Veksthormonbehandling ved idiopatisk kortvoksthet - Pediatrisk ...

Pediatrisk Endokrinologi 2000;14:5–15Veksthormonbehandling ved idiopatiskkortvoksthetInnledningDagfinn Aarskog 1 og Robert BjerknesSeksjon for endokrinologi og metabolisme, Barneklinikken, Haukeland sykehus,5021 BergenDefinisjoner og kriterierSiden rekombinant veksthormon ble tilgjengeligi ubegrensede mengder i 1985, har det etterhvertblitt gjort behandlingsforsøk ved en rekketilstander med vekstsvikt utenom den opprinneligeindikasjon som var påvist veksthormonmangel.Dette har ført til at de godkjente(registrerte) behandlingsindikasjoner i de flesteeuropeiske land og USA er utvidet til også åomfatte Turner syndrom og kronisk nyresvikt.Barn med idiopatisk kortvoksthet utgjørkanskje den største gruppe av barn som blirutredet for vekstretardasjon, og det er derforikke overraskende at det har vært stor interessefor utprøving av veksthormonbehandling i nettoppdenne gruppen. De første preliminæreresultater av korttidbehandling viste en oppmuntrendegod initial respons på veksthastigheten,men med en gradvis avmatning av tilvekstenetter noen år. Det har derfor rådet storusikkerhet med hensyn til effekten av behandlingenpå den endelige voksne høyde. Nå er enrekke studier ført frem til avsluttet vekst slik atlangtidseffekten av behandlingen i større gradkan evalueres. Hensikten med denne presentasjonener å trekke frem en del av de mest sentralepubliserte studier, med sikte på å klargjøreom det skulle foreligge grunnlag for å revurdereden norske konsensus vedrørende veksthormonbehandlingav idiopatisk kortvoksthet(1,2).1: Korrespondanse til:Professor Dagfinn AarskogSeksjon for endokrinologi og metabolismeBarneklinikken, Haukeland Sykehus50 21 BergenTlf: 55975294Fax: 55975147E-post: dagfinn.aarskog@pedi.uib.noDet største problem ved vurderingen av effektenav behandlingen med veksthormon vedidiopatisk kortvoksthet er at vi med nåværendediagnostikk inkluderer en rekke forskjellige tilstanderunder denne diagnosen. I den klassiskepediatriske endokrinologi skilte Lawson Wilkins(3) mellom to hovedgrupper: Konstitusjonellretardert vekst og pubertetsutvikling, ogfamiliær eller non-familiær idiopatisk kortvoksthet.Ved konstitusjonell retardert vekst ogpubertetsutvikling var veksten forsinket i småbarnsårene,deretter fulgte vekstkurven enkanal parallelt til og vanligvis like under 2,5percentilen frem til prepubertetsalder da dentenderte til å deviere noe nedover svarende tilen forsinket vekstspurt med puberteten. I skolealdervar benkjerneutvikingen karakteristisk2 –3 år forsinket med en tilsvarende forsinketpubertetsutvikling, og dermed forlenget vekstperiodeog god prognose for den endeligevoksne høyde. Tilstanden er familiær og finnesoftere hos gutter enn jenter. Familieanamnesenavdekket ofte et tilsvarende vekstmønster hosfaren og/eller andre voksne mannlige slektningersom følgelig hadde voksne høyder velinnenfor det normale variasjonsområde. Vedfamiliær idiopatisk kortvoksthet hadde derimoten eller begge foreldre slutthøyde vedeller nedenfor 2,5 percentilen. Fødselslengdenlå gjerne ved 2,5 percentilen og som følge aven forholdsvis lav veksthastighet, falt vekstkurvenlenger og lenger under 2,5 percentilen.Med en benkjerneutvikling i overenstemmelsemed den kronologiske alder, eller bare lett forsinket,og inntreden av pubertet til vanlig tid,endte det opp med en slutthøyde i nærheten aven målhøyde basert på den genetiske disposisjon(midtforeldrehøyde). For gutter er mål-5

høyden summen av fars og mors høyde dividertpå 2 + 6,5 cm, og for jenter summen av farog mors høyder dividert på 2 – 6,5 cm. Det måunderstrekes at 2 SD spredningen for denberegnede målhøyde er hele ± 10 cm slik at deter bare er tale om et tilnærmet riktig ”mål”.Ved non-familiær idiopatisk kortvoksthet finneset tilsvarende vekstmønster, men siden foreldrenenå har vanlig høyde kan en beregnetmålhøyde ikke brukes til å antyde slutthøyde.Dette kartet stemmer imidlertid ikke heltmed terrenget. En del barn som diagnostiseressom idiopatisk kortvokste, kan ha moderat forsinketskjelettmodning og pubertetsutvikling.Majoriteten av pasienter med konstitusjoneltforsinket vekst og pubertetsutvikling følger detklassiske vekstmønster og har følgelig en godprognose. Dette bekreftes i de fleste rapporterteundersøkelser som i gjennomsnitt viser enslutthøyde i overensstemmelse med, eller littunder målhøyden (4,5). Det er imidlertid storeindividuelle forskjeller, og i en nylig publisertstudie varierte slutthøyden hos gutter mellom11 cm under målhøyden og 9,5 cm over (5).Dette kan tyde på at kriteriene for konstitusjoneltforsinket vekst og pubertetsutvikling kanvære forskjellig i de forskjellige sentra og/ellerha etiologisk heterogenitet.Vanligvis bruker vi percentilkurver for høydefor å følge og vurdere det enkelte barns