Urgências metabólicas no paciente oncológico - Revista Onco

Divulgação
emergências oncológicas
Simone Maradei
* Hematologista do Centro
de Tratamento Oncológico
(CENTRON) e do Centro de
Transplante de Medula Óssea
(CEMO) – INCA
Contato: simaradei@gmail.com
Divulgação
Leonardo Javier Arcuri
* Hematologista do Centro
de Tratamento Oncológico
(CENTRON) e do Centro de
Transplante de Medula Óssea
(CEMO) – INCA
Contato: leonardojavier@gmail.com
Daniel Tabak
* Hematologista-oncologista;
diretor médico do Centro de
Tratamento Oncológico (CENTRON);
membro titular da Academia
Nacional de Medicina
Contato: dantabak@terra.com.br
44 outubro/novembro 2011 Onco&
Urgências metabólicas
no paciente oncológico
Introdução
OS PACIENTES COM NEOPLASIAS ESTÃO SUJEITOS
A DESENVOLVER VÁRIAS COMPLICAÇÕES META -
BÓLICAS QUE REQUEREM IMEDIATA AVALIAÇÃO
e tratamento. Entre as principais situações meta -
bólicas que exigem rápida atenção, encontramos a
hipercalcemia, a hiponatremia e a síndrome de lise
tumoral. Com o aumento da incidência de câncer
na população em geral e com a melhora da terapia
antineoplásica, os pacientes passaram a ter maior
sobrevida e essas emergências ocorrem com mais
frequência. Por isso, os médicos devem ser capazes
de reconhecer prontamente essas condições clínicas
para que o tratamento seja iniciado antes que os
sintomas se agravem.
Hipercalcemia
A hipercalcemia é relativamente comum em pacientes
com câncer, ocorrendo em aproximadamente
20% a 30% dos casos durante o curso da
doença. Ocorre em pacientes com tumores sólidos,
bem como nas neoplasias hematológicas.
Os cânceres mais comuns associados com
hipercalcemia são mama, pulmão e mieloma múltiplo.
A ocorrência de hipercalcemia no curso de
neoplasias tem um impacto prognóstico desfavorável
na grande maioria dos casos. A hipercalcemia
nesses pacientes ocorre em virtude do
aumento da reabsorção óssea e da liberação de cálcio
dos ossos. Há quatro principais mecanismos
pelos quais isso pode ocorrer: (1) metástases osteo -
líticas com liberação local de citocinas (incluindo
fatores de ativação dos osteoclastos); (2) tumor que
secreta proteínas relacionadas ao hormônio da
paratireoide (PTHrP); (3) tumor com produção de
1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol); e (4) produção
ectópica do PTH.
As metástases osteolíticas representam cerca de
20% dos casos de hipercalcemia secundária ao
câncer. A indução de osteólise local por células tu-
morais é comum em alguns tumores sólidos que
são metastáticos ao osso e no mieloma múltiplo,
sendo menos frequente nos linfomas e na leu -
cemia. O tumor sólido que geralmente produz
hipercalcemia por esse mecanismo é o câncer de
mama. A destrui ção óssea observada nas metástases
osteolíticas é mediada principalmente pelos
osteoclastos e não é um efeito direto das células tumorais.
As citocinas como IL-1 e TNF têm uma
participação importante nesse processo, pois ace -
leram a transformação de precursores de osteoclastos
em osteoclastos maduros.
O segundo tipo é a hipercalcemia humoral maligna
(HHM), causada pela secreção do PTHrP na
circulação sistêmica pelas células tumorais. É a
causa mais comum de hipercalcemia em pacientes
com tumores sólidos não metastáticos e em alguns
pacientes com linfoma não-Hodgkin. Essa condição
é responsável por até 80% dos pacientes oncológicos
com hipercalcemia. Os tumores que mais comumente
causam HHM são carcinomas de células
escamosas (pulmão, cabeça e pescoço e colo
uterino), carcinoma renal, de bexiga e endométrio.
