Barbitúricos - SAERJ

Introdução
Barbitúricos
Barbitúricos
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Carmen Baptista dos Santos*
A anestesia venosa moderna nasceu com a introdução na prática
clínica do tiopental, descrito em 1934, que, por seu desastroso uso em
pacientes em estado de choque, durante a 2 a. Guerra Mundial, era
denominado como “o modo ideal de eutanásia”. Com o passar dos anos e
com a melhora no entendimento de suas características, passou então a ser
empregado como agente de indução ou de manutenção, associado a outros
anestésicos.
Até 1952, quando foi apresentado o tiamilal, nenhum outro agente
anestésico venoso fora lançado além do tiopental. A partir dessa data foram
propostos novos agentes, (Tabela I) na tentativa da melhoria do despertar,
da recuperação lenta e da depressão cárdio-respiratória causadas por essa
droga.
Estrutura Química
O ácido barbitúrico é o 2, 4, 6-trioxihexahidropiridamida (Figura 1) e
as modificações nas cadeias laterais 5 e 5, com a introdução de radicais
* Co-responsável pelo CET Bento Gonçalves do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
da Universidade Federal do Rio de Janeiro

Anestesia Venosa
Tabela I – Cronologia dos anestésicos
venosos introduzidos na prática clínica
1952 _______________ Tiamilal
1957 ____________ Metohexital
1957 _____________ Cetamina
1961 ____________ Propanidid
1964 _____________ Diazepam
1971 ______________ Alfatesin
1973 _____________ Etomidato
1977 ______________ Propofol
1978 ____________ Midazolam
alifáticos lhe conferem propriedades hipnóticas; o comprimento dessas cadeias
vai determinar a duração de ação, tanto quanto a potência. O átomo
de oxigênio na cadeia 2, substituído pelo enxofre (S), produz os barbitúricos
de ação curta ou tiobarbituratos (tiopental, tiamilal), que têm um início e
ação mais curtos que os oxibarbitúricos (Figura 2).
O tiopental é uma droga sedativo-hipnótica, da classe dos barbitúricos,
cujos efeitos dependem da via de administração e da dose utilizada. Tem
caráter de ácido fraco, e, por isso, em pH estomacal, está em fase nãoionizada,
podendo ser lipossolúvel e, assim, absorvido rapidamente para a
corrente sangüínea. A lipossolubilidade tem um papel importante na
determinação da taxa em que um sedativo-hipnótico atinge o sistema nervoso
Figura 1 – Ácido Barbitúrico
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Tiopental
Barbitúricos
Figura 2
Metohexital
central, e a presença do átomo de enxofre na molécula dos tiobarbitúricos,
no lugar do oxigênio, contribui para a acentuação desse caráter nessas
substâncias.
Quimicamente é o ácido 2 tiobarbitúrico [5-etil 5 (1 metilbutil)], sendo
considerado padrão para comparação com outros agentes venosos. O
tioamilal é o mesmo ácido modificado pelo radical [5 alil.5 (1metil butil)] e o
metohexital é um oxi barbitúrico metilado ou [α dl.1 metil.5 alil.(1
metoxi.2.ácido pentanil) barbitúrico. São barbitúricos empregados na indução
anestésica, sendo sais de sódio solúveis em água e empregados a diluições
de 2,5%, 2,0% e 1% respectivamente, possuindo pH de 10 a 11, e por tal
razão não devem ser diluídos em Ringer lactato.
Se armazenado refrigerado, a solução de tiopental é estável por duas
semanas, enquanto a do metohexital, por seis semanas. São muitos os
hipnóticos propostos para o uso venoso, e para que se possam compará-los,
descreve-se como anestésico venoso ideal aquele que apresenta as seguintes
propriedades físico-químicas:
- Estabilidade e compatibilidade quando em solução;
- Compatibilidade tissular por extravasamento e ausência de irritação
venosa;
- Baixo potencial de liberação de histamina e reação de hipersensibilidade;
- Início rápido de ação, sem atividade excitatória;
- Metabolização com metabólitos inativos;
- Dose sono relacionada à titularidade mínima não cumulativa;
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Tiamilal

Anestesia Venosa
- Ausência de depressão respiratória e cárdio vascular;
- Diminuição da pressão e metabolismo cerebrais;
- Rápido retorno da consciência e das funções cognitivas;
- Ausência de náuseas, vômitos, tonteiras, cefaléia, reações
psicomotoras e “ressaca” no pós-operatório.