høydeog vekst. Hos betydelig vekstretarderte barnegner disse kurvene seg imidlertid ikke så godttil å definere nærmere hvor høyden ligger i forholdtil percentil. Det vanskeliggjør sammenligningav grupper av barn og evaluering aveffekt av veksthormonbehandling. For å overkommedette problemet kan det enkelte barnshøyde scores som standard deviasjons score(standard deviation score = SDS) som blirberegnet på følgende måte: SDS = X – x dividertertpå SD, hvor X er den målte høyde, x ergjennomsnittshøyde for alder og kjønn, og SDer standard deviasjon for normale barns høydemed samme alder og kjønn. For kortvokstebarn vil SDS ha negativt fortegn. Ved tilvekstsom er bedre enn gjennomsnittet, for eksempeletter oppstart av veksthormonbehandling, kanden positive behandlingseffekten beskrives vedat SDS eksempelvis går fra – 2,7 til – 1,9.Behandlingseffekten kan også beskrives påmer tradisjonelt vis ved å sammenligne oppnåddslutthøyde med den predikerte høydeberegnet etter Bayley – Pinneaus tabeller.Gjennomgående tenderer denne prediksjonsmetodentil å overestimere slutthøyden hosubehandlede barn med idiopatisk kortvoksthet,hvilket kan føre til undervurdering av behandlingseffekt(6).De fleste behandlingsprotokoller for idiopatiskkortvoksthet har ekskludert barn medintrauterin vekstretardasjon med fødselsvektunder 2,5 percentilen for gestasjonsalder ogmanglende postnatal opphentningsvekt. På denannen side er barn med idiopatisk kortvoksthetog sen modning, dvs. en gruppe som kan overlappemed den klassiske form av konstitusjoneltforsinket vekst og pubertetsutvikling, ikkesjelden inkludert. Det er således viktig å vitenoe om hvordan den spontane veksten er vedidiopatisk kortvoksthet, og i en nylig publisertretrospektiv europeisk multisenter studie bleveksten undersøkt hos 229 (145 gutter og 84jenter) ubehandlede barn med idiopatisk kortvoksthet(6). Barna var mindre enn normalebarn alt fra fødselen, med gjenomsnittslengdegitt som SDS på –0,8 hos guttene og –1,3 hosjentene. Deretter avtok høyden til et gjennomsnittpå –1,7 SDS ved 2-års alder og videre til –2,7 SDS hos jenter ved 13 år og gutter ved 16år. Slutthøyden definert som høyde ved 22 århos menn og 18 år hos kvinner, eller tilvekst likeller mindre enn 0,5 cm per år, var –1,6 SDShos kvinner og –1,5 SDS hos menn (6). Dettesvarte til et gjennomsnitt på 152,7 ± 5,3 cmhos kvinner og 164,8 ± 6,1 cm hos menn,hvilket var 5– 6 cm under målhøyden. Pubertetenvar forsinket med en gjennomsnittsalder på12,9 ± 1,1 år hos jenter og 13,8 ± 1,3 år hosgutter. Når materiale ble delt i familiær og nonfamiliærkortvoksthet viste det seg at vekstkurvenfor gutter med non-familiær kortvokshet lå3-4 cm under de med familiær kortvoksthet ogforskjellen økte til ca. 5 cm ved 16 års alder.Hos jenter var den tilsvarende forskjell 2-3 cmøkende til ca. 4 cm ved 12-13 års alder. I motsetningtil barn med familiær kortvoksthet oppnåddeikke barn med den non-familiære formmålhøyde. Ganske overraskende ble det ikkefunnet noen forskjell hverken i slutthøyde ellermålhøyde hos barn med normal eller senpubertet hverken i den familiære eller nonfamiliæregruppen. Kjennskap til det naturligeforløp av veksten til barn med idiopatisk kortvokstheter viktig for bedømmelsen av effekten6

Tabell 1Kriterier for diagnosen idiopatisk kortvoksthet 1____________________________________________________________________• Høyde ved initial vurdering 2 SD under gjennomsnitt for alder og kjønn, dvs. under2.5 percentilen• Normal størrelse for gestasjonsalder ved fødsel, dvs. over – 2 SD, eller 2.5 percentilen• Normale legemsproporsjoner• Fravær av tegn på underernæring, psykososial deprivasjon, kronisk organisk sykdom,dysmorfologisk syndrom eller endokrinopati• Familiært eller non-familiært vekstmønster• Normal eller nedsatt veksthastighet• Aldersadekvat eller forsinket pubertetsutvikling• Normal eller forsinket benkjernealder, men større enn høydealder____________________________________________________________________1: Adaptert fra Ranke (6).av veksthormonbehandling fordi en eventuelleffekt kan maskeres underveis ved at SDS minkerspontant fra ca. –1,7 ved 2 års alder til –2,7ved avsluttet pubertet. Dette understreker ogsåviktigheten av at nytten av veksthormonbehandlingvurderes ut fra effekten på sluttlengden,og den var i denne studien –1,6 SDS hoskvinner og –1,5 SDS hos menn (6).En gjennomgang av litteraturen viser at kriterienefor idiopatisk kortvoksthet er sværtvarierende. Et felles kriterium har imidlertidvært at der skal være normal veksthormonresponspå to provokasjonsstimuli, dvs. et stimulertserum nivå av veksthormon på mer enn 10µg/l (30 mIE/l). Måling av spontan veksthormonsekresjonsynes ikke å kunne gi noen ytterligerediskriminering mot veksthormonmangel.Ranke har stillet opp en del kriterier for diagnosenidiopatisk kortvoksthet