Polimorfismos dos genes do sistema renina- angiotensina ...

238maior risco de desenvolvê-las em relaçãoà população geral. Por causadisso, investimentos substanciais têmsido aplicados no campo genéticomolecularnas duas últimas décadas.Vários estudos clínicos mostramque a inibição farmacológica da formaçãode angiotensina II (AII) melhoraos sintomas clínicos e diminui a morbidadee a mortalidade por insuficiênciacardíaca e ainda previne eventoscardíacos isquêmicos a longo prazo2,3 . Esses dados, com outros sugestivosde que os níveis plasmáticos derenina têm valor prognóstico na insuficiênciacardíaca, despertaram uminteresse especial em se estudar osgenes que codificam as proteínas quecompõem o sistema renina-angiotensina-aldosterona(SRAA).O SRAA e a hipertensãoarterialHilbert et al. foram os primeiros aestudar mecanismos genéticos doSRAA nas doenças cardiovasculares 4 .Esses autores demonstraram a associaçãoentre a hipertensão arterial e ogene da enzima conversora da angiotensinaI (ECA), por meio de cruzamentosentre as cepas de ratos espontaneamentehipertensos e o seu controlenormotenso Wistar-Kyoto.Em humanos, por meio de estudosde linkage entre famílias de hipertensose seus controles normotensos,demonstram que o gene da ECA associa-sefracamente à hipertensãoarterial, sendo que a maioria dos estudosmostram uma associação negativa.O gene humano da ECA caracterizasepor apresentar 24 regiões intrônicas(seqüências de DNA que não participamdo código genético) que intercalamas regiões exônicas (seqüênciasde DNA que determinam o códigogenético) (Figura 1). Na região intrônica16, alguns indivíduos possuemuma deleção de 287 pares de basesnuclêicas (genótipo D), enquantooutros possuem os 287 pares inseridosnessa mesma região intrônica (genótipoI). Assim, a combinação genéticados alelos, em relação a essepolimorfismo, determina, na população,o aparecimento dos homozigotos DDe II e do heterozigoto DI.Apesar do polimorfismo do gene daECA não estar fortemente associado àhipertensão arterial em humanos, eledetermina a variação plasmática daECA 5 , sendo que o genótipo DD determinaos maiores valores, enquanto II osmenores, e o heterozigoto DI os valoresintermediários. Esse polimorfismo temimportância em outras moléstiascardiovasculares como veremos adiante.Como sabemos de estudos fisiológicos,o SRAA está diretamente relacionadoao controle hidroeletrolítico epressórico dos mamíferos, e sua importânciana hipertensão renovascularestá muito bem estabelecida. Dessamaneira, é de se supor que um ou maiselementos do SRAA esteja envolvidona patogênese da hipertensão arterialprimária. Assim, todas as proteínasque compõem o SRAA tiveram seusgenes codificadores estudados, sendoque o da renina foi o primeiro. Umacuidadosa análise, em Utah, do polimorfismodo gene da renina em umagrande população de irmãos, com altaprevalência de hipertensão arterialprimária, foi incapaz de demonstraralguma associação da renina com ahipertensão 6 . Outros trabalhos, conduzidosem outros países, também encontraramuma ausência de associaçãoda renina com a hipertensão humana 7 .A segunda importante proteína doSRAA é o angiotensinogênio, que podeinfluenciar diretamente os níveis deangiotensina II (AII) e conseqüentementeda pressão arterial. De fato,Walker et al. 8 demonstraram, em 550indivíduos, que os níveis plasmáticosde angiotensinogênio estavam associadosaos níveis de pressão arterial.A partir daí, a procura de polimorfismosdo gene do angiotensinogênio esuas associações com a hipertensãoarterial foi imediata. Em 1992, Jeunemaitreet al. 9 , estudando duas populaçõesdistintas, uma de Paris e outrade Salt Lake City, demonstraram umaforte associação de dois polimorfismosdo gene do angiotensinogênio e ahipertensão arterial humana. Tanto opolimorfismo T174M quanto o M235T,ambos na região exônica 2 (Figura 2),associaram-se à hipertensão arterialnas duas populações, em separado eem conjunto. Além dessa associaçãocom a hipertensão, o polimorfismoM235T determina os níveis plasmáticosde angiotensinogênio plasmático.Em camundongos transgênicos, osníveis plasmáticos de angiotensinogêniocorrelacionam-se com os níveispressóricos, semelhante aos achadosde Walker et al., em humanos. Muitosoutros trabalhos encontraram associaçãoentre o gene do angiotensinogênioe a hipertensão arterial primária,fazendo com que o angiotensinogênioseja hoje o mais promissor dos genes2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 241 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23- 287 bpFigura 1 – Representação esquemática da organização do gene da ECA. Osretângulos representam as regiões exônicas e as linhas representam as regiõesintrônicas. No íntron 16 pode ocorrer a ausência de 287 pares de bases nucléicas,determinando o genótipo D.Tavares A Rev Bras Hipertens vol 7(3): julho/setembro de 2000