(melanocortinreseptor type 1-5 (MC1R til MC5R)).Mangel på det anorektiske melanocortinpeptidet(α-MSH) som binder seg til MC4R og i mindregrad til MC3R fører til økt appetitt og tidlig innsettendesvær adipositas. Manglende binding avspesifikt melanocortinpeptid til MC1R fører til rødthår og blek hud som følge av manglende stimulasjonav melanocytter i hårfollikler og hud (Figur2). Det er til nå ikke utviklet noe spesifikt behandlingstilbudfor POMC-mangel-syndrom.Melancortin 4 reseptordefekt-syndromI 1998 ble heterozygote mutasjoner i melanocortinreseptortype 4 (MC4R) rapportert i to familiermed autosomal dominant svær, tidligdebuterende adiopsitas (19,20). MC4R tilhørerogså familien av G-proteinkoblede reseptorer ogfinnes uttrykt i nucleus arcuatus i hypothalamus.Det melanocortinstimulerende hormon α-MSH erden prinsipielle agonist for MC4R, og binding avagonisten fører til økt syntese av cAMP og vedvidere nedstrøms signaloverføring aktivering avcAMP-responsiv gentranskripsjon (21).Produksjonen i nucleus arcatus i hypotalamus avPOMC som er utgangspunktet for α−MSH, blirstimulert av leptin. I tillegg hemmer leptin synteseni nucleus arcuatus av MC4R-antagonistenAgRP (Figur 2).De kliniske manifestasjoner av mutasjoner iMC4R er sammenfallende med de øvrige monogeneadipositassyndromer med tidlig innsettenesvær fedme, hyperfagi og hyperinsulinisme. Tilforskjell fra de andre er veksten akselerert medøkt muskelmasse og bentetthet (2,10,22).MC4R defekt er til nå den hyppigstebeskrevne årsak til monogenetiske adipositassyndromer.Prevalensen hos barn og voksne medsvær adipositas har vært noe varierende og ikkeminst avhengig av om undersøkelsene har værtforetatt hos barn med tidlig adipositas eller voksnemed juvenil adipositas, siden de kliniske manifestasjonerblir mindre uttalt med årene (10,22).Kjønn har også en betydning siden kvinner tenderertil å ha høyere BMI enn menn med sammemutasjon (22). Prevalensen MC4R mutasjoner istudier av pasienter med svær fedme har variertmellom ca. 0,5 og ca. 6 % med høyest prevalenshos barn. Høyeste prevalens er funnet i en engelskundersøkelse av 500 probander med svær adipositas(10). I en større tysk undersøkelse somomfattet 808 ekstremt fete barn og unge ble detfunnet en MC4R mutasjon hos 1,9 %. (23). Enundersøkelse av 750 danske menn med tidlig voksensvær adipositas avdekket en prevalens på 2,5% (22). Etter en gjennomgang av alle rapporterteMC4R studier hos barn og voksne med svær adipositasinntil oktober 2000, ble det anslått enmutasjonsprevalens på 2,9 % (22).MC4R-defekt-syndrom forekommer troligmed en frekvens på 2-3 % hos barn med tidligdebuterende svær adipositas og appetitt.Muligheten øker dersom veksten er akselerert ogflere tilfeller i familien tyder på en autosomal dominantarvegang. Hos slike barn kan det derforvære aktuelt å utføre gentest med henblikk på åavdekke en mulig MC4R mutasjon. Foreløpig erdet ikke utviklet spesifikk behandling ved MC4Rdefekt-syndrom.OppsummeringDe monogenetiske adipositassyndromer er i likhetmed de mer tradisjonelle former for "inborn errorof metabolism" sjeldne tilstander som de færrestevil støte på i sin kliniske hverdag. De tradisjonelleformer for "inborn errors of metabolism" ble for50-60 år siden oppfattet som naturens egnemetabolske eksperimenter og ble nøkkel tilforståelsen av basale fysiologiske prosesser ogpatofysiologien ved de enkelte tilstander. Detteble igjen utgangspunktet for utvikling av stadigmer spesifikk diagnostikk og behandling.Når det gjelder monogene adipositassyndromerfinnes det korresponderende musemodellermed tilsvarende gendefekter for alle til nåpåviste humane defekter. Det gir et godtutgangspunkt for basalforskning av genprodukterog virkningsmekanismer. Ved flere av de aktuellesyndromer blir effekten av mutasjoner overførtgjennom G-koblede reseptorer med videre nedstrømssignaloverføring som muligens kan være20