som har fått tilslutning(Tabell 1) (7). Som det vil fremgå, blirdiagnosen en eksklusjonsdiagnose.Effekt av veksthormonbehandlingDet foreligger en rekke studier som viser atveksthormonbehandling på kort sikt fører tiløkt veksthastighet hos barn med idiopatiskkortvoksthet. Effekten av behandlingen avtarimidlertid gradvis etter første behandlingsåretslik at veksthastigheten er tilbake til utgangspunkteti løpet av 2-3 år. Resultatene av dennylig publiserte europeiske multisenter studiensom omfattet 223 barn med idiopatisk kortvoksthet,kan trekkes frem som et eksempel(8). Barna ble behandlet i 4 år med veksthormon6 dager ukentlig. De ble randomisert i 3grupper med forskjellig veksthormondose: 3IE/m 2 /dag; 4,5 IE/m 2 /dag; og 3IE/m 2 /dag førsteår og deretter 4,5 IE/m 2 /dag, hvilket svarertil 0,2 og 0,3 mg/kg/uke. Første behandlingsåretdoblet veksthastigheten seg fra 4 – 5 cm til8 – 9 cm per år, og var noe høyere med 4,5 IEenn med 3 IE. Andre året var veksthastighetenfalt til 6-7 cm per år og nå var det ikke forskjellmellom de 3 gruppene. Etter 4 års behandlingøkte SDS med 1,2 ± 0,7, men samtidig øktebenkjernealderen med 4,8 ± 1,3 år. En lignendeakselerasjon av benkjerneutviklingenunder veksthormonbehandling har vært observerti flere studier (9,10), og det har medførttvil om behandlingen ville føre til en signifikantstørre slutthøyde.Det foreligger nå flere studier der barn medidiopatisk kortvoksthet er behandlet med veksthormontil slutthøyde (11-22). En gjennomgåendesvakhet ved alle de større studiene er at demangler en randomisert kontrollgruppe. Hellerikke prospektive, matchede kontrollgrupperhar vært benyttet, slik at effekten av behand-7

ling har vært vurdert opp mot historiske kontrollmaterialer,små selekterte kontrollgruppereller ved å sammenligne oppnådd sluttlengdemed predikert sluttlengde før behandling. Denamerikanske multisenter studien av veksthormonbehandlingved idiopatisk kortveksthet ertil nå den største som er sluttført og publisert(11). Denne rapporten fikk førsteoppslag i TheNew England Journal of Medicine i februar1999, og det vil nok bidra til at resultater ogkonklusjoner vil ha relativt stor gjennomslagskraft.Det kan derfor være god grunn til å gidenne artikkelen en nøye gjennomgang og vurdering.I alt 123 prepubertale barn ble innrullerti studien, hvorav 82 % var hvite og restenav forskjellig etnisk bakgrunn. Inklusjonskriterienevar høyde under 3 percentilen (middelSDS – 2,7 ), veksthastighet mindre enn 50 percentilenfor alderen, benkjernealder mindre enn9 år for piker og 10 år for gutter, samt veksthormonresponspå over 10 µg/l etter to forskjelligestimuli (11). Voksen høyde ble definertsom oppnådd høyde når tilveksten varmindre enn 2 cm per år, en benkjernealder påminst 16 år hos gutter og minst 14 år hos jenterog pubertetsstadium 4 – 5. Veksthormondosenvar 0,3 mg/kg/uke fordelt på 3 doser per ukeeller daglige doser. Det var stort frafall understudien, idet 14 barn falt ut pga noncompliance,13 avsluttet av annen årsak, mens11 falt fraunder oppfølgingstiden. Åtti barn (57 gutter og23 jenter) fullførte imidlertid behandlingensom strakte seg over 2 – 10 år. Basis og sluttdatapå disse 80 pasienter er oppført i tabell 2.Som kontroll ble det brukt to grupper avbarn med idiopatisk kortvoksthet. Den førstevar et historisk materiale som bestod av bestodav en gruppe på 328 barn (Fels LongitudinalStudy 1929 – 1991), og den andre gruppen (11gutter og 10 piker) bestod av ubehandlede barnmed idiopatisk kortvoksthet fulgt under studienav de deltagende sentra.Som det vil fremgå av Figur 1, førte veksthormonbehandlingentil en signifikant økningav den gjennomsnittlige veksthastighet somvedvarte i 7 år. Den gjennomsnittlige basisSDS for høyde var – 2,7 og lik med kontrollgruppen(Figur 1). Denne økte til et gjennomsnittpå – 1,4 hos 69 barn som var behandlet i 5år, og videre til –1,0 hos 29 barn behandlet i 7år. Den gjennomsnittlige voksne høyde (± SD)var 5,0 ± 5,1 cm over predikert høyde hos gutterog 5,9 ± 5,2 hos jenter. Selvom resultatenevarierte, hadde 63 av de 80 barna (79 %) voksenhøyde større enn den predikerte, men bådefor gutter og jenter lå slutthøyden under målhøydenberegnet ut fra midtforeldrehøyde(Tabell 2).I den historiske kontrollgruppen var tendensentil overpredikering av slutthøyden størsthos barn med mest uttalt kortvoksthet. Hos guttermed basishøyde mindre enn - 2 SDS varforskjellen mellom predikert og oppnådd høyde4,2 ± 7,7 cm. Av de 57 guttene som bleTabell 2Start og slutt parametre for 80 barn med idiopatisk kortvoksthet behandlet medveksthormon 1____________________________________________________________________GutterJenterN = 57 N = 23____________________________________________________________________Alder ved behandlingsstart (år) 10,4 ± 1,8 9,7 ± 2,1Benkjernealder ved behandlingsstart (år) 8,7 ± 1,6 8,2 ± 1,9SDS ved behandlingstart - 2,8 ± 0,5 - 2,7 ± 0,4Antall behandlingsår 6,0 ± 1,7 5,5 ± 1,7Endelig slutthøyde (cm) 165,5 ± 7,2 153,1± 4,8Slutthøyde minus predikert høyde (cm) 5,0 ± 5,1 5,9 ± 5,2Målhøyde (midtforeldrehøyde) (cm) 170,7 ± 4,5 159,0 ± 3,4____________________________________________________________________1: Adaptert etter Hintz et al. (11).8

