Pubertetsinduksjon med transdermalt østrogen hos jenter med ...

Pediatrisk Endokrinologi 2008;22:79-83Pubertetsinduksjon medtransdermalt østrogenhos jenter med Turner syndromRobert Bjerknes 1,2,3 , Pétur B. Júlíusson 1,2 , Lars Hagenäs 41Institutt for klinisk medisin, Universitetet i Bergen; 2 Barneklinikken, HaukelandUniversitetssykehus, Bergen, Norge; og 4 Barnendokrinologiska Enheten, Astrid LindgrensBarnklinik, Karolinska Sjukhuset, Stockholm, SverigeInnledningDet er nå snart 20 år siden de første rapporter ombruk av transdermalt østrogen til bruk ved pubertetsinduksjonble publisert (1,2), men på tross avdette er det rapportert at bruken av østradiolplasterfortsatt er relativt lite utbredt (3). Det erlikevel vår følelse at transdermalt østrogen er i ferdmed å bli den vanligste formen for pubertetsinduksjonved mange sentra.Målet med induksjon av pubertet hos jentermed Turner syndrom og hypogonadisme er åetterligne det som skjer under en normal spontanpubertet. Selv om mye er kjent rundt hvordan hormonnivåeneendres gjennom puberteten, foreliggerdet flere ulike protokoller for hvordan pubertetsinduksjonenkan gjennomføres (1-12). Detteinnebærer at flere typer østrogener har vært brukt,og at både applikasjonsformer, doser og opptrappingstiderhar variert. I USA synes det somom konjugerte østrogener brukes mest og atfokus for protokollene i stor grad er influert at hensynettil optimal slutthøyde (9). I Europa har det3: Korrespondanse til:Professor Robert BjerknesBarneklinikkenHaukeland Universitetssykehus5021 BergenTlf. 55975287E-post: robert.bjerknes@pedi.uib.noførst og fremst vært tradisjon for å bruke per oraltetinyløstradiol eller østradiol, og her synes fokus åvære mer rettet mot optimal kroppsmodning ogfeminisering (7). Fra et fysiologisk synspunkt ertransdermalt eller parenteralt østradiol å foretrekkeframfor peroralt, da disse administrasjonsformeneikke er forbundet med uønskede levereffekterog muligens også kan være gunstig forlengdeveksten (11). Et annet aktuelt prinsipp er åstarte med meget lave østradioldoser med denhensikt å kunne starte pubertetsinduksjon vedmer normal alder. Samtidig er det blitt hevdet atultralave doser østrogener faktisk skulle kunnevirke stimulerende på lengdetilveksten og sluttlengden,til og med i doser som ikke gir brystutvikling.Bl.a. har Rosenfield et al. gitt depotinjeksjonerav østradiolcypionat i meget lave doser ograpportert gunstige effekter på lengdetilveksten(11).Vi har tidligere i Pediatrisk Endokrinologi presenterten protokoll for pubertetsinduksjon hosjenter med Turner syndrom ved bruk av peroraltøstradiol (5), og hensikten med denne korte oversiktener å gi en veiledning for hvordan pubertetsinduksjonkan gjennomføres ved bruk avøstradiolplaster.79

OPPSTARTSDOSE OPPTRAPPING 1 OPPTRAPPING 2 OPPTRAPPING 39 mnd 9 mnd 6 mnd 12-18 mndGestagenSyklisksubstitusjonsbehandlingforvoksneFigur 1Tidsintervaller for opptrapping av dosen transdermalt østradiol ved pubertetsinduksjon.Opptrapping 2: Andre opptrapping skjer vedat østradiol også introduseres om dagen slikanført i Tabell 1. Målsetningen er at man nå, ca. 18mnd etter oppstart, skal ha nådd B3 til B4, dvs.midtpubertet. Rent praktisk klippes plasteret mednattdosen i to like deler som appliseres vedsengetid. Så fjernes den ene plasterbiten når jentenstår opp om morgenen slik at dagdosen blirrundt halvparten av nattdosen (Tabell 1). Ved målingav serum-østradiol rett etter fjerning av halvenattdosen bør verdien i denne fasen ligge mellom75 og 130 pmol/L (6).Introduksjon av gestagener: Rundt 6måneder senere, dvs. etter ca. 2 år med østrogensubstitusjon,eller tidligere dersom jenten fårgjennombruddsblødning, introduseres gestagener.Dette kan for eksempel gis som medroksyprogesteronacetat(for eksempel Provera ® ellerPerlutex ® ) 5 mg/dag i 10-14 dager i begynnelsenav hver måned.Opptrapping 3 og syklisk substitusjonsbehandlinghos voksne: Etter introduksjon avgestagener kan østrogenplaster fortsatt benyttes,og østrogendosen økes da i løpet av 1-1,5 årgradvis videre til voksen dose som ligger rundt100-200 µg/24t. Mange vil likevel når man nærmerseg voksendoser foretrekke å gå over til tabletter,enten i form av sekvenspreparater (foreksempel Trisekvens ® eller Novofem ® ) eller p-piller,siden det å ta en enkelt tablett om dagen ansesmer praktisk og lettere å huske på.ModifikasjonerBåde erfarne klinikere og nylig publiserte anbefalingerhar imidlertid stilt spørsmål om berettigelsenav de laveste startdosene for pubertetsinduksjonog de postulerte positive effektene av de lengsteopptrappingstidene. I tråd med dette bruker noenå starte opp med ¼ plaster om natten (plasterstyrke25 g), for så å vurdere pubertetsutviklingenallerede etter 3 måneder og øke dosen til ½plaster hos de som på dette tidspunkt ikke har fåttbrystvekst. Det skal også nevnes at Davenport isin nylig publiserte anbefaling skisserer en prosedyreder dosen ikke korrigeres for kroppsvekt, derøstradiol introduseres på dagtid allerede etter 6måneder og der opptrappingen skjer slavisk med6 måneders intervall (12). Total opptrappingstidmed dette opplegget er 4 år (12).OppsummeringInduksjon av pubertet hos jenter med Turnersyndrom og hypogonadisme bør startes ved 12-13 års alder, med mindre vekst og sluttlengde serut til å bli svært kompromittert. I dag synesøstradiolplaster med oppstart av svært lave dosersom gradvis trappes opp til voksen dose i løpet avvel 3-3,5 år å være den behandlingsform som fleremener best etterligner de pubertale hormonsvingningene,selv om det fortsatt foreligger svært fåstudier som kan underbygge at dette gir bedre tilvekstog sluttlengde, brystutvikling, uterusmodningeller mer fysiologiske hormonnivåer. Vedsen diagnose der vekst ikke er et hovedpoeng og81

