TEXTO PARA O ED - TOXINA BOTULÍNICA.pdf - Unirio
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INTRODUÇÃO<br />
Toxina botulínica é produzida pela bactéria Clostridium botulinum e foi inicialmente<br />
estudada como contaminante de alimentos, especialmente toxina tipo E. Nesta condição<br />
induz efeitos graves, especialmente a nível muscular, produzindo fraqueza e paralisia,<br />
podendo mesmo ser fatal.<br />
Foi primeiramente utilizada no tratamento de estrabismo. Nos anos 80, foi usada na<br />
terapêutica de distúrbios musculares, como blefarospasmo, e outras distonias focais.<br />
Na última década tem-se usado toxina botulínica tipo A e B como relaxante muscular,<br />
em terapêutica de distúrbios musculares e de produção de secreções, assim como se tem<br />
revelado muito popular em aplicações estéticas, (eliminação de rugas e imperfeições),<br />
sendo mais conhecida como BOTOX ®.<br />
DESCRIÇÃO DO C. BOTULINUM<br />
C. botulinum é uma bactéria anaeróbia restrita, Gram positivo, produtora de esporos.<br />
Esta bactéria é produtora de neurotoxinas, libertadas por lise da bactéria, sendo este o<br />
mecanismo mais provável.<br />
Habitat :<br />
Esta bactéria encontra-se naturalmente no solo e em sedimentos marinhos.<br />
CARACTERÍSTICAS DA <strong>TOXINA</strong><br />
Dividem-se em vários grupos, de acordo com diferenças genéticas e características<br />
fenotípicas. As diferentes toxinas têm actividade farmacológica semelhante, mas<br />
propriedades serológicas diferentes:<br />
- Grupo I: toxinas A, B e F.<br />
- Grupo II: toxinas B, E e F.<br />
- Grupo III: toxinas C e D.<br />
- Grupo IV: toxina G.<br />
Botulismo humano é, em primeira linha, provocado por C. botulinum produtor de<br />
toxinas A, B e E. Todos os tipos de neurotoxina são sintetizados como polipéptidos<br />
singulares inactivos, que são libertados após lise da bactéria.<br />
Proteases bacterianas clivam a toxina, ativando-a, havendo duas frações de relevo:<br />
uma cadeia pesada e uma cadeia leve, unidas por uma ligação dissulfídrica (entre resíduos<br />
de cisteína). A cadeia leve atua como uma endopeptidase, de zinco, com atividade<br />
proteolítica no N-terminal. A cadeia pesada tem especificidade colinérgica e promove a<br />
translocação da cadeia leve, através da membrana endossomal do neurotransmissor.<br />
O complexo da toxina é relativamente estável, especialmente a pH ácido (3,5 – 6,5),<br />
mas dissocia-se sob condições alcalinas e a sua actividade biológica fica comprometida. Por<br />
sua vez, os esporos de C. botulinum são altamente resistentes a temperaturas elevadas.<br />
Quais as toxinas não proteolíticas?<br />
B, E e F. Ter em especial atenção, porque as toxinas não proteolíticas presentes em<br />
alimentos não alteram cheiro nem sabor, sendo organolepticamente indetectáveis.<br />
NOME COMERCIAL<br />
Botox ® - toxina botulínica A (nos EUA).<br />
DYSPORT ® - toxina botulínica A (na Europa).<br />
BTX A – toxina botulínica A (na Índia).<br />
MYOBLOC – toxina botulínica B (nos EUA).<br />
NEUROBLOC – toxina botulínica B (na Europa).<br />
Com base em estudos em ratos e primatas, fez-se uma projeção para a dose a usar em<br />
humanos: 5 ng de toxina botulínica são usadas para produzir 100 doses unitárias.<br />
A toxina A é preferível porque é de maior duração de ação, mas de um modo geral o seu<br />
efeito começa em 24-48 horas, com pico de açãonas 2-3 semanas e a duração de ação é de<br />
3-4 meses.