Mecanismo de Ação
Atualmente admite-se que tanto os anestésicos venosos como os
inalatórios exercem seus efeitos hipnóticos e sedativos, por interação com
o ácido δ amino butírico, que é um neuro transmissor inibitório, e que
contrabalança a ação excitatória do sistema adrenérgico central. O receptor
GABA tipo A é uma glicoproteína formada por mais de cinco subunidades,
formando um complexo que, quando ativado, aumenta a condutância de
cloro, resultando na hiperpolarização da membrana pós-sináptica e na inibição
funcional do neurônio funcional pós-sináptico, contudo, as necessidades
Figura 3 – À esquerda, o receptor GABA A, e as subunidades onde
atuam os agentes venosos: à direita, o mecanismo de ação dos
barbitúricos através da ocupação do receptor GABA, e conseqüente
influxo do íon cloro para o espaço intracelular com hiperpolarização da
membrana, facilitando o efeito inibitório da célula pós-sináptica. O
glutamato e seu análogo n-metil d-aspartato (NMDA) são aminoácidos
excitatórios. Quando o glutamato ocupa o local de ligação no subtipo
NMDA do receptor glutamato, abre-se o canal e ocorre entrada de Na +
K +
e Ca ++
, que levam a despolarização do neurônio pós -sináptico, início
do potencial de ação e ativação de outras vias. A Cetamina bloqueia os
canais, prevenindo a despolarização, inibindo assim, respostas excitatórias
do glutamato.
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Barbitúricos
alostéricas (estruturais) para ativação do receptor são diferentes para os
agentes venosos e voláteis (Figura 3).
Farmacocinética e Metabolismo
É necessária a compreensão dos princípios básicos da farmacocinética
e posterior entendimento das ações farmacológicas e suas interações,
para que o anestesiologista estabeleça uma estratégia técnica com o
emprego de doses adequadas dos anestésicos e drogas coadjuvantes, de
uso venoso.
Embora a solubilidade lipídica facilite a difusão dos anestésicos através
da membrana celular, incluindo as barreiras sanguíneas e liquórica, é
conveniente lembrar que somente a forma não ionizada é capaz de atravessálas,
e que a proporção entre as formas ionizadas e não ionizadas das
substâncias depende do pKa e do pH do líquido corporal. O rápido início de
ação do tiopental é explicado pela alta solubilidade sangüínea associado ao
débito cardíaco alto (20% do total), que perfunde o cérebro, sendo, entretanto,
importante o alto grau de histerese (relação entre a fração ligada ao tecido
cerebral e aos receptores não específicos do sistema nervoso central).
Contudo, os locais de ligação do sistema nervoso central são facilmente
saturados por uma pequena quantidade de tiopental (fração não ionizada),
enquanto o restante da droga difundida se ligará às proteínas plasmáticas, e
assim, somente a fração não ligada ficará disponível para captação e
metabolismo hepático, mas os estudos realizados quanto ao término do efeito
do tiopental demonstram que sua redistribuição é mais importante que o
metabolismo, não tendo se conseguido verificar uma depedência entre a
queda da concentração e a ligação às proteínas plasmáticas 3 (Figura 4).