Figur 1.Effekt av veksthormonbehandlingvedidiopatisk kortvoksthet.Øverste kurveviser gjennomsnittligårlig tilvekst med standardavvik,med dataved tid 0 på grunnlagav veksten året førstart av behandling.Nederste kurve visergjennomsnittlig standarddeviasjons scoremed standardavvik.Kontrollgruppenbestod av 59 barnsom ikke fikk behandlingi ett år, men somsenere gikk inn ibehandlingsgruppen.Adaptert etter Hintz etal. (11).behandlet med veksthormon fikk 45 (79%)slutthøyder over predikert høyde mot bare 2 av11 (18 %) i den samtidige ubehandlede kontrollgruppen.Hos de 23 jentene med idiopatiskkortvoksthet som ble behandlet med veksthormonoppnådde 18 (78 %) slutthøyde over denpredikerte høyde, mot bare 1 av 10 jenter (10%) i den samtidige ubehandlede kontrollgruppen.Som vist i tabell 2, hadde både guttene ogjentene aktuell høyde og predikert slutthøydefør veksthormonbehandlingen godt under 2 SDav gjennomsnitt for alderen. Resultatet avbehandlingen representerte en vinning på ca. 1SD på den vokse høyde, men det er å merke atden gjennomsnittlige sluttlengden fortsatt låbetraktelig under den gjennomsnittlige målhøydebasert på midtforeldrehøyden. Videre erdet verd å merke seg de store standardavvik ide forskjellige behandlingsgruppene, og i likhetmed flere andre lignende undersøkelser vardet enkelte barn som ikke hadde noe nytte avbehandlingen i det hele tatt. Det setter ogsåresultatene i perspektiv om man som forfatternedefinerer nytten av behandlingen som klinisksignifikant dersom gevinsten av mange årsveksthormoninjeksjoner var minst 5 cm (11).Studien viser da at for at 1 gutt skal vinne 5 cmså må det behandles i alt 5 gutter, mens for at 1pike skal vinne 5 cm så må det behandles 11piker.En klar svakhet ved denne amerikanskemultisenter studien er det store frafall av opprinneliginnrullerte pasienter (rundt 35 %) og atdet ikke er gjort rede for disse (f. eks. om dettevar barn som viste initial dårlig respons påbehandlingen).Som alt nevnt, foreligger det en rekke andre9

studier av effekten av behandling med veksthormonpå den voksne slutthøyde ved idiopatiskkortvoksthet (12-22). Disse studieneomfatter færre barn, og resultatene er vanskeligå vurdere både mot de som ble oppnådd i denamerikanske studien og innbyrdes fordi inklusjonskriterienehar vært så forskjellige. Veksthormondosenog behandlingsregimene harogså variert mye. For å ta ytterlighetene harnoen studier inkludert barn med høyder over 3percentilen, og frafall av ca. 30 % av barna istudiene er heller ikke er uvanlig. To studierhar faktisk vist en reduksjon av sluttlengden(12,13), mens fire konkluderer med at behandlingmed veksthormon ikke resulterte i signifikantøkning av slutthøyden (10,14-16). Femstudier viste en moderat økning av gjennomsnittshøydenpå mellom 2,0 og 3,5 cm (9, 17-20), mens bare to studier (21,22) viste resultaterpå linje med de som ble oppnådd i den amerikanske(11). Den siste av disse var litt spesiellidet undersøkelsen hadde med en randomisertkontrollgruppe og omfattet bare jenter i relativtung alder (22). Ti jenter med en gjennomsnittsalderpå 8,07 år og høyde mer enn 2 SD undergjennomsnitt for alderen ble behandlet med 30IE/m 2 veksthormon per uke fordelt på dagligeinjeksjoner. Den matchende kontrollgruppensom ikke fikk behandling, bestod av 8 jenter.Åtte jenter gjennomførte behandlingen som igjennomsnitt varte i 6,2 år. Ved en gjennomsnittsalderpå 16,4 år hadde SDS økt signifikantfra et gjennomsnitt på -2.42 til -1.41, og igjennomsnitt var de 7,5 cm høyere enn jentenei kontrollgruppen (22). Selvom antall behandledejenter er lite, står denne undersøkelsen i ensærstilling fordi det var brukt et matchenderandomisert kontrollmateriale til sammenligning.Det kan være at det gode behandlingsresultatetkan være påvirket av at det bare varjenter i materialet, siden tre andre studier harpåvist bedre behandlingsresultat hos jenter enngutter (18-20). Det er verd å merke seg at i studierder det har vært anvendt forskjellige doser,synes ikke en økt dosering å ha ført til et bedrebehandlingsresultat (8, 18).I alle studiene blir det påpekt at det er storeindividuell variasjoner i responsen på behandlingenog at noen barn synes nærmest å værebehandlingsresistente. Det har derfor knyttetseg stor interesse til å prøve å identifisere parametresom kunne gi indikasjon på hvilke barnsom vil kunne respondere best på behandlingen.For praktiske formål er det verd å merkeseg at det ikke er funnet noen