A toxina botulínica é absorvida através do tracto GI, atingindo a corrente sanguínea e<br />
é transportada até aos terminais neuromusculares.<br />
Se a via de infecção foi através da pele lesada, a toxina é transportada ao sistema<br />
linfático e daí levada aos terminais neuromusculares.<br />
A afinidade pelo tecido nervoso varia com o tipo de neurotoxina, sendo o tipo A a que<br />
maior afinidade apresenta.<br />
É essencial que a toxina penetre o terminal nervoso, de forma a exercer o seu efeito. Esta<br />
internalização é feita, segundo alguns estudos, por um mecanismo envolvendo as vesículas<br />
endocíticas/lisossomais, mediado por receptores. Este processo é independente do cálcio e<br />
é dependente de energia e parcialmente, de estimulação nervosa.<br />
A ligação dissulfídrica, entre cadeia leve e pesada da toxina, desempenha um papel<br />
essencial na penetração da célula e a sua clivagem, por redução, elimina a toxicidade da<br />
molécula: se a ligação dissulfídrica é quebrada antes da toxina ser internalizada na célula, a<br />
cadeia leve não consegue penetrar a membrana terminal do axónio e há completa perda de<br />
toxicidade.<br />
MODO DE AÇÃO<br />
A toxina botulínica liga-se à membrana neuronal, na terminação nervosa a nível da<br />
junção neuromuscular. A ligação com a membrana neuronal ativa o deslocamento para o<br />
citoplasma do terminal axónico (endocitose mediada por clatrinas), onde bloqueia a<br />
transmissão sináptica excitatória, provocando paralisia flácida. A ação da toxina desenvolvese<br />
em três etapas (img1):<br />
img1<br />
1) internalização,<br />
2) redução da ligação dissulfito e translocação (o transporte é mediado por clatrinas)<br />
3) inibição da libertação de neurotransmissor.<br />
A toxina tem de penetrar no terminal nervoso para exercer o seu efeito. A ligação da<br />
toxina aos nervos, centrais e periféricos, é seletiva e saturável. A especificidade colinérgica<br />
da toxina é determinada pela metade C-terminal da cadeia pesada, enquanto que a<br />
toxicidade intracelular é conferida pela cadeia leve. A ligação dissulfídrica, entre cadeia leve<br />
e pesada, desempenha um papel essencial na penetração da célula e a sua clivagem, por<br />
redução, elimina a toxicidade da molécula: se a ligação dissulfídrica é quebrada antes da<br />
toxina ser internalizada na célula, a cadeia leve não consegue penetrar a membrana<br />
terminal do axónio e há perda quase total de toxicidade.<br />
Apenas a libertação de acetilcolina é inibida e não a sua síntese ou armazenamento,<br />
visto tratar-se de uma endopeptidase associada ao zinco específica para os componentes<br />
protéicos do aparelho neuroexocítico. A toxina botulínica lisa a sinaptobrevina (VAMP), uma<br />
proteína da membrana das vesículas sinápticas. As toxinas A, B, C e E atuam em proteínas
da membrana pré-sináptica (img2): A e E lisam a SNAP-25 enquanto que o serotipo C<br />
quebra a sintaxina e o tipo B quebra a sinaptobrevina.<br />
img2<br />
TOXIDADE<br />
Dose letal: 135 – 150 ng, o que corresponde à administração de 30 uni-doses de injecção<br />
intra-venosa.<br />
Bioterrorismo<br />
Dose oral letal: 10 a 20 µg.<br />
60 a 120 kg corresponderia ao LD50 para a população mundial.<br />
O efeito da toxina botulínica é reversível:<br />
Embora a ação da toxina seja irreversível, o neurónio invadido pela toxina, após<br />
determinado período de tempo é reativado, visto que há uma certa regeneração neuronal<br />
(geração de novos terminas que reinervam a estrura afetada)<br />
TIPOS DE BOTULISMO<br />
1) Botulismo de origem alimentar,<br />
2) Botulismo a partir de feridas,<br />
3) Botulismo infantil (lactentes),<br />
4) Botulismo infeccioso no adulto,<br />
5) Botulismo de classificação indeterminada.<br />
Botulismo de origem alimentar<br />
É causado pela ingestão de alimentos contaminados com neurotoxina pré-formada<br />
da bactéria C. botulinum. Produtos alimentares conservados de forma caseira que contêm<br />
peixe, vegetais ou batatas, são os mais susceptíveis de estarem envolvidos em surtos de<br />
botulismo.<br />
Alimentos com pH ácido raramente são afectados. Apesar dos esporos de C.<br />
botulinum serem termo-resistentes, a toxina é lábil a altas temperaturas, assim, durante a<br />
preparação de alimentos a toxina é eliminada, devido ao aquecimento intenso usado para<br />
garantir que todo o alimento fica cozinhado completamente.