O PTHrP tem propriedades hipercalcemiantes
pois atua de forma semelhante ao PTH, aumentando
a reabsorção óssea (maior atividade osteoclástica)
nos rins, promovendo fosfatúria. O PTHrP produzido
localmente aumenta a expressão do receptor
ativador do fator nuclear kappa B ligante (RANKL)
no osso. O RANKL contribui para o desenvolvimento
de hipercalcemia pela ligação ao receptor ativador
do fator nuclear kappa B (RANK) sobre a
superfície de precursores dos osteoclastos. Os resultados
da interação RANKL/RANK promovem ativação,
migração, diferenciação e fusão de células
hematopoiéticas da linhagem dos osteoclastos para
iniciar o processo de reabsorção. Além disso, citocinas
como IL-6, IL-8, IL-1 e VEGF são secretadas por
células do câncer de mama e podem contribuir para
os efeitos do PTHrP na reabsorção óssea.

O terceiro tipo está relacionado ao aumento da produção de 1,25dihidroxivitamina
D (calcitriol). Essa é a causa de quase todos os casos
de hipercalcemia em linfoma de Hodgkin e aproximadamente um
terço dos casos de linfoma não-Hodgkin. Também tem sido descrita
em pacientes com disgerminoma de ovário. Em indivíduos normais, a
conversão de 25-hidroxivitamina D (calcidiol) em 1,25-dihidroxivitamina
D (calcitriol, o metabólito mais ativo da vitamina D) ocorre
através de uma 1-hidroxilase no rim que está sob o controle fisiológico
do hormônio da paratireoide (PTH). A alta concentração sérica de fosfato
pode alterar esse controle. A hipercalcemia deve suprimir a libe -
ração de PTH e, portanto, a produção de 1,25-dihidroxivitamina D
(1,25 D). O aumento da absorção de cálcio no intestino induzida pela
alta concentração sérica de 1,25 D é a anormalidade primária.
O quarto tipo está associado à produção ectópica de PTH (e não
PTH-rp). É uma condição rara, havendo poucos casos descritos na li -
teratura. Alguns tumores como rabdomiossarcoma metastático, carcinoma
papilífero de tireoide e carcinoma de pulmão podem ocasionar
hipercalcemia em virtude dessa produção ectópica.
Quadro clínico
Dependendo da severidade e da rapidez de instalação, os pacientes
com hipercalcemia podem apresentar graus variados de sinais e sintomas.
Os sintomas da hipercalcemia incluem anorexia, náusea,
vômito, constipação e poliúria. Os sintomas relacionados ao sistema
nervoso central predominam, tais como progressivo declínio da capacidade
cognitiva, estupor e coma. As alterações na função renal (incapacidade
de concentrar a urina, acarretando poliúria) e no trato
gastrointestinal (anorexia, náuseas e vômitos) corroboram para a
desidratação e agravam a hipercalcemia.
Alterações no aparelho cardiovascular, como hipertensão, bradicardia,
encurtamento do intervalo QT, bloqueio AV, assim como
fraqueza muscular, dores ósseas e artralgias, fazem parte do quadro.
Em geral, as complicações neurológicas e renais são proporcionais ao
grau da hipercalcemia.
Diagnóstico
O diagnóstico da hipercalcemia é geralmente feito através da
dosagem do cálcio sérico total. Porém, esse método pode sofrer interferências
que levam ao diagnóstico de resultados falso-positivos e
negativos. Na presença de hipoalbuminemia, podemos ter níveis falsamente
baixos, e o valor do cálcio deve ser corrigido. Por outro lado,
alguns raros mielomas múltiplos produzem imunoglobulinas ligadoras
de cálcio, e teremos cálcio total superestimado. Assim, em alguns
casos seria me lhor considerar o cálcio ionizado. Adota-se, atualmente,
que a elevação de cálcio até 12 mg/dl corresponde a uma al-
teração leve, cuja avaliação deve ser feita em ambulatório. Níveis de
cálcio plasmático entre 12-14 mg/dl configuram uma elevação mo -
derada de cálcio, e acima de 14 mg/dl correspondem a hipercalcemia
grave, que se associa a um quadro amplo de manifestações clínicas.
Essa situação configura, em geral, uma urgência médica, e o seu
pronto reconhecimento e tratamento implicam em redução acentua -
da de morbimortalidade.
A dosagem de PTH-rP circulante só é necessária quando a origem
da hipercalcemia não pode ser definida com base nos exames clínicos.
Da mesma forma, a dosagem de 1,25 dihidroxivitamina D terá valor
na presença de linfomas e outros raros tumores que produzem essa vitamina.