korrelasjonmellom predikert høyde og oppnådd slutthøydeog maksimum veksthormonkonsentrasjon vedprovokasjonsforsøk, 12 eller 24 timers veksthormonprofil,IGF-1 konsentrasjon eller veksteni de 12 – 24 første månedene av veksthormonbehandlingen(11). Resultatene i en studiehar imidlertid antydet at relativt lavt maksimumserumnivå av veksthormon etter provokasjonsstimuli og lav integrert veksthormon konsentrasjonover 24 timer kan indikere godrespons på behandlingen (10). I tråd med detteble det i den amerikanske multisenter studienvist at 21% av de inkluderte barna haddeutgangsverdier av veksthormon bindingsproteinunder –2 SDS, og at 11% hadde utgangsverdierav IGF-I under –2 SDS (11,23). Disseindividene, som kunne tenkes å ha mindreikke-identifiserte defekter i sin veksthormon-IGF-akse, responderte best på behandlingen,og om de ble tatt ut av datamaterialet blegevinsten av behandlingen redusert til rundt 4cm (23).De idiopatisk kortvokste som respondererbest kan således være barn med en eller annenforstyrrelse enten i sekresjonen eller virkningenav det endogene veksthormon. Spesielt harmutasjoner i veksthormon reseptoren vært isøkelyset. Homozygot eller kombinert heterozygotmutasjon i veksthormon reseptorgenetfører til veksthormonresistens, slik det kommertil uttrykk i Laron syndrom (24). Enkle heterozygotemutasjoner i reseptorgenet kan føre tilpartiell veksthormonresistens (24-27). I enserie på 100 barn med idiopatisk kortvoksthetble det funnet en heterozygot mutasjon i veksthormonreseptorgenet hos 8 (26), og akkumulertedata antyder at kanskje så mye som 5 %av idiopatisk kortvoksthet kan være forårsaketav slike mutasjoner (27). Det kan vise seg viktigå identifisere en slik eventuell undergruppefordi rasjonell behandling ville være å gi relativtstore doser veksthormon for å kompenserefor den relativt reduserte bindingen til reseptor.Veksthormonbehandlingog pubertetsutviklingSom allerede nevnt, har flere studier vist enviss akselerasjon av benkjerneutviklingen hos10

arn med idiopatisk kortvoksthet underbehandling med veksthormon (8-10). Dette harreist spørsmål om behandlingen kunne føre tiltidligere inntreden og avkortning av puberteten,og dermed en ugunstig effekt på slutthøyden.I utgangspunktet er starten av pubertetennoe forsinket hos barn med idiopatisk kortvoksthetsammenlignet med en britisk referansepopulasjon (6). I den europeiske multisenterundersøkelsen, referert til ovenfor, var såledesgjennomsnittsalderen ved pubertetsstart 12,9± 1,1 år hos jenter og 13,8 ± 1,3 år hos gutter(6). En nylig publisert hollandsk multisenterundersøkelse tar for seg en eventuell påvirkningav pubertetsutviklingen og vekst i pubertetenhos 26 barn (18 gutter og 8 jenter) medidiopatisk kortvoksthet behandlet med veksthormon,sammenlignet med en retrospektivubehandlet kontrollgruppe på 58 barn (31 gutterog 27 jenter) og med den britiske standardreferanse (20). I tillegg til senere start påpuberteten ble det funnet at maksimum veksthastighetvar høyere og pubertetens varighetvar kortere hos ubehandlede gutter med idiopatiskkortvoksthet enn i britisk referanse, mensdet ikke ble funnet noen forskjell i maksimumveksthastighet eller varighet av puberteten hosjentene. Guttene som ble behandlet med veksthormon,gikk inn i pubertet i samme alder somguttene i kontrollgruppen, hvilket vargjennomsnittlig 2,1 år senere enn britisk standard.Alder ved maksimum veksthastighet vargjennomsnittlig 0,7 år tidligere hos guttenesom fikk veksthormon, mens varigheten avpuberteten var den samme som i kontroll gruppen.Hos jentene som fikk veksthormon startetpuberteten i gjennomsnitt 1,1 år tidligere enn ikontrollgruppen, men likevel 0,9 år sener ennbritisk standard. Alder ved maksimum veksthastighetvar 1,3 år tidligere hos jentene somfikk veksthormon, mens det ikke var noen forskjelli varighet av puberteten sammenlignetmed kontrollgruppen. I tidsrommet mellomstart av puberteten og endelig høyde voksteguttene som fikk veksthormon i gjennomsnitt24,5 ± 4,2 cm mot et gjennomsnitt på 26,7 ±3,8 cm i kontrollgruppen. I samme periodevokste jentene som fikk behandling gjennomsnittlig20,2 ± 3,6 cm, mot et gjennomsnitt på18,1 ± 5,1 cm i kontroll gruppen. Forskjellenmellom behandlede og ikke behandlede varikke signifikant hverken hos gutter eller jenter.Konklusjonen på studien var at veksthormonbehandlingav barn med idiopatisk kortvokstheti pubertetsperioden ikke hadde noen påviseligeffekt på den endelige voksne høyde (20).Siden den totale behandlingen før og underpubertet førte til en moderat økning i slutthøydenpå 2–3 cm, reises spørsmålet om behandlingenmed veksthormon kan avsluttes vedpubertetsstart, og at det i alle fall er lite somtyder på at sluttlengden økes dersom behandlingensettes i verk i puberteten (20). Dette erogså i tråd med anbefalingene i den norskekonsensus om