É o tipo de botulismo mais frequente. Está associado com alimentos enlatados e<br />
conservas, especialmente as caseiras, visto que não são aplicadas medidas padronizadas<br />
de eliminação de patogénicos.<br />
Casos mais frequentes de contaminação:<br />
→ Comida preparada de uma forma caseira (fresca ou conservada) – normalmente<br />
associada a uma pasteurização inadequada.<br />
→ Vegetais – muitas vezes associados a envenenamento.<br />
→ Enlatados: leguminosas, vegetais.<br />
→ Peixe, ou ovas, provenientes do mar, ou peixe tradicionalmente curado ou fermentado.<br />
→ Presunto.<br />
→ Molhos caseiros.<br />
Botulismo a partir de feridas<br />
A causa deste tipo de botulismo envolve perfusão da pele, por várias formas: feridas<br />
provenientes de punções, fracturas expostas, lacerações, em abecessos devido a drogas de<br />
abuso e incisões cirúrgicas.<br />
Botulismo infantil<br />
É resultado da colonização do tracto intestinal após ingestão de esporos de C.<br />
botulinum, uma vez que o tracto intestinal de uma criança com menos de 1 ano não contém<br />
ainda uma flora microbiana normalizada, assim como ácidos biliares inibidores do<br />
crescimento de C. botulinum, que é evidente num indivíduo adulto.<br />
Neste tipo de botulismo as neurotoxinas mais frequentes são a A e a B.<br />
Ocorre, geralmente, em crianças com menos de 1 ano e está associado à ingestão de mel,<br />
devido à prevalência de esporos.<br />
Botulismo infeccioso no adulto<br />
Factores associados a este tipo de botulismo são a cirurgia ao intestino, doença de Crohn<br />
ou exposição a alimentos contaminados, mas sem causar doença, (geralmente não é<br />
possível identificar o alimento contaminante responsável, visto que o indivíduo só<br />
desenvolve a doença, em média, após 47 dias).<br />
Botulismo de classificação indeterminada<br />
Forma de botulismo mais recente e que se prende com as consequências do uso directo da<br />
toxina botulínica, no tratamento de várias paralisias ou desordens da contractura muscular<br />
por flacidez. Por exemplo, o uso de toxina botulínica tipo A para o tratamento de torcicolo,<br />
pode causar disfagia devido à penetração da toxina em músculos da faringe, localizados<br />
muito próximo do local de administração da injecção.<br />
A penetração da toxina em músculos mais distantes ou a fraqueza muscular devido à<br />
distribuição sistémica da toxina são raras.<br />
Efeitos clínicos decorrentes de botulismo alimentar<br />
A nível GI: Os primeiros sintomas aparecem 18 a 36 horas após ingestão da toxina e<br />
incluem náuseas, vómitos, diarreias, cãimbras abdominais. Quando aparecem os sintomas<br />
neuronais, verifica- se a nível intestinal obstipação.<br />
A nível neuronal: afecção a nível do SNC, nomeadamente, paralisia dos nervos cranianos,<br />
provoca: boca seca, visão turva e diplopia, inicialmente, seguindo-se ptose, disfagia,<br />
disartria, distonia e oftalmoplegia, instala-se, assim como dilatação gástrica e íleo paralisado.<br />
A disfunção neuronal leva a efeitos musculares graves, começando com fraqueza<br />
muscular que leva à paralisia. Após afectar os nervos cranianos, verifica-se, a nível do<br />
sistema nervoso periférico, uma afecção muscular simétrica e descendente começando nas<br />
extremidades superiores, músculos respiratórios e depois extremidades inferiores.<br />
A paralisia muscular respiratória leva muitas vezes à falência da ventilação, que pode<br />
ser fatal, pelo que se exige monitorização do doente e muitas vezes é necessário recorrer à<br />
ventilação artificial.