A radiografia do esqueleto é muito útil nos casos de mieloma,
enquanto a cintigrafia óssea auxiliará na identificação das metástases
nos demais tumores.
Deve-se suspeitar de hipercalcemia humoral em qualquer paciente
com um tumor sólido na ausência de metástases ósseas. E também em
pacientes com hipercalcemia de outra forma inexplicável, que apresentam
uma concentração baixa de PTH no soro. Níveis de PTH ina -
propriadamente normais/altos em um paciente que sabidamente tem
câncer nos remetem à pesquisa de hiperparatireoidismo primário ou
a mais um raro caso em que o PTH é produzido pela neoplasia.
O diagnóstico de hipercalcemia humoral maligna (HHM) pode ser
confirmado ao se demonstrar uma alta concentração sérica de PTHrP.
Essa alta concentração está presente na maioria dos pacientes com tumores
sólidos hipercalcêmicos. As concentrações séricas de PTHrP são
baixas (indetectável na maioria dos ensaios) em pacientes com hiperparatiroidismo
primário e em indivíduos normais.
Além de sua importância diagnóstica, os níveis séricos de PTHrP
em pacientes com hipercalcemia induzida por tumor podem fornecer
informações sobre o prognóstico. Pacientes com hipercalcemia induzida
por PTHrP relacionados ao câncer normalmente têm doença
avançada e um mau prognóstico.
Tratamento
O tratamento definitivo da hipercalcemia em pacientes com neoplasia
requer o tratamento da doença de base e deve ser instituído logo que
possível. Além disso, é necessária a correção da desidratação e dos distúrbios
metabólicos. O tratamento baseia-se em:
1. Medidas gerais: Remover o cálcio da alimentação parenteral,
interromper medicamentos que contribuem para a hipercalcemia (suplementação
de cálcio e vitamina D, lítio, tiazídicos), além de reduzir
sedativos para melhorar o nível de consciência e favorecer a deambulação,
sempre que possível.
2. Hidratação: Os pacientes habitualmente encontram-se
desidratados, pela menor ingestão de alimentos e fluidos causada por
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anorexia, náuseas e vômitos. A hipercalcemia, por si só, reduz a capacidade
tubular renal de reabsorver água por mecanismo mediado
pelos receptores de cálcio, o que agrava ainda mais a hipercalcemia e
a desidratação. Por outro lado, a redução da filtração glomerular reduz
a capacidade renal de excretar cálcio. Assim, a hidratação generosa do
paciente com grandes quantidades de solução salina é uma etapa fundamental
do tratamento. Somente após adequada expansão de volume
pode-se associar diurético de alça, como a furosemida, para aumentar
ainda mais a calciúria.
3. Reposição de fosfato: A hipofosfatemia é comum em decorrência
do efeito fosfatúrico do PTHrP nas HHM, do uso de diuréticos
de alça, da própria hipercalcemia ou da menor ingestão alimentar. A
reposição de fosfato auxilia a reduzir a reabsorção óssea e, quando
necessária, deve ser feita por sonda nasogástrica A reposição intravenosa
(IV) deve ser evitada pelos riscos de insuficiência renal,
hipotensão e hipocalcemia grave.
4. Glicocorticoides: Quando o excesso de 1,25 dihidroxivitamina
D está envolvido na gênese da hipercalcemia, o tratamento pode incluir
glicocorticoides para reduzir a absorção intestinal, recomendando-se
prednisona 60 mg/dia via oral (VO) por 10 dias ou
hidrocortisona 200 a 300 mg IV durante 3-5 dias.
5. Redução de reabsorção óssea: Combater a osteólise é fundamental,
e os bisfosfonatos são os medicamentos mais eficientes para
esse fim, por seu reconhecido efeito apoptótico e antiproliferativo
sobre os osteoclastos. Eles devem ser iniciados tão logo detectada a
hipercalcemia, preferindo-se a via venosa devido à pobre absorção por
VO. Pelo seu potencial nefrotóxico, o zolendronato deve ser evitado
nos pacientes com alteração da função renal. O pamidronato parece
ter menor potencial nefrotóxico, sendo inclusive considerado para uso
em pacientes com disfunção renal (Tabela 1).
