DTG - FASUL

Curso de Especialização em Desenvolvimento de Medicamentos
Análise térmica aplicada ao desenvolvimento de
formulações
Aplicações da Termogravimetria (TG) e
Termogravimetria derivada (DTG)
Professor: Dr Dr. . Paulo Renato de Oliveira
prenato.oliveira@gmail.com
renato.oliveira@gmail.com
Toledo / PR
2011
TG e DTG
Possibilitam conhecer as alterações que o aquecimento pode
provocar nos materiais.
Permitem estabelecer a faixa de temperatura que adquirem
composição química fixa, definida e constante.
Determinar a temperatura em que os materiais começam a se
decompor (estabilidade térmica).
Acompanhar o andamento de reações de: desidratação,
oxidação, combustão, decomposição, etc.
Aplicações da Termogravimetria Avaliação da estabilidade térmica
Na área de fármacos e medicamentos, a TG vem sendo amplamente
utilizada, desde a década de 1980, no desenvolvimento dos mais
variados tipos de estudos para avaliar fenômenos físicos e químicos,
desde que estes estejam relacionados à variação de massa em função
da temperatura ou tempo.
Estabilidade Térmica
Com base nas medidas de TG pode-se avaliar facilmente a estabilidade
térmica de um fármaco.
Curvas TG de amostras de ácido acetilsalicílico (AAS) e ácido
salicílico (AS) (β=10 o C/min, atmosfera dinâmica de ar)
Determinação de umidade ou de outro solvende (adsorvido)
Determinação de água de cristalização
Estudos de cinética de degradação
Estudos de pré-formulação (interação fármaco/excipiente)
Avaliação da equivalência composicional de medicamentos
Controle da qualidade de medicamentos e insumos farmacêuticos
Estabilidade à oxidação
etc
Cada espécie apresentou um perfil termogravimétrico característico
Ambos são estáveis termicamente até aproximadamente 105 o C
Enquanto o AS apresenta uma única perda de massa entre 105 e 205 o C,
o AAS se decompõe em duas etapas bem definidas
A primeira entre 105 e 235 o C e a segunda entre 235 e 380 o C
Em ambos os casos, a perda de masa é total, sem deixar resíduo
carbonáceo ou inorgânico.
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Determinação do teor de umidade em uma formulação
A TG é um dos métodos mais eficientes para determinação quantitativa
de umidade e outros voláteis em uma formulação farmacêutica
liberação de umidade ou de água superficial
perda de massa gradativa que ocorre desde a
temperatura ambiente até próximo a 100 o C
Para comprovar (validar), analisar amostra depois de dessecada!
Curvas TG/DTG de amostras de AAS puro e em
formulação (β= 10 o C/min, atmosfera dinâmica de ar)
A amostra de AAS puro praticamente não apresentou água de umidade (0,2%),
indicada na curva DTG por uma T pico = 50,3 o C
Perda de massa no primeiro evento, entre 100 e 220
Formulação: 27,4%
AAS puro: 36%
oC: Neste exemplo, a comparação entre as curvas DTG indica que os
excipientes se decompõem apenas acima de 220 o C, ou seja, após a
primeira etapa de decomposição térmica do AAS, o que é indicado pelo
“ombro” na curva DTG na temperatura de 300 o C.
O ideal é ter uma curva TG/DTG de cada excipiente que
compõe a formulação!!!
Curva TG representativa de perda de H 2O
A vantagem principal: empregar massas de amostras muito pequenas
(entre 5 a 20 mg) e rapidez!
Método convencional
estufas ou fornos
massas de amostras entre 0,5 a 2 g
manipulação da amostra várias vezes
Determinação do teor do fármaco em uma formulação
A TG também é um método capaz de fornecer dados sobre o teor do fármaco
em uma formulação farmacêutica.
Também, as curvas TG/DTG da amostra da formulação permitem calcular
que o teor de AAS é próximo a 76%.
Avaliação de equivalencia composicional
As curvas TG e DTG evidenciam a importância do emprego das curvas
DTG para, qualitativamente, avaliar a equivalência composicional de
amostras de um medicamento produzido por diferentes laboratórios.
