A atividade antigonadotrófica das progestinas (derivados da ... - Merck

acetato de nomegestrol (NOMA; 17 -acetóxi-6 -metil-19-nor-pregna-4,6-dieno-3,20-diona)
é um derivado
da 19-norprogesterona que se caracteriza pela
presença de um grupo metil na posição 6. A meia-vida
desse composto (35-50 h) é mais longa do que a da
maioria das progestinas, como o acetato de medroxiprogesterona
(24 h) ou o derivado da 19-nortestosterona,
o acetato de noretisterona (NETA; 20 h)
(1,8). As afinidades do NOMA e do NETA pelo receptor
de progesterona equivalem a aproximadamente
93% e 50%, respectivamente, da afinidade da própria
progesterona (1,9,10). As afinidades do NOMA e do
NETA pelo receptor de androgênio equivalem, depois
de 2 h, a 1% e 45%, respectivamente, da afinidade da
própria testosterona (11).
Os objetivos do presente estudo foram: 1) comparar,
em mulheres pós-menopáusicas com altos níveis de
gonadotrofina, as atividades antigonadotróficas do
NOMA e do NETA; 2) usar um antiandrogênio, a flutamida
(FLU), para avaliar se a atividade antigonadotrófica
de ambos os compostos é exercida por meio do
receptor de androgênio; 3) investigar com mais detalhes
a participação do receptor de androgênio nos
efeitos antigonadotróficos de ambas as progestinas, estudando-se
pacientes com insensibilidade completa ao
androgênio (CAI); e 4) comparar os efeitos do NOMA e
do NETA nos parâmetros metabólicos.
Pacientes e métodos
Pacientes
Dez mulheres pós-menopáusicas sadias, com idades
entre 47 e 62 anos, apresentaram-se voluntariamente
para participar do estudo. Elas não tinham nenhum
sintoma nem qualquer história de doenças tromboembólicas
e/ou arteriais, diabetes ou hiperlipidemia. A
terapia de reposição hormonal havia sido suspensa
pelo menos dois meses antes do protocolo.
Três pacientes portadoras de CAI, com idades entre 28
e 32 anos, previamente castradas, participaram do estudo
três meses depois da retirada do tratamento com
estrogênio. Elas tinham cariótipo 46XY e fenótipo feminino,
sem pelos axilares ou pubianos. Nessas três
pacientes, a capacidade de ligação ao receptor de androgênio
era baixa.
O protocolo foi aprovado pela comissão de pesquisas
em seres humanos da Universidade de Paris Sud (Paris,
França). Todas as pacientes forneceram um termo
de consentimento esclarecido por escrito.
Protocolo do estudo
As mulheres pós-menopáusicas foram tratadas por
cinco períodos de 24 dias separados por 10 dias, segundo
desenho randomizado e cruzado. Administrou-se
estradiol transdérmico (E 2), Estraderm TTS,
que libera 25 gde17 -estradiol/dia (um adesivo a
cada três dias) dos dias 1 a 24 durante os cinco períodos.
Nos últimos 12 dias, ou seja, dos dias 13 a 24 de
cada tratamento com E 2, todas as mulheres receberam,
por via oral, placebo, NOMA (5 mg/dia), NOMA associado
a FLU, um antiandrogênio não esteróide (250 mg
duas vezes ao dia), NETA (10 mg/dia) ou NETA e FLU
na mesma dose.
As três pacientes com CAI foram tratadas por dois períodos
de 12 dias separados por três semanas, sem preparação
com estrogênio. Receberam por via oral, de
forma aleatória, um comprimido por dia de NOMA (5
mg/dia) ou NETA (10 mg/dia).
Parâmetros metabólicos
Colheram-se amostras de sangue em jejum antes do
tratamento e no dia 24 dos períodos de tratamento com
E 2 e placebo, E 2 e NOMA e E 2 e NETA, para determinar
os níveis de lipídios (triglicerídeos, colesterol total,
lipoproteína de alta densidade do colesterol [HDL]
e lipoproteína de baixa densidade do colesterol [LDL],
e apolipoproteínas A1 e B [Apo A1 e Apo B]).
Avaliação endócrina e amostras de sangue
Solicitou-se às mulheres pós-menopáusicas que registrassem
o sangramento observado depois da retirada
do medicamento (duração e quantidade) e os efeitos
colaterais que porventura surgissem durante o tratamento.
Mediram-se os níveis plasmáticos de LH, FSH e E 2 antes
do tratamento (dia 0) e nos dias 12 e 24 de cada período
de tratamento. No dia 24, colheram-se amostras
de sangue a cada 10 minutos durante quatro horas (de
8h às 12 h da manhã) para medir os níveis plasmáticos
de LH e FSH. A estimulação com GnRH (100 g IV)
foi efetuada no fim de cada análise de pulso de LH.
Nas três pacientes com CAI, o estudo pulsátil das gonadotrofinas
(10 minutos por quatro horas, de 8 h às 12
h) foi feito antes do tratamento e no dia 12 de cada período
de tratamento.
2 – A atividade antigonadotrófica das progestinas (derivados da 19-nortestosterona e da 19-norprogesterona) não é mediada pelo receptor de androgênio