No momento, nenhum tratamento específico que inibe a liberação
de PTHrP está disponível. A administração de análogos da vitamina D
pode diminuir a liberação de PTHrP in vitro. Se esses agentes se reve -
larão eficazes em pacientes, ainda não se sabe. Em casos refratários
pode ser necessário o uso de diálise peritoneal ou hemodiálise.
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Nome Dose
Pamidronato
Ácido zoledrônico
Clodronato
60 – 90 mg
4 mg
300 mg
Hiponatremia
A hiponatremia é a alteração eletrolítica mais frequente na prática
clínica hospitalar e reflete uma alteração do balanço de água, com
consequente diminuição da osmolaridade plasmática. A osmolaridade
é o fator determinante da distribuição da água corporal. Em
condições normais, existe um equilíbrio entre a administração de
água (proveniente da ingestão, dos alimentos e do metabolismo) e
a sua excreção (na urina, nas fezes e em perdas insensíveis pela pele
e pelo aparelho respiratório), o que mantém a osmolaridade plasmática
dentro de determinados limites. Essa regulação do balanço
de água é mediada por osmorreceptores localizados no hipotálamo,
que na presença de alterações da osmolaridade plasmática determinam
modificações na ingestão e na excreção de água. Essas, por sua
vez, são mediadas pelo mecanismo da sede e por alterações na secreção
de vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH), promovendo
a retenção de água livre.
Pacientes com câncer frequentemente sofrem de hiponatremia, e
a fisiopatologia nem sempre é bem compreendida.
A síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético
(SIADH) deve ser considerada quando um paciente oncológico se
apresenta com hiponatremia. A SIADH é uma condição clínica ca -
rac terizada pela diminuição gradual da natremia, com valores extre -
mamente reduzidos, por vezes de 100 a 110 mmol. Com origem no
hipotálamo, ou ectopicamente em neoplasias, a secreção de ADH
ocorre de forma inapropriada para os estímulos osmóticos e não osmóticos,
resultando em retenção de água, diluição de solutos e
aparecimento de hiponatremia e hipo-osmolaridade. Embora a
SIADH possa ser causada por muitas drogas como antidepressivos,
inibidores de enzima conversora de angiotensina e alguns
quimioterápicos, o tumor mais frequentemente associado com essa
síndrome é o carcinoma de pequenas células do pulmão e o adenocarcinoma
do pâncreas. Outra causa frequente de hiponatremia em
pacientes com câncer é a presença de edema levando a uma síndrome
de diluição. Tal situação clínica pode ser observada na presença
de ascite e/ou derrame pleural.
Tabela 1: Bisfosfonatos usados para corrigir hipercalcemia, com dose recomendada
Diluição Infusão
SF ou SG 200 mL
SF ou SG 50 mL
SF 0,9% 200 mL
2h
15 min
1 – 2h

Quadro clínico
Os sintomas e sinais clínicos vão depender da rapidez com que a
hiponatremia ocorreu. A hiponatremia resulta, quase invariavelmente,
em hipotonicidade do líquido extracelular (LEC), com consequente
fluxo de água em direção ao líquido intracelular (LIC). Com isso, pode
ocorrer edema intracelular, com prejuízo do funcionamento de algumas
células, principalmente as do sistema nervoso central (SNC), onde a
restrição volumétrica exercida pelos ossos do crânio limita a expansão
do parênquima cerebral ocasionada pelo edema. Os achados neurológicos
causados pela hiponatremia variam em função da sua gravidade e
também da velocidade de instalação. O tecido nervoso dispõe de
mecanismos capazes de contrabalancear as oscilações da osmolaridade
plasmática, de forma que uma instalação insidiosa da hiponatremia permite
que esses mecanismos se instalem causando menos sintomas do
que quando da instalação abrupta. Entre os vários mecanismos destacase
a perda de solutos do LIC para compensar a hipotonicidade do meio
externo, de forma a evitar o influxo excessivo da água e, portanto, o
edema cerebral. Os sintomas neurológicos da hiponatremia são ines -
pecíficos, semelhantes a outras encefalopatias metabólicas. Nas formas
leves de hiponatremia (Na > 125 mEq/l), sintomas gerais ocorrem,
como mal-estar e náuseas. Valores de sódio plasmático < 120 mEq/l
cursam com cefaleia e obnubilação. As formas graves de hiponatremia
(Na < 115 mEq/l) costumam induzir coma e convulsões. Mais raramente,
manifestações clínicas envolvendo outros sistemas podem ocorrer
em função do influxo rápido de água para o LIC, como hemólise
intravascular e microangiopatia.