Curvas TG e DTG de amostras de AZT (cápsulas de 100 mg) obtidas a 2 o C/min,
sob atmosfera dinâmica de ar. (Araújo et al., 2003)
Observando-se as curvas TG não é possível fazer grandes distinções ou
diferenciações entre o perfil termoanalítico de cada amostra comercial
Porém a curva DTG evidencia as características de cada amostra
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O comportamento térmico das amostras B, C e E é muito similar
apresentam basicamente os mesmos
constituintes em sua formulação
O mesmo pode ser observado para os produtos A e R
O produto D apresenta um perfil completamente diferente
formulação diferenciada
O exemplo clássico do carbono puro em suas três formas:
Grafite (folhas poliaromáticas)
Diamante (estrutura tetraédrica)
Fulerenos (esferas poliaromáticas)
Perda de massa (T pico em 148,5 o C)
indica a presença de excipiente
hidratado.
Átomos C
Caracterização de polimorfos
Polimorfismo é definido como a habilidade de um material sólido
cristalino (elemento ou composto) existir em, no mínimo, duas
estruturas cristalinas diferentes, de mesma composição química, em
função de diferenças nos arranjos espaciais/conformacionais.
Cada polimorfo ou modificação cristalina é uma fase distinta, ou seja, é
homogenea no que se refere à composiçào química e ao estado físico.
Assim, os polimorfos possuem o mesmo estado líquido e gasoso,
diferindo apenas em relação ao estado sólido.
Polimorfismo é característica do ESTADO SÓLIDO!!!
Muitas das propriedades físico-químicas de um sólido variam
quando a sua estrutura cristalina é alterada, por exemplo:.
Estab.
química
Estab.
física
Reativ.
estado
sólido
Comport.
térmico
Higroscopicidade
Solubilidade
Polimorfo
Densidade
Prop.
elétricas e
ópticas
Dureza
Ponto de
fusão
Pressão
de vapor
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Como resultado, muitas das propriedades importantes para a área
farmacêutica são afetadas, como, por exemplo:
velocidade de dissolução
forma do cristal
escoamento do pó
compactação
estabilidade química e física
Processo de decomposição térmica:
biodisponibilidade
polimorfo II inicia-se próximo a 190 o C (T pico 223,9 o C)
polimorfo I isso só ocorre a partir de 250 o C (T pico em 263,5 o C)
Polimorfo I
De acordo com a literatura
A forma I é a forma estável e a forma II é metaestável.
Estudos Cinéticos
Forma mais estável termicamente
A aplicação de métodos cinéticos baseados em termogravimetria vem
sendo relatada na literatura com o intuito de elucidar mecanismos de
reação no estado sólido, como:
Decomposição térmica
Oxidação
Redução
Cristalização
Desidratação
Predizer a estabilidade!!!!
Dependendo do caso, a TG pode contribuir eficientemente para diferenciar
as formas polimórficas de uma dada espécie.
Rifampicina, (antibiótico semissintético empregado para o tratamento da
tuberculose), existe em duas formas cristalinas principais, forma I e II, e na
forma amorfa.
Curvas TG/DTG dos polimorfos I e II da rifampicina
(β = 10 o C/min, atmosfera dinâmica de ar)
Nem sempre a diferenciação entre polimorfos é possível a partir
das curvas TG/DTG.
IR
MEV
TG/DTG
Polimorfo
Dois métodos podem ser utilizados:
Estudo cinético dinâmico
Estudo isotérmico
DRXP
DSC
a razão de aquecimento é utilizada como
uma variável para obtenção de cada uma
das curvas termogravimétricas
a razão de aquecimento é sempre a mesma,
sendo variadas as temperaturas das
isotermas e avaliando o tempo de
decomposição para uma faixa definida de
perda de massa.
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Uma desvantagem apresentada pelo método isotérmico, em relação ao
dinâmico, é que, geralmente, dependendo do tipo de material e seu
processo de decomposição térmica, são necessários tempos
relativamente longos para aquisição dos dados.
Outra desvantagem do método isotérmico é que a amostra requer algum
tempo para alcançar a temperatura programada, fato que se não for
controlado conduz à perda de informações
No método dinâmico, o tratamento matemático é mais complexo.
A, Fator de frequência ou pré-exponencial
Fornece uma medida da frequência de ocorrência de uma
situação de reação
Ea, energia de ativação
Energia necessária para converter reagentes em produtos
Ordem de reação:
Variação da velocidade da reação com a concentração
dos reagentes.
Ordem zero: a perda ou decomposição do fármaco independe da
concentração de reagente e é constante em relação ao tempo.
Primeira ordem: a degradação do fármaco é diretamente
proporcional à concentração remanescente, em relação ao tempo
Segunda ordem: a velocidade de reação é proporcional ao
quadrado da concentração atual do produto.