A instabilidade do SNA, devido ao bloqueio das junções colinérgicas autónomas,<br />
pode induzir efeitos cardiovasculares como taquicardia, hipertensão ou hipotensão<br />
ortostática e também boca seca, fraqueza da língua, visão turva (pupilas dilatadas, ou fixas),<br />
fraqueza dos músculos extra-oculares, obstipação, retenção urinária, nistagmo e supressão<br />
do reflexo do vómito.<br />
A nível muscula: verifica-se fraqueza progressiva até à paralisia flácida, simétrica e<br />
descendente. A paralisia muscular respiratória leva muitas vezes à falência da ventilação,<br />
que pode ser fatal, pelo que se exige monitorização do doente e muitas vezes é necessário<br />
recorrer à ventilação artificial.<br />
Efeitos clínicos do botulismo infantil<br />
O primeiro sintoma é a obstipação, a que se segue fraqueza progressiva, (simétrica como<br />
na doença de origem alimentar), e rejeição da comida.<br />
Outros sintomas: letargia, dificuldade em chuchar e engolir, choro fraco (“mio de gato”),<br />
hipotonia, acumulação de secreções orais (porque não consegue engoli-las) e perda do<br />
controlo da cabeça (não suporta o peso).<br />
A nível neuronal há ptose, oftalmoplegia, pupilas dilatadas e boca seca.<br />
Efeitos clínicos no botulismo infeccioso do adulto<br />
Iguais aos do de origem alimentar, excepto os sintomas GI.<br />
Efeitos secundários após utilização de terapêutica com toxina botulínica<br />
Uma vez que a administração é através de injecção, há alteração a nível histológico.<br />
Também se verificou casos em que ocorreu disfunção da bexiga, assim como fascite<br />
necrosante.<br />
Sintomas comuns a todos os tipos de botulismo<br />
- Renal<br />
Bexiga neurogénica (incontinência).<br />
- Metabólicos<br />
Distúrbio do equilíbrio ácido/base, nomeadamente pode ocorrer acidose respiratória,<br />
se a ventilação não for devidamente acompanhada.<br />
Muitas vezes a sintomatologia geral confunde-se com: miastenia gravis e síndrome de<br />
Guillain-Barré.<br />
TRATAMENTO<br />
Botulismo a partir de feridas<br />
É necessária a exploração e desbridamento da ferida.<br />
Terapêutica com anti-microbianos é essencial, geralmente penicilina, assim como a<br />
administração de antídoto.<br />
Desintoxicação<br />
Se for detectada a ingestão de toxina botulínica em menos de 1 hora, (situação rara, porque<br />
sintomatologia só aparece muito depois), é aconselhável lavagem ao estômago ou indução<br />
de vómito. A administração de carvão activado ou de sorbitol, (purgativo) também é eficaz.<br />
O agente purgante não deve ser composto à base de sais de magnésio, uma vez que há<br />
estudos que defendem que o aumento dos níveis de magnésio potenciam a acção da toxina<br />
botulínica. Também não se deve usar catárticos em caso de íleo paralítico.<br />
Antídoto: administração via injectável de anti-toxina trivalente (anti A, B e E) equina.<br />
Cuidados: casos de asma ou alergias que podem ser exacerbados por reacção alérgica ao<br />
soro equino.