Tratamento
A escolha da terapia adequada em pacientes com hiponatremia devido a
SIADH varia de acordo com a gravidade da hiponatremia, com a presença
ou ausência de sintomas e, até certo ponto, da osmolaridade urinária.
Entre os pacientes com hiponatremia sintomática grave que se
apre sentam com convulsões ou outras anormalidades neurológicas
graves, recomendamos intervenção urgente com solução salina
hipertônica, em vez de outras terapias. Um regime eficaz inicial é de
100 ml de solução salina 3% dado como um bolus IV, o que deve elevar
a concentração de sódio no soro por cerca de 1,5 meq/l em homens
e 2,0 meq/l em mulheres, reduzindo assim o grau de edema cerebral.
Se os sintomas neurológicos persistirem ou piorarem, um bolus de
100 ml de solução salina 3% pode ser repetido uma ou duas vezes
mais, em intervalos de dez minutos.
Alguns pacientes apresentam manifestações neurológicas menos
graves, principalmente aqueles com concentração de sódio sérico
abaixo de 120 meq/l, por mais de 48 horas, ou hiponatremia crônica
moderada (sódio sérico 120-129 meq/l). A terapêutica inicial desses
pacientes depende, em parte, da gravidade dos sintomas.
Para pacientes com confusão e letargia, recomenda-se a adminis-
tração inicial da terapia salina hipertônica para elevar o sódio sérico, que
deve ser medido em duas a três horas. A taxa de perfusão subsequente
deve ser ajustada para atingir uma taxa de correção de menos de 10
meq/l em 24 horas e menos de 18 meq/l em 48 horas. Caso haja necessidade
de correção rápida, os antagonistas do receptor da vasopressina
podem ser usados. Eles produzem uma diurese seletiva de água, sem
afetar o sódio e a excreção do potássio. O conivaptan (VAPRISOL ® ) e o
tolvaptano estão disponíveis e aprovados para o uso em pacientes com
hiponatremia secundária a SIADH, porém seu uso é limitado em virtude
da necessidade de internação hospitalar e do alto custo.
Para pacientes que têm apenas sintomas leves, como esquecimento
e distúrbios da marcha, sugerimos terapia inicial com restrição de líquidos
e comprimidos orais de sal ao invés de solução salina hipertônica.
A terapia de manutenção em pacientes que inicialmente tinham
hiponatremia sintomática pode prevenir uma subsequente redução do
sódio sérico e recorrência dos sintomas possíveis. Sugerimos restrição
de líquidos a menos de 800 ml/dia. Se o sódio sérico é persistentemente
inferior a 130 meq/l, adicionamos comprimidos orais de sal e,
se necessário, um diurético de alça (por exemplo, furosemida 20 mg
por VO, duas vezes por dia) em pacientes com osmolaridade urinária
alta (mais que o dobro do plasma). Entre os pacientes assintomáticos
com SIADH, iniciamos o tratamento com restrição de líquidos. Comprimidos
orais de sal podem ser adicionados e depois, se necessário,
um diurético de alça em pacientes com osmolaridade urinária alta.
Síndrome de lise tumoral (SLT)
A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de
células malignas. Embora possa ocorrer de modo espontâneo, a SLT
aparece, em geral, logo após o início do tratamento com agentes
quimioterápicos citotóxicos. Ela acontece quando células neoplásicas
são destruídas e seu conteúdo intracelular – potássio, fósforo e ácidos
nucleicos – é liberado na circulação sanguínea, ultrapassando a capacidade
do organismo de excretar essas substâncias. Clinicamente, é
caracterizada por hiperfosfatemia, hipercalemia, hiperuricemia, hipo -
calcemia e insuficiência renal aguda, frequentemente oligúrica.