Os parâmetros farmacocinéticos dos principais indutores anestésicos
estão listados na tabela II, sendo que os estudos obedecem a diferentes
modelos farmacocinéticos, e, por isso, se torna difícil comparar os tempos
Tabela II – Farmacocinética dos agentes de indução
Droga Vc
(l.kg
Vdss Cl T1/2β Extração Ligação Concentração
-1 ) (l Kg-1-) (ml.kg-1 . min -1
) (h) hepática proteínas mínima
(%) plasmática
(µg.ml-1 )
Tiopental 0.53±0,18 2,5 3,4 12,0 ± 5,5 0,15 83,4 ± 1,4 19,2±6,3
Metohexital 0,35± 0,10 2,2 ±0,7 11 3,9 ± 2,1 0,50 73 10
Etomidato 0,15± 0,03 2,5-4,5 18-25 2,9 ± 1,1 0,90 76,9 ± 1,0 0,307 ± 0,076
Propofol 0,35±0,16 2-10 20-30 1,9 ± 0,6 = 0(?) 96,8 1,07 ± 0.13
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Anestesia Venosa
Figura 4 – O modelo farmacocinético do tiopental está demonstrado na
linha sólida e os triângulos representam o resultado da curva, após uso do
tiopental, em 12 pacientes cirúrgicos. 2
O efeito inicial se deve a
distribuição no compartimento central(Vc), sendo que o mecanismo para
o término do efeito central é sua redistribuição(Vdss) por compartimentos
periféricos maiores e menos perfundidos (músculos, gordura).O balanço
entre a eliminação da droga nos compartimentos central e periférico, e a
quantidade restante no compartimento periférico que retorna ao cérebro
é que vai determinar seu término de ação.
para o início de ação ou o volume central (Vc), entretanto, o Vcs, para
todos, parece exceder o espaço intravascular.
Os barbitúricos são metabolizados no fígado e eliminados por
metabólitos solúveis em água, pela via renal. Os oxibarbituratos produzem
metabolitos ativos que prolongam sua ação.
Por possuírem meia vida (T ) longa o tiopental, bem como os ben-
1/2β
zodiazepínicos, quando administrados em infusão, alcançam sobredose de
três a cinco vezes as doses clinicamente recomendáveis, e o balanço entre
a velocidade de infusão e a eliminação acarretará equilíbrio entre
concentração plasmática e o volume de distribuição (Vdss) (Figura 5), o
que torna sua indicação específica a situações de hipertensão craniana,
sedação prolongada em unidades de terapia intensiva e tratamento
anticonvulsivante.
30

Barbitúricos
Figura 5 – Valores da meia vida como função da duração da infusão
para anestésicos venosos incluindo tiopental, com o prolongamento da
. As meias vidas do tiopental e do diazepam são significantemente
maiores, se comparadas com a do etomidato, propofol e midazolam
infusão 4
O tiopental é metabolizado no fígado a hidroxitiopental e derivados
do ácido carboxílico, que são menos solúveis e têm menos atividade no
sistema nervoso central (SNC). Quando administrado em altas doses, sofre
reação de dessulfuração produzindo pentobarbital, que tem atividade
prolongada sobre o SNC, e o baixo clearance de eliminação (3 a 4 ml.kg -
1 . min -1 ) contribui para uma meia vida de eliminação longa (T1/2 β
de12h).Durante administração contínua prolongada, a concentração dos
tecidos se iguala à concentração cerebral, e, com o término dos efeitos
sobre o SNC, a eliminação se torna dependente da porção não linear do
metabolismo hepático (Figura 4). Doenças hepática e renal diminuem a
quantidade de proteínas plasmáticas mas aumentam a quantidade da fração
livre, aumentando, assim, os efeitos depressores central e cardiovascular.
O metohexital é metabolizado no fígado em derivados hidroxi inativos,
sendo seu clearence maior que o do tiopental (11ml.kg -1 .h -1 ), sendo menos
dependente do fluxo sangüíneo hepático, que resulta numa meia vida de
excreção menor que a do tiopental (T 1/2 β de 3 a 6h).
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Farmacodinâmica
Anestesia Venosa
O principal efeito dos barbitúricos é a produção de hipnose, sendo
dose dependente a depressão do SNC, com efeito direto ou indireto nos
sistemas orgânicos maiores. A influência na hemodinâmica e metabolismo
cerebral, bem como na pressão intracraniana (PIC), é de particular
importância. Quando a complacência cerebral está reduzida, um pequeno
aumento no fluxo sangüíneo cerebral pode aumentar a sobrevida do órgão,
causada pela redução proporcional do metabolismo cerebral (CMRO2), e o
fluxo sangüíneo cerebral (FSC), resultando na diminuição da PIC.A
explicação para o efeito neuroprotetor inclui o papel bioquímico de
destruidores de radicais livres e estabilizadores da membrana celular (tiopental
e propofol). Igualmente, diminuem a pressão intraocular e a pressão arterial,
modificações essas que levam à diminuição da PIC que, contudo, é abolida
pela laringoscopia e intubação traqueal.