veksthormonbehandling vedidiopatisk kortvoksthet (1,2). Det trengs imidlertidflere undersøkelser før disse spørsmålendelig kan besvares. Imidlertid er det enighetom at veksthormonbehandling har lite for segnår den årlige tilvekst er falt til mindre enn 2-3cm per år.Rent teoretisk kunne det tenkes at en forlengelseav puberteten og dermed vekstperiodenkunne ha en gunstig effekt på slutthøyden.Der foreligger etterhvert resultater av flerebehandlingsforsøk med gonadotropin frigjøringshormonagonister enten alene eller kombinertmed veksthormon. I det store og hele harresultatene vært svært skuffende (28–31).Kortvoksthet – Psykologisktilpasning og livskvalitetÅ være høy, og helst slank, er helt udiskutabeltansett for å være et fortrinn i vår kultur. Derforeligger mye dokumentasjon på at det å værehøyvokst er forbundet med en rekke fordelerinklusive høyere inntekt og sosial status, bedreskoleprestasjoner og yrkesmessig karriere og etbedre selvbilde. Der er derfor et visst rasjoneltgrunnlag for den sosiale ”høydisme” (”heigthism”)som nok også gjør seg gjeldende undervåre samfunnsforhold. Det er derfor ikke unaturligat enkelte foreldre er svært opptatt av atbarna deres oppnår en voksen høyde en god delover nedre normalområde. Imidlertid blir detteurealistiske forventninger dersom utgangspunkteter et barn med idiopatisk kortvoksthetmed en utgangshøyde ca. 2,5 SD undergjennomsnitt for alder og kjønn. Med enbehandlingseffekt av veksthormon på 3-5 cmtil den voksne slutthøyde, vil den komme til åligge i nærheten av 2,0 SD under gjennomsnittet,dvs. nær nedre grense av normale varia-11

sjonsområde. Mange har derfor stilt seg spørsmåletom en såvidt moderat økning av voksenhøyde vil ha noen effekt på den psykososialetilpasning, eller føre til noen forbedring av livskvaliteten(31,32).Som gruppe viser ikke kortvokste barn klinisksignifikante emosjonelle eller adferdsmessigeproblemer (33-36), selvom det nok kanvære tilfelle på individuell basis (37). Behandlingmed veksthormon synes heller ikke å hanoen effekt på barnas selvbilde (38), selv ombehandlingen er rapportert å kunne ha en gunstigeffekt på atferdsproblemer i skolen (39). Ien etterundersøkelse av voksne som hadde fåttveksthormonbehandling som barn, viste at de idet store og hele var fornøyde med behandlingen.De fleste hadde imidlertid svært overdrevneforestillinger om resultatet av behandlingensom de trodde svarte til en økning av voksenhøyde på 12-13 cm, mot den faktiske realitetsom bare var 2-3 cm (40).KostnadVeksthormonbehandling er fortsatt meget kostbart.I de fleste studier av idiopatisk kortvoksthetsom er publisert har den farmasøytiskeindustri levert veksthormonpreparatene utenkostnad. Behandling i klinisk hverdag medførerderimot store utgifter for samfunnet. Det erforetatt flere beregninger av hva veksthormonbehandlingav idiopatisk kortvoksthet vil koste,og de fleste overslag går ut på at bare medikamentutgiftenevil kunne overstige 150.000-200.000 kr per centimeter (41).BivirkningerSelv om alt tyder på at behandling med veksthormoner relativt sikker på kort sikt (42), kanvi fortsatt ikke avskrive uheldige langtidsvirkninger.I den forbindelse er en nylig publisertundersøkelse av insidensen av diabetes mellitushos barn og unge som har vært behandletmed veksthormon verdt å merke seg (43).Utgangspunktet var 23.333 barn behandlet medveksthormon som var rapportert til KIGS-databaseni årene 1987 til 1997. Det ble funnet 11barn med type 1 diabetes, 18 med type 2 diabetesog 14 med nedsatt glukose toleranse. Insidensog alder ved debut av type 1 diabetes varikke forskjellig fra det som kunne forventes inormalbefolkningen. Insidensen av type 2 diabetessvarte til 34,4 per 100.000 behandlingsårmed veksthormon, hvilket var seks ganger høyereenn det som er funnet hos barn som ikke erveksthormon behandlede. Symptomene på type2 diabetes forsvant ikke etter seponering avveksthormon. Selvom risikoen er liten, kan denikke neglisjeres. Den ligger på linje med f.eks.risikoen for agranulocytose ved behandlingmed carbimazol for hyperthyreose. Forskjellener imidlertid at man da behandler en sykelig tilstand,mens det samme kan ikke sies om idiopatiskkortvoksthet. Funnene i undersøkelsenunderstreker forøvrig at glukosemetabolismenbør undersøkes med måling av fastende blodsukker,HbA1c og insulinkonsentrasjonen iserum før det startes behandling med veksthormon(43).Konklusjon og anbefalingPå basis av tilgjengelige data kan det konkluderesmed at langtidsbehandling av barn medidiopatisk kortvoksthet med veksthormon iregelen bare har en moderat effekt på denvoksne høyde med en gjennomsnittlig økning istørrelsesordenen 3-5 cm. Imidlertid vil det påindividuell basis finnes barn som viser en betydeligbedre respons, mens atter andre ikkeresponderer på behandlingen i det hele tatt.Foreløpig finnes det ingen metoder