O ácido úrico é produzido pelo metabolismo da purina. Ácidos
nucleicos são metabolizados em hipoxantina, xantina e, como produto
final, ácido úrico, que é excretado pelos rins. Hiperuricemia,
portanto, ocorre mais frequentemente em doenças de alto índice
proliferativo, e é agravada pela quimioterapia citotóxica. Em excesso,
o ácido úrico e a xantina cristalizam nos túbulos renais, sendo
esse um dos principais mecanismos de insuficiência renal na síndrome
de lise tumoral. Quanto mais ácida a urina, maior a tendência
de cristalização do ácido úrico. A solubilidade da xantina não depende
do pH urinário.
Hiperfosfatemia leva à precipitação de fosfato de cálcio ectópico e
à hipocalcemia, sendo outro importante mecanismo de lesão renal na
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síndrome de lise tumoral. Ao contrário do ácido
úrico, o fosfato de cálcio tende a precipitar em meio
alcalino. Além disso, pode ocorrer também precipitação
de fosfato de cálcio no sistema de condução
elétrica cardíaco, levando a arritmias. A reposição de
cálcio aumenta o risco de precipitação. A hipocalcemia
é, então, secundária à hiperfosfatemia e pode
levar a tetania, arritmias e convulsões.
Diagnóstico e classificação
O diagnóstico é clínico-laboratorial, classicamente
caracterizado por hiperuricemia, hipercalemia, hi -
perfosfatemia, hipocalemia e insuficiência renal.
A síndrome de lise tumoral é classificada em la -
boratorial ou clínica:
1. Laboratorial: quando há pelo menos dois dos
seguintes critérios: aumento de ácido úrico, fósforo,
potássio (maior que 25% do valor basal ou do limite
da normalidade) ou queda de cálcio iônico (maior
que 25% do valor basal do limite normalidade);
2. Clínica: quando há também queda do clea -
rance de creatinina (para valores < 60 mL/min, que
pode ser estimado pela equação de Cockroft e Gault
ou, para crianças, pela fórmula de Schwartz), convulsão,
hipocalcemia sintomática, arritmia cardíaca
ou morte. A dosagem sérica de creatinina não pode
ser utilizada para diagnóstico ou classificação.
Estratificação de risco e profilaxia
A probabilidade de ocorrer a síndrome de lise tumoral
depende diretamente de quatro fatores: a) agressividade
da doença; b) volume tumoral; c) efetividade do
tratamento citotóxico; e d) medidas profiláticas
tomadas. Não se devem subestimar condições clínicas
que contribuam para o desenvolvimento dessa síndrome,
como desidratação, insuficiência renal crônica
prévia, oligúria e hipotensão.
Graças a essa multifatoriedade, as incidências relatadas
de SLT são extremamente variáveis, mesmo
quando se estratifica por doença ou risco.
Apesar de classicamente associado ao tratamento
citotóxico, a lise tumoral pode ocorrer com
doses baixas de corticosteroides e até espontaneamente.
Pacientes que já têm níveis altos de ácido
úrico antes do tratamento, ou com critérios laboratoriais
de lise tumoral, têm risco aumentado.
No momento, não há dados que permitam
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Tabela 2: Critérios de Cairo e Bishop para diagnóstico de síndrome de lise tumoral
Lise tumoral laboratorial
Lise tumoral clínica
Ácido úrico > 8 mg/dL (ou > 25% do valor basal)
Potássio > 6 mEq/L (ou > 25% do valor basal)
Fósforo > 4,5 mg/dL (ou > 25% do valor basal,
ou > 6,5 mg/dL em crianças)
Cálcio < 7,0 mg/dL (ou < 25% do valor basal)
Insuficiência renal (ClCr estimado < 60 mL/min)
Arritmia cardíaca
Convulsão
Para diagnóstico de lise tumoral laboratorial, são necessários dois critérios. Quando associado
a qualquer um dos critérios de lise tumoral clínica, faz-se esse diagnóstico.
Fórmulas para estimar clearance de creatinina:
- Cockroft e Gault: [140 – idade (anos)] x peso (kg) x 0,85 (mulheres) x [1/Cr (mg%)] x [1/72]
- Schwartz: 0,55 x altura (cm) x [1/Cr (mg%)]
Tabela 3: Classificação de risco
Alto risco
Risco intermediário
Baixo risco
Sem risco
LDH alto quando > 2 vezes o normal
Linfoma de Burkitt, exceto estágio I totalmente ressecado
Leucemia aguda com contagem leucocitária > 25.000/mm 3
ou infiltração maciça de medula óssea ou LDH alto
Linfoma de Burkitt totalmente ressecado e sem LDH alto
Leucemia aguda com contagem de leucócitos <
25.000/mm 3 e sem LDH alto
Linfoma linfoblástico estágio I – II, sem LDH alto
Linfomas agressivos com LDH alto e alta carga tumoral
Linfoma folicular grau 3B com LDH alto
Tumor germinativo metastático
Neuroblastoma
Câncer de pulmão de pequenas células
Tumor sólido com alta carga tumoral
Leucemia linfocítica crônica tratada com fludarabina
e rituximabe
Mieloma múltiplo com acometimento renal
Pacientes com hiperuricemia, desidratação,
hipotensão ou disfunção renal prévia
Outros tumores sólidos
Linfoma de Hodgkin
Tumor sólido totalmente ressecado

classificar categoricamente o risco de síndrome de lise tumoral em
pacientes com tumores sólidos ou linfomas, e todas as classificações
de risco esbarram em um certo grau de subjetividade. A classificação
que será apresentada aqui é baseada em dados disponíveis e
opiniões, e deve ser interpretada criticamente.
Profilaxia
O objetivo das medidas profiláticas é aumentar o débito urinário
(>2 mL/kg.min), através de hiper-hidratação (2 – 3 L/m2 de superfície
corporal) e diurético de alça, e redução dos níveis de ácido úrico. Recomendamos
que a hiper-hidratação seja feita com soro hipotônico e
que se evite ofertar uma quantidade muito grande de NaCl. A hiperhidratação
é a única maneira de reduzir os níveis de fosfato. Vale lembrar
que, uma vez instalada, a síndrome de lise tumoral é um quadro
grave com consequências potencialmente fatais.
Há no mercado brasileiro dois agentes para redução de ácido
úrico. O alopurinol, na dose de 300-900 mg/dia por via oral, inibe a
xantina oxidase e reduz o risco de cristalização de ácido úrico. Pode
haver acúmulo de xantina, que, em menor grau, também pode precipitar
nos túbulos renais. O efeito máximo da medicação ocorre após
dois dias, que é o tempo que o ácido úrico já existente leva para ser
excretado do organismo. Já a rasburicase é uma enzima que converte
o ácido úrico em alantoína, muito mais solúvel. A redução dos níveis
de ácido úrico ocorre em quatro horas. A dose recomendada é
0,20 mg/kg.dia por cinco dias, por via venosa. Não deve ser utilizada
em pacientes com deficiência de G6PD.
A rasburicase é mais eficaz e reduz mais rapidamente os níveis de
ácido úrico. A única limitação é o custo – por isso é necessário um
uso mais racional, com indicação precisa. Um estudo fase III demons -
trou que o uso por três dias, ao invés de cinco, associado a alopurinol
(tratamento sequencial), tem resultados igualmente satisfatórios em
pacientes de alto risco. Há também evidências de que doses menores,
Tabela 4: Profilaxia recomendada
Alto risco
Risco intermediário
Baixo risco
Sem risco
que variam de 0,02 – 0,07 mg/kg, ou fixas entre 3,0 – 7,5 mg, são
igualmente eficazes.
Não há consenso sobre alcalinização da urina. Se, por um lado, ela
reduz a cristalização de ácido úrico, por outro aumenta a precipitação
de fosfato de cálcio. Portanto, não se deve alcalinizar a urina de pacientes
com hiperfosfatemia ou que desenvolvem hiperfosfatemia. Os
pacientes de alto risco e grande volume de doença podem, adicionalmente,
receber um pré-tratamento quimioterápico em dose baixa para
reduzir o risco de lise tumoral ou alterar o tratamento citotóxico de
modo a torná-lo menos intenso no início. Em alguns protocolos, esse
pré-tratamento já está incluso.
Alto risco
Os pacientes com doenças de alto índice proliferativo e alta sensibilidade
a quimioterapia, como linfoma de Burkitt, leucemia linfoblástica
aguda e leucemia mieloide aguda, são os de mais alto risco
para desenvolvimento de síndrome de lise tumoral. Nesses pacientes,
a carga tumoral, que pode ser estimada pelos níveis de
desidrogenase lática (LDH), contagem leucocitária, tamanho do
tumor e infiltração maciça de medula óssea, é o principal preditor
de desenvolvimento da síndrome.