PREVENÇÃO<br />
Toxina botulínica é eliminada quando se processa alimentos, especialmente enlatados, por<br />
forma a:<br />
- Aumentar a temperatura – porque a toxina botulínica é termolábil;<br />
- Diminuir o pH;<br />
- Desidratar;<br />
- Salificar;<br />
- Adição de conservantes;<br />
- Correcto armazenamento.<br />
Grande parte dos casos de contaminação relacionam-se com conservas caseiras,<br />
por isso educação pública é importante no que respeita às medidas acima citadas. No que<br />
se refere a botulismo infantil o aconselhamento será no sentido da não ingestão de mel,<br />
especialmente por lactentes com menos de 1 ano de idade.<br />
Os esporos são resistentes a temperaturas elevadas e em processos de<br />
preservação caseiros, as temperaturas usadas não ultrapassam os 120 ºC. Na preparação<br />
de conservas em altitudes elevadas a temperatura de ebulição usada na preparação não é<br />
suficiente para a destruição de esporos. Quando se trata de alimentos pouco ácidos,<br />
preparados para serem enlatados é necessário dupla pasteurização com intervalo de 24<br />
horas, para garantir a eliminação das bactérias provenientes de esporos sobreviventes.<br />
APLICAÇÕES DIRETAS<br />
Uma vez que a toxina botulínica, tipo A ou B, paralisa ou enfraquece reversivelmente<br />
o músculo esquelético, por inibição da libertação de acetilcolina da vesícula sináptica nos<br />
terminais nervosos motores colinérgicos. Esta ausência de acetilcolina também provoca<br />
uma inibição de secreções.<br />
Nos últimos anos, isto tem sido aplicado a nível terapêutico em diversos distúrbios,<br />
especialmente a nível muscular e de secreção glandular. A toxina A e B são aplicadas numa<br />
dose muito mais baixa que aquela que provoca doença.<br />
O neurónio invadido pela toxina, após algum tempo é reactivado, visto que há uma<br />
certa regeneração neuronal daí ser necessário várias administrações de toxina em tempos<br />
controlados.<br />
Outras Aplicações:<br />
Dores de cabeça<br />
Enxaqueca: caracterizada por dores fortes de cabeça, com duração de 4 a 72 horas,<br />
localizadas, pulsadas, associadas a náuseas, foto e fonofobia. O Botox, usado como terapia<br />
profiláctica, reduzindo a severidade e frequência, sem efeitos secundários a nível SNC.<br />
Esta aplicação foi descoberta acidentalmente quando se fazia uma intervenção<br />
estética com Botox, mas o mecanismo de acção ainda é desconhecido<br />
Estética: Para eliminar rugas e imperfeições da testa da testa e “pés de galinha”dos olhos.<br />
Efeitos secundários:<br />
A nível muscular há um obrigatório que é a diminuição da força muscular fisiológica.<br />
No local de injecção também se pode verificar algum grau de fraqueza ou até<br />
absorção sistémica (não mais de 5%) que resulta em boca seca especialmente se se tratar<br />
da toxina botulínica tipo B, visto que tem maior afinidade pelos terminais nervosos<br />
autónomos. Componentes não-toxina do complexo podem provocar sintomatologia gripal.<br />
A administração em músculos da metade inferior da face e nos músculos flexores e<br />
extensores dos dedos constitui uma janela terapêutica curta, visto que há maior risco de,<br />
após injecção, piorar a função muscular<br />
Contra- indicações
1) Miastenia gravis<br />
2) Reacções de hipersensibilidade à toxina A ou B:<br />
a resposta imunológica pode ser minimizada se se usar a dose mínima possível e se se<br />
evitar injecções frequentes. O intervalo mínimo recomendável entre injecções é de 2 meses.<br />
Interacções<br />
Aminoglicosídeos: potenciação do efeito, o que é indesejável, visto ser de difícil controlo.<br />
Relaxantes musculares como tubocurarina e aparentados.<br />
Resistência: podem ocorrer fenómenos de resistência para determinada toxina por<br />
produção de anticorpos pelo organismo. Nestas situações recomenda- se a mudança para<br />
outro tipo de toxina botulínica.<br />
NOVOS DESENVOLVIMENTOS<br />
Engenharia genética: encontra –se em estudo a criação de uma toxina botulínica que exija<br />
apenas uma administração, e que, portanto seja de efeito vitalício.<br />
Novas toxinas: este tipo de investigação tem por objetivo combater as imuno- resistências<br />
que têm surgido. Toxinas como a E, F ou G são atualmente alvo de estudo, mas com a<br />
certeza porém de só virem a ser utilizadas em caso de resistência, visto que são de curta<br />
duração de ação.<br />
LINKS<br />
www.cdc.org- Center disease control<br />
http://www.botox.com<br />
http://www.myobloc.com/index.html<br />
http://www.hosppract.com<br />
http://www.emea.org