til å identifiserebarn som responderer godt før oppstartav behandling. Den gjennomsnittlige effekt avbehandlingen på slutthøyden er derfor noemindre enn ved Turner syndrom, der en økningpå 6-8 cm kan ansees for et rimelig behandlingsmål(44). Ved overveielse av en eventuellbehandling må man sikre seg at både barnet ogforeldrene har realistiske forventninger til enårelang behandling med daglige injeksjoner.Vi tror at den forholdsvis restriktive holdningtil forsøksbehandling av barn med idiopatiskkortvoksthet som kom til uttrykk i denasjonale retningslinjer fra 1990 og 1992 harvært riktig, og at det ikke har kommet frem noei løpet av de siste 10 år som krever endringer ide oppsatte retningslinjer for veksthormonbehandlingved denne tilstanden. Vi vil derforforeslå å opprettholde den norske konsensussom innebærer at (1,2):1) Barn med idiopatisk kortvoksthet og normalveksthormonutredning kan i regelen ikke få til-12

ud om veksthormonbehandling. Forsøksbehandlingkan likevel unntaksvis overveies nårfølgende krav er innfridd:• Barnet er i skolealder og har bare minimalpubertetsutvikling;og• Aktuell høyde < - 3 SD for alder og kjønn;og•Årlig høydetilvekst < 10 percentilen;og• Predikert slutthøyde etter Greulich–Pylemetoden < 150 cm for jenter og < 161 cm forgutter;og• Kortvokstheten innebærer en betydeligbelastning for barnet.Behandlingen avsluttes senest når beregningeretter Greulich–Pyles tabeller viser gjenståendevekst på mindre enn 2-3 cm.2) Konstitusjonelt forsinket vekst og utviklingmed predikert sluttlengde innen normalområdetskal ikke behandles med veksthormon (1).Gutter kan eventuelt tilbys behandling medanabole steroider eller testosteron etter vanligeretningslinjer (45). Ved samtidig genetisk kortvoksthetlegges de samme prinsipper til grunnsom nevnt over.Referanser1. Aagenæs Ø, Aarskog D, Dahl-Jørgensen K,et al. Indikasjoner for veksthormonbehandlingi Norge. Pediatrisk Endokrinologi1990;4:105-6.2. Aagenæs Ø, Aarskog D, Dahl-Jørgensen K,et al. Indikasjoner for veksthormonbehandlingi Norge. Pediatrisk Endokrinologi1993;7:34.3. Wilkins L. Delay in the onset of adolescentgrowth and development. I: L. Wilkins:The diagnosis and treatment of endocrinedisorders in childhood and adolescense.Springfield: Thomas, 1965: 164 – 70.4. Sperlich M, Butenandt O, Schwartz HP.Final height and predicted height in boyswith untreated constitutional growth delay.Eur J Pediatr 1995; 154: 627 – 32.5. Rensonnet C, Kanen F, Coremans C,Ernould C, Albert A, Bourguignon J-P.Pubertal growth as determinant of adultheight in boys with constitutional delay ofgrowth and puberty. Horm Res 1999; 51:223 – 9.6. Rekers-Mombarg LTM, Wit JM, MassaGG, Ranke MB, Buckler JMH, ButenandtO et al. Spontaneous growth in idiopathicshort stature. Arch Dis Child 1996; 75: 175– 80.7. Ranke MB. Towards concensus on the definitionof idiopathic short stature. Horm Res1996: 45 (suppl 2): 64 –6.8. Rekers-Mombarg LTM, Massa GG, WitJM, Matranga AMC, Buckler JMH, ButenandtO. Growth Hormone therapy withthree dosage regimens in children withidiopathic short stature. J Pediatr 1998;132: 455 – 60.9. Hindmarsh PC, Brook CGD. Final heightof short normal children treated with GH.Lancet 1996; 348: 13 – 6.10. Wit JM, Boersma B, de Muinck Keizer-Schrama SM, Nienhuis HE, Oostdijk W,Otten BJ et al. Long-term results of growthhormone therapy in children with short stature,subnormal growth rate and normalgrowth hormone response to secretagoues.Dutch Growth Hormone Working Group.Clin Endocrinol (Oxf) 1995; 42: 365 – 72.11. Hintz RL, Attie KM, Baptista J, Roche A.Effect of growth hormone treatment onadult height of children with idiopathicshort stature. N Engl J Med 1999; 340: 502– 7.12. Kaplowitz PB. Effect of growth hormonetherapy on final versus predicted height intwelwe – to sixten-year-old boys without13

growth hormone deficiency. J Pediatr 1995;126: 478 – 80.13. Kawai M, Momi T, Yorifuji T, YamanakaC, Sasaki H, Furusho K. Unfavorable effectof growth hormone therapy on the finalheight of boys with short stature not causedby growth hormone deficiency.J Pediatr1997; 130: 205 – 9.14. Coste J, Letrait M, Carel JC et al. Longterm results of GH treatment in France inchildren of short stature: Population, registeredbased study. BMJ 1997;315:708-13.15. Bernasconi S, Street ME, Volta C, MazzarodoG, and the Italian Multicentre StudyGroup. Final height in non-GH deficientchildren treated with GH. Clin Endocrinol1997;47:261-6.16. Loche S, Cambioso P, Setzu S et al. Finalheight after GH therapy in non-GH-deficientchildren with short stature. J Pediatr1994;125:196-200.17. Wit JM, Kamp GA, Rikken B. Spontaneousgrowth and response to growth hormonetreatment in children with growth hormonedeficiency and idiopathic short stature.Pediatr Res 1996; 39: 295 – 302.18. Schmitt K, Blümel P, Waldhør T, Lassi