Pacientes com linfoma de Burkitt, exceto estágio I ressecado, e
com leucemias agudas com contagem de leucócitos > 25.000/mm 3 ,
LDH > 2 vezes o normal ou infiltração maciça de medula óssea devem
ser considerados de alto risco.
Esses pacientes de alto risco devem receber profilaxia intensiva,
que inclui hiper-hidratação e rasburicase. Devem também ser monitorizados
com exames laboratoriais (incluindo LDH, ácido úrico,
sódio, potássio, fósforo, cálcio, ureia e creatinina) pelo menos duas
vezes por dia, pelos primeiros três dias. O débito urinário deve ser
monitorizado a cada quatro a seis horas.
Hiper-hidratação
Rasburicase
Monitorização laboratorial, hídrica e clínica
Hidratação
Alopurinol
Avaliar internação para monitorização
Alopurinol
Não é necessária profilaxia
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Risco intermediário
A lise tumoral em tumores sólidos não é um evento frequente. Os tumores
com maior risco de desenvolver a SLT são os de alta sensibilidade
à quimioterapia, como câncer de pulmão de pequenas células,
neuroblastoma e tumor germinativo metastático. Esses são considerados
de risco intermediário. Além disso, grande volume tumoral, especialmente
quando há metástases hepáticas, pode ser considerado um
fator de risco para o desenvolvimento da lise.
Surpreendentemente, a mortalidade relacionada à síndrome de lise
tumoral é alta em tumores sólidos, o que reflete o baixo índice de suspeição
e o uso de medidas profiláticas menos efetivas.
As neoplasias hematológicas de risco intermediário são os linfomas
agressivos ou com grande carga tumoral e com LDH > 2 vezes o normal.
Exemplos: linfoma anaplásico, linfoma do manto, linfoma difuso de
grandes células B, linfoma folicular 3B, linfoma T periférico. Linfomas
de Burkitt estágio I, ressecado ou com LDH < 2 vezes o normal, e linfomas
linfoblásticos estágio I ou II com LDH < 2 vezes o normal também
devem ser considerados de risco intermediário, assim como leucemias
agudas com LDH < 2 vezes o normal e leucócitos < 25.000/mm 3 .
Pacientes de baixo risco, porém com disfunção ou acometimento
renal (que é frequente em mieloma múltiplo), devem ser classificados
como risco intermediário, bem como as doenças de baixo índice proliferativo
que apresentam excelente resposta ao tratamento (como, por
exemplo, leucemia linfocítica crônica tratada com esquemas contendo
fludarabina e rituximabe).
Esses pacientes devem receber profilaxia com alopurinol e
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hidratação venosa. A necessidade de internação para monitorização
clínica e laboratorial deve ser avaliada caso a caso.
Baixo risco
Pacientes com outros tumores sólidos, mieloma múltiplo sem acometimento
renal, linfoma de Hodgkin, leucemia linfocítica crônica tratada
com agente alquilante, linfomas cutâneos e linfomas agressivos (excluindo-se
linfoma linfoblástico e linfoma de Burkitt) com LDH < 2
vezes o normal são de baixo risco, e a profilaxia deve ser feita apenas
com alopurinol.
Tumores sólidos totalmente ressecados têm risco negligenciável de
lise tumoral e não é necessária profilaxia.
Tratamento
Uma vez desenvolvida, a síndrome de lise tumoral clínica é um quadro
grave e potencialmente fatal. Pacientes com ácido úrico elevado devem
ser tratados com rasburicase. Hiperfosfatemia e hipercalemia devem
ser tratados agressivamente, com diálise se necessário.
O tratamento é, basicamente, de suporte. A hipocalcemia assintomática
ou sem repercussão eletrocardiográfica não deve ser tratada.
A reposição de cálcio pode causar precipitação de fosfato de cálcio nos
túbulos renais, piorando ou precipitando a síndrome.
Deve-se suspender a hiper-hidratação, uma vez que ocorre oligúria
não responsiva a diuréticos de alça, e o paciente deve ser avaliado
clínica e laboratorialmente. Não se deve postergar hemodiálise em indivíduos
que desenvolvem hipervolemia secundária à síndrome.
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