A ativação das ondas de alta freqüência (15-30 Hz) é característica
de doses em baixa concentração (efeito hipnótico); as concentrações
altas vão interferir nas ondas de baixa freqüência e desenvolvem períodos
de ondas isoelétricas. Relata-se que alguns hipnóticos (metohexital)
podem causar atividade eletroencefalográfica semelhante a convulsões,
mas possuem atividade anticonvulsivante. Ao se considerar a propriedade
epileptogênica do hipnótico, convém diferenciar entre epilepsia e
mioclonia. A atividade epiléptica refere-se a uma alteração súbita do
SNC, que desencadeia descargas de alta freqüência cortical e sub cortical
que se espalham para centros talâmicos, e a mioclonia resulta de um
desequilíbrio entre centros inibitórios e excitatórios subcorticais, produzido
por uma inadequada supressão desses centros, com doses hipnóticas de
alguns barbitúricos. Embora aumente a sensibilidade das vias aéreas, a
tosse e a irritação (broncoespasmo) em geral são provocadas por
manipulação em planos inadequados de anestesia e não por ação direta.
A depressão do sistema respiratório é caracterizada pela diminuição do
volume corrente volume minuto, tanto quanto um desvio transitório, para
a direita, da curva do CO2, com apnéia de 30 a 90 segundos, após injeção
em bolus.
No sistema nervoso periférico, produzem perda do reflexo barorreceptor,
diminuição da resistência periférica (nos vasos de resistência e de
capacitância), diminuição do retorno venoso, depressão miocárdica direta,
com efeitos profundos nos casos de hipovolemia. Esses efeitos tornam-se
32

Barbitúricos
Figura 6 – Concentração de tiopental versus: 1) tempo e 2) perfil
eletroencefalográfico no paciente idoso (esquerda) e no paciente jovem
(direita). A barra sólida horizontal representa a dosagem de tiopental. Os
círculos sólidos, a medida linear da concentração encontrada do tiopental,
e a linha sólida seguinte, a esperada pelo modelo farmacocinético. O eixo
do perfil espectral foi invertido para melhor compreensão. 3.
03 - Barbitúricos.
60
50
40
30
20
10
acentuados em pacientes geriátricos e na presença de doenças cárdiovasculares
pré-existentes.
Nos pacientes geriátricos, o modelo farmacodinâmico mostra que as
doses necessárias para indução diminuem, linear e significativamente, com
a idade, demonstrando também que a sensibilidade cerebral não modifica
com a idade, mas as modificações são devidas à distribuição do volume
central(Vc) que diminui exponencialmente com a idade 1 (Figura 6).
A resposta neuro endócrina, com aumento da liberação de
hormônio antidiurético (secreção de vasopressina), é secundária ao
estímulo cirúrgico, e resulta do aumento da resistência periférica, com
diminuição da diurese. Igualmente, a tolerância à glicose pode ser
diminuída pelo stress cirúrgico, resultando em hiperglicemia. Os
barbitúricos não possuem ação analgésica intrínseca, sendo atribuída ação
antianalgésica tiopental.
Uso Clínico
Tiopental medido
72 anos
0 60
50
40
10
30
20
20 10
0 5 10 15 20 Tiopental 0 5 10 15 20
Tempo (minutos)
μg/ml Tempo (minutos)
As características e doses de indução estão contidas na Tabela III.
Como resultado de variáveis farmacocinéticas (ex: volumes de distribuição
e clearance diferentes) e farmacodinâmica (sensibilidade cerebral alterada),
as doses de indução devem ser individualizadas. Doenças pré-existentes,
medicação pré-anestésica e co-administração de fármacos diminuem a
necessidade de barbitúricos.
