Bioquimica Ilustrada Harper 30a edicion

526 SecciÓn VIII Bioquímica de la comunicación extracelular e intracelular
R 1
R 2
OH
P
OH
OH
P
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
(PIP 2 )
P
Fosfolipasa C
Los agentes esteroidogénicos, entre ellos ACTH y cAMP en
la corteza suprarrenal; la angiotensina II, el K 1 , la serotonina,
ACTH y cAMP en la zona glomerulosa de las suprarrenales; la
LH en los ovarios, y la LH y el cMAP en las células de Leydig de
los testículos, se han relacionado con cantidades aumentadas
de ácido fosfatídico, fosfatidilinositol y polifosfoinositidas (capítulo
21) en los tejidos blanco respectivos; podrían citarse varios
otros ejemplos.
La figura 42-6 presenta las funciones que el Ca 21 y los productos
de desintegración de la polifosfoinositida podrían tener
en la acción hormonal. En este esquema, la proteína cinasa C
activada es capaz de fosforilar sustratos específicos, que después
alteran procesos