Experimentalmente:
5 razões de aquecimento:
Atmosfera:
O2, N2 2,5; 5; 10; 15; 20 o C/min
Faixa de decomposição para análise:
5 ou 10 %
Estudo não-isotérmico
Baseado no método de Ozawa:
Obtidos experimentalmente
Ordem de reação
Norfloxacino, em N 2, 50 mL/min
Fator de frequência
Perda de 10%, entre 94 e 84%
Energia de ativação
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Plot de Ozawa: Logarítmo da razão de aquecimento vs inverso da
temperatura (K)
Boa correlação entre os percentuais de perda de massa e a energia
cinética (Ea) envolvida na decomposição térmica, com as razões de
aquecimento
Norfloxacino, em N 2, 50 mL/min
Perda entre 96 e 36%
Mecanismo de reação
Ea = 207,59 kJ/mol
Order = 0.0
Fator de frequência = 5,688 10 14 min -1
Relação da massa residual da amostra pelo tempo reduzido.
Mecanismo de reação
Ea = 125,93 kJ/mol
Order = 0.0
Fator de frequência = 4,039 10 9 min -1
Relação da massa residual da amostra pelo tempo reduzido.
Plot de Ozawa: Logarítmo da razão de aquecimento vs inverso da
temperatura (K)
Sem correlação entre os percentuais de perda de massa e a energia
cinética (Ea) envolvida na decomposição térmica, com as razões de
aquecimento
Cinética não-isotérmica de Amoxicilina Triidratada
DSC
DTG
TG
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Exemplo: decomposição térmica do Norfloxacino
Ea: 87 kJ/mol
A (fator pré-exponencial): 1,967 x 10 11 min -1
n (ordem de reação): zero
Ea: 161 kJ/mol
A: 3,084 x 10 16 min -1
n: zero
Na curva DTG, observa-se que a temperatura 275 o C corresponde ao
início do precesso de perda de massa.
A partir dessa temperatura selecionou-se, para a obtenção das curvas TG
isotérmicas, as isotermas nas temperaturas de 270, 260, 250, 240 e 230
o C.
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera dinâmica de N 2, β =
10 o C/min.
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera dinâmica de N 2, β =
10 o C/min, mantidas em T iso para que ∆m seja pelo menos 5%.
5 %
Cinética de decomposição térmica por TG isotérmica
O método termogravimétrico isotérmico é comumente utilizado para
acompanhar a cinética de uma reação de decomposição no estado
sólido.
Para este estudo são traçados vários gráficos de fração decomposta (α)
versus tempo (t) mantendo constantes as temperaturas (T) na região
de interesse.
O método cinético isotérmico apresenta, como principal diferença em
relação ao método dinâmico ou não isotérmico, a possibilidade de
realizar as medidas de α em função do tempo (t).
Curvas TG isotérmicas obtidas sob atmosfera dinâmica de N 2, β =
10 o C/min, mantidas em T iso para que ∆m seja pelo menos 5%.
Dados obtidos das curvas TG isotérmicas
da amostra de Norfloxacino.
5 %
O cálculo da energia de ativação é baseado na Equação de
Arrhenius.
Ea
RT
k( T) A. e −
k(T): constante de velocidade
A: fator de frequência
=
Ea: energia de ativação
R: constante gases( 8,314J/mol .K)
T: temperatura absoluta
T iso o C Tiso K 1/T iso K
(x1000)
t (min)
∆m=5%
lnt
270 543 1,841 27 3,2958
260 533 1,876 45 3,8066
250 523 1,912 77 4,3438
240 513 1,949 153 5,0304
230 503 1,988 279 5,6312
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Obter o gráfico de Arrhenius:
lnt (min)
ln t (min) vs 1/T
Com o método de regressão linear pode-se obter a equação da reta:
1/T(K) x1000
Ea = a x constante geral dos gases
16,11 x 8,314 = 134 kJ/mol
= 1,029 x 10 12
÷ 60 = 1,716 x 10 10
Tempo em minutos!
Tempo em horas!
÷ 24 = 714863095 Tempo em dias!
÷ 30 = 23828769 Tempo em meses!
÷ 12 = 1985730 Tempo em anos!
Y = ax + b
lnt (min)
1/T(K) x1000
Com a equação da reta pode-se estimar:
Quando T ambiente 25 o C, qual o tempo para ∆m = 5%
273 + 25 = 298 K
1/T(K) x 1000 1/298 x 1000 = 3,3557
Substituindo na equação da reta:
Para “retirar”o ln, usa-se e x
Y = 16,11 (3,3557) – 26,40 = 27,66
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