M,Tulzer G, Frich H. Short- and long-term (final height ) data in children with normalvariant short stature treated with growthhormone. Eur J Pediatr 1997; 156: 680 – 3.19. Buchlis JG, Irizarry L, Crotzer BC, ShineBJ, Allen L, MacGillivray MH. Comparisonof final heights of growth hormone treatedvs. untreated children with idiopathicgrowth failure. J Clin Endocrinol Metab1998; 83: 1075 – 9.20. Rekers-Mombarg LTM, Kamp GA, MassaGG, Wit JM. Influence of growth hormonetreatment on pubertal timing and pubertalgrowth in children with idiopathic shortstature. J Pediatr Endocrinol Metab 1999;12: 611 – 22.21. Zadik Z, Zung A. Final height after GHtherapy in short children: correlation withsibling’s height. Horm Res 1997; 48: 274 –7.22. McCaughey ES, Mulligan J, Voss LD, BettPR. Randomised trial of growth hormonein short normal girls. Lancet 1998; 351:940 – 4.23. Kelnar CJH, Albertsson-Wikland K, HintzRL, Ranke MB, Rosenfeld R on behalf ofthe Faculty. Should we treat children withidiopathic short stature? Hormone Res1999;52:150-7.24. Laron Z, Klinger B, Erster B, Silbergeld A.Serum Gh binding protein activities identifiesthe herterozygous carriers for Larontype dwarfism. Endocrinologica 1989; 121:603-8.25. Woods KA , Dastot F, Preeece MA et al.Phenotype: genotype relationship in growthhormone insensitivity syndrome J ClinEndocrinol Metab 1997; 82: 3529 – 35.26. Goddard AD, Dowd P, Chernausek S,Geffner M, Gertner J, Hintz R. Partialgrowth hormone insensitivity: the role ofgrowth- hormone reseptor mutations inidiopathic short stature. J Pediatr 1997;131: S51 – S55.27. Sanchez JE, Perera E, Baumbach L, ClevelandWW. Growth hormone reseptor mutationsin children with idiopathic short stature.J Clin Endocrinol Metab 1998; 83 :4079 – 83.28. Job JC, Toublanc JE, Landier F. Growth ofshort normal children in puberty treated for3 years with GH alone or in assosiationwith GNRHa. Horm Res 1994; 41: 177- 84.29. Balducci R, Toscano V, Mangiantini A,Municchi G, Vaccaro F, Picone S et al.Adult height in short normal adolescentgirls treated with gonadotropin-releasinghormone analog and growth hormone. JClin Endocrinol Metab 1995; 80: 3596 –600.30. Lanes R, Gunczler P. Final height aftercombined growth hormone and gonadotropin-releasinghormone analouge therapy inshort children entering normally timedpuberty. Clin Endocrinol 1998; 49: 197 –202.31. American Academy of Pediatrics Committeon Drugs and Committe on Bioethics.Considerations related to the use of recombinanthuman growth hormone in children.Pediatrics 1997: 99: 122 – 9.32. Oberfield SE. Growth hormone use in normal,short children – a plea for reason. NEngl J Med 1999; 340: 557 – 9.33. Gilmour J, Skuse D. Short stature- the roleof intelligence in psychosocial adjustment.Arch Dis Child 1996; 75: 25 – 31.14

34. Downie AB, Mulligan J, Stratford RJ, BettsPR, Voss LD. Are short normal children ata disadvantage ? the Wessex growth study.BMJ 1997; 314: 97 – 100.35. Voss LD , Bailey BJR, Mulligan J, WilkinTJ, Betts PR. Short Stature and school performance-the Wessex growth study. ActaPaediatr Scand 1991; 377 (suppl): 29- 31.36. Sandberg DE, Brook AE , Campos SP.Short stature: a psychosocial burden requiringGH therapy ? Pediatrics 1994; 94: 832– 40.37. Zimet GD, Owens R, Dahms W, Cuttler M,Litvene M, Cuttler L. Psychosocial outcomeof children evaluated for short stature.Arch Pediatr Adolesc Med 1997; 151:1017 – 23.38. Downie AB, Mulligan J, McCaughey ES,Stratford RJ, Betts PR, Voss LD. Psychologicalresponse to GH treatment in shortnormal children. Arch Dis Child 1996; 75:32 – 5.39. Stabler B, Siegel PT, Clopper RR, StoppaniCE, Compton PG, Underwood LE. Behaviourchange after GH treatment of childrenwith short stature. J Pediatr 1998; 133: 366– 73.40. Reckers-Mombarg LTM, Busschbach JJV,Massa GG, Dicke J Wit JM. Quality of lifeof young adults with idiopathic short stature:effect of GH treatment. Acta PaediatrScand 1998; 87: 865 – 70.41. Saenger P. Growth hormone treatment forchildren without growth hormone deficiency.Does it work and will it produce adolescentswho are better adjusted? AdolescMed State Art Rev 1997;8:527-36.42. Wilton P. Adverse events during GH treatment:10 years’ experience in KIGS, apharmacoepidemiological survey. I: MBRanke, P Wilton, red. Growth hormonetherapy in KIGS – 10 years’ experience.Heidelberg: Johann Ambrosius Barth Verlag,1999:349-64.43. Cutfield WS, Wilton P, Bennmarker H,Albertson-Wikland K, Chatelain P, RankeMB, Price DA. Incidence of diabetes mellitusand impaired glucose tolerance in childrenand adolescents receiving growthhormonetreatment. Lancet 2000; 355: 610– 3.44. Aarskog D, Bjerknes R. Turner syndrom1999. Pediatrisk Endokrinologi 1999; 13: 5– 15.45. Juliusson PB, Bjerknes R, Aarskog D.Pubertetsinduksjon hos gutter. PediatriskEndokrinologi 1999;13:60-5.15