der ønsket om rask brystutvikling er sterk, kanbåde høyere startdose og kortere opptrappingstidbli aktuelt. Klipping av plastrene gir mulighet fortilpasning av dosen til kroppsvekt. Det er i tillegglite lokalreaksjoner, og kun nattlig applikasjon denførste tiden gjør at behandlingen også kosmetisker akseptabel.Hovedprinsippene for pubertetsinduksjon oghormonsubstitusjonsterapi som er presenterte hervil også kunne gjelde for andre jenter medgonadesvikt, dog med det forbehold at man hosdisse oftest ikke vil ha Turnerjentenes skjelettdysplasiog påvirkning av vekstpotensialet å måtte tahensyn til (13).Det er imidlertid forbausende hvor lite systematiskkunnskap som foreligger om hva som er denbeste prosedyre for både pubertetsinduksjon oghormonsubstitusjon hos jenter, spesielt når detgjelder andre effekter enn vekst og pubertetsutvikling,for eksempel effekter på bein, sentralnervesystemetog det kardiovaskulære system. Sliksett er det et stort behov for nye studier.Referanser1. Illig R, DeCampo C, Lang-Muritano MR, et al.A physiological mode of puberty induction inhypogonadal girls by low dose transdermal17 ß-oestradiol. Eur J Pediatr 1990;150:86-91.2. Cisterno M, Nahoul K, Bozzola M, et al.Transdermal estradiol substitution therapy forthe induction of puberty in femalehypogonadism. J Endocrinol Invest1991;14:481-8.3. de Muinck Keizer-Schrama, SMPF.Introduction and management of puberty ingirls. Hormone Res 2007;68(Suppl 5):80-3.6. Ankarberg-Lindgren C, Elvfing M, AlbertssonWikland K, Norjavaara E. Nocturnalapplication of transdermal estradiol patchesproduces levels of estradiol that mimic thoseseen at the onset of spontaneous puberty ingirls. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3039-44.7. Kiess W, Conway G, Ritzén M, et al. Inductionof puberty in the hypogonadal girl – Practicesand attitudes of pediatric endocrinologists inEurope. Hormone Res 2002;57:66-71.8. Pippo S, Lenko H, Kainulainen P, Sipila I. Useof percutaneous estrogen gel for induction ofpuberty in girls with Turner syndrome. J ClinEndocrinol Metab 2004;89:3241-7.9. Drobac S, Rubin K, Rogol AD, Rosenfeld RL.A workshop on pubertal hormonereplacement options in the United States. JPediatr Endocrinol Metab 2006;19:55-64.10. Bondy CA, Turner Syndrome Study Group.Care of girls and women with Turnersyndrome: A guideline of the TurnerSyndrome Study Group. J Clin EndocrinolMetab 2007;92:10-25.11. Rosenfeld RL, Devine N, Hunold JJ, et al.Salutary effects of combining early very lowdosesystemic estradiol with growth hormonetherapy in girls with Turner syndrome. J. ClinEndocrinol Metab 2005;90:6424-30.12. Davenport M. Moving toward an understandingof hormone replacement therapy inadolescent girls. Ann NY Acad Sci2008;1135:126-37.13. DiVasta AD, Gordon CM. Hormonereplacement therapy for the adolescentpatient. Ann NY Acad Sci 2008;1135:204-11.4. Rosenfeld RL, Perovic N, Devine N, et al.Optimizing estrogen replacement in Turnersyndrome. Pediatrics 1998;102:486-8.5. Aarskog D, Bjerknes R. Turner syndrom 1999.Pediatrisk Endokrinologi 1999;13:5-15.Erratum i: Pediatrisk Endokrinologi1999;13:82.82