konvergerende ved disse syndromer. Enklargjøring av hvilke molekylære mekanismer somer involvert i regulering av appetitt og energiomsetning,kan derfor gi utgangspunkt for utviklingav nye og mer spesifikke medikamenter til behandlingav betydelig vanlig fedme med polygenetiskbakgrunn.Referanser1. Whiteaker RC, Wright Ja, Pepe MS, Seidel KD, DietzWH. Predicting obesity in young adulthood and parentobesity. N Engl J Med 1997;337:869-73.missens mutation associated with hypogonadismand morbid obesity. Nature Genet 1998;18:213-5.12. Farooqi IS, Matavese G, Lord GM, Keogh JM,Lawrence E, Agwu C et al. Beneficial effects of leptinon obesity, T cell hyporesponsiveness and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenitalleptin deficiency. J Clin Invest2002;110:1093-1103.13. Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, GibsonJT, Trussell R et al. Partial leptin deficiency andhuman adiposity. Nature 2001;414:34-5.2. O'Rahilly S, Farooqi IS. The genetics of obesity inman. www. endotext.org/obesity3. Aarskog D, Bjerknes R. Leptin: Fettvevets hormon.Pediatrisk Endokrinologi 1998;12:7-11.4. Bjerknes R, Aarskog D. Ghrelin: Et nytt peptidhormonsom regulerer veksthormonutskillelsen ogenergimetabolisme. Pediatrisk Endokrinologi2002;16:34-41.5. Druce MR, Small CJ, Bloom SR. Minireview: gutpeptides regulating satiety. Endocrinology2004;145:2660-5.6. Ahima R , Osei SY. Leptin and apetite controll inlipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab2004;89:4254-7.7. Cummings DE, Weigle DS, Frayo RS, Breen PA, MaMK, Dellinger EP, Purnell JQ. Plasma ghrelin levelsafter diet-induced weight loss or gastric bypasssurgery. N Engl J Med 2002;346:1625-30.8. Weigele D. Pharmacological theraphy of obesity:past, present and future. J Clin Endocrinol Metab2003;88:2462-9.9. Montague CT, Farooqi IS, Whitehead, JP, Soos AM,Rau H, Warehaus NJ et al. Congenital leptin deficiencyassociated with severe early-onset obesity inhumans. Nature 1997;387:903-8.10. Farooiqi IS, O'Rahilly S. Monogen human obesitysyndromes. Rec Progress Horm Res 2004;59:409-24.11. Strobel A, Isaad LC, Ozata M, Strosberg AD. Leptin14. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K, Dixon RM,Kushner R, Hunt T et al. Recombinant leptin forweight loss in obese and lean subjects: a randomizedcontrolled dose-calculation trial. JAMA1999;282:1568-75.15. Rosenbaum M, Murphy EM, Heymsfield SB,Matthews DE, Leibel RL. Low dose leptin administrationreverses effects of sustained weight - reductionon energy expenditure and circulation concentrationof thyroid hormones. J Clin Endocrinol Metab2002;87:2391-4.16. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Carbol S, Pelloux C,Cassuto D et al. A mutation in the human leptingene causes obesity and pituitary dusfunction.Nature 1998;392:398-401.17. Krude, H, Bibermann H, Luck W, Horn R, Brabant G,Grutens A. Severe early- onset obesity, adrenal -insufficiency and red hair pigmentation caused byPOMC mutations in humans. Nature Genet1998;19:155-7.18. Coll AP, Farooqi IS, Challis BG, Giles, SHY, O'RahillyS. Proopiomelanocortin and energy balance: insightfrom human and murine genetics. J Clin EndocrinolMetab 2004;89:2557-62.19. Vaisse C Clement K, Guy-Grand B, Froguel P. Aframeshift mutation in human MC4R is associatedwith dominant form of obesity. Nature Genet1998;20:113-4.20. Yeo DJ, Stanhope RG, O'Rahilly S. A frameshiftmutation in MC4R associated with dominant inhritedhuman obesity. Nature Genet 1998;20:111-2.21

21. Aarskog D, Bjerknes R. Mutasjoner i gener for G-proteinkoblede reseptorer og G-proteiner som årsaktil endokrine sykdommer. Pediatrisk Endokrinologi2003;17:44-51.22. Larsen LH, Echwald SM, Sørensen TIA, Andersen T,Wulff BS, Pedersen O. Prevalence and functionalanalysis of melanocortin 4 receptor variants identifiedamong 750 men with juvenile- onset obesity. JClin Endorinol Metab 2005;90:1219-24.23. Hinney A Hohman S, Geller F, Vogel C, Hess C,Wermenter AK et al. Melanocortin 4 receptor gene:case - control study and transmission disequilibriumtest confirm that functionally relevant mutations arecompatible with a major gene effect for ekstremeobesity. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4258-67.22