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Tiopental medido
27 anos
0
10
20
30

Anestesia Venosa
Tabela III – Doses e características dos hipnóticos e sedativos
comumente empregados em anestesia
Droga Dose de Início Duração Atividade Dor a Freqüência
indução (segundos) (minutos) Excitatória injeção Cardíaca
(mg.kg -1 )
Tiopental 3-6

Barbitúricos
haja aumento de α e β triptase (degranulação de mastócitos) ou de C3 e
C4 (ativação do complemento). Durante anafilaxia sistêmica, os níveis de
beta-triptase começam a se elevar em 15 a 30 minutos após o início do
quadro e sua meia vida diminui em 2 horas. No caso de anafilaxia, os
níveis de beta-triptase estão intimamente correlacionados à hipotensão
arterial, conseqüentemente, hipotensão severa com dosagem de triptases
e de complementos (C3 e C4) normais caracterizam o quadro de reação
anafilactoide.
A injeção por via arterial produz uma intensa vasoconstrição dor de
forte intensidade. Pode ocorrer lesão nervosa permanente e gangrena,
devendo ser prevenida pela realização de bloqueio simpático cervical (gânglio
estrelado).
O tiopental produz uma aceleração na metabolização, por indução
enzimática das seguintes drogas: anticoagulantes orais, fenitoína, corticosteróides
e vitamina K.
Contra-indicações
São consideradas contra-indicações para o uso do tiopental as
situações em que o paciente é portador de porfiria, estando esta em fase de
manifestação ou latente. Além destes, nos pacientes que, por algum motivo,
haja contra-indicação para anestesia geral, por qualquer manifestação ou
instabilidade de algum órgão ou sistema.
Tabela IV – Classificação das reações Imunológicas (Gell e Coombs) 8
Reação
Tipo I
Tipo II
TipoIII
TipoIV
Sinonímia
Hipersensibilidade
Imediata
Citotóxica
Complexo
Imune
Hipersensibilidade
Retardada
(Imunidade célula
mediada)
Anticorpo
IgE
IgG
IgM
IgG
IgM
Sem
envolvimento
imunológico
MecaismoQuímico
Antígeno liga-se a IgE na superfície dos
mastócitos e basófilos
IgG e IgM ligam-se ao antígeno na
membrana celular ativando o complemento
com liberação de anafilatoxinas e
destruição celular
IgG e IgM ligam-se ao antígeno na
fase líquida e deposita o
complemento em pequenos casos
sangüíneos o complemento ativado com
destruição celular
Sensibilização proveniente de linfócitos
derivados do timo e liberação de
linfocininas
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Exemplos
Anafilaxia
Eritema e anel
cutâneo
Reação a transfusão
Anemia hemolítica
Doença do Rh
Doença do soro
Glomerulonefrite
Dermatite de
contato
Imunidade a
tuberculina

Sistema
Cardiovascular
Sistema Respiratório
Sistema Nervoso
Sistema
Gastrointestinal
Hipersensibilidade
Resumo
Anestesia Venosa
O tiopental é um indutor ainda empregado na prática clínica, embora,
quando em solução, seja instável, produzindo ainda depressão cardiovascular
e respiratória, e, em sua recuperação, sejam registradas tonteiras, sedação
e ressaca (Tabela V).
O metohexital, embora com recuperação mais rápida, produz maior
efeito excitatório, com mioclonia e soluços, sendo também a injeção mais
dolorosa que outros barbitúricos, e sua utilização é menor do que a do
tiopental.
Referências bibligráficas
Tabela V – Ações do Tiopental
Diminuição da pressão arterial, taquicardia compensatória,
com doses altas (em bolus) depressão
miocárdica e colapso cardiovascular.
Depressão respiratória, apnéia, diminuição da sensibilidade
ao CO 2 , (de curta duração) laringoespasmo e
broncoespasmo (relacionadas ao plano anestésico).
Reação (excitação) paradoxal (relacionadas à idade).
Discreta diminuição do fluxo sangüíneo hepático,
náuseas e vômitos.
Reações de anafilaxia e anfilactoide raras, liberação
direta de histamina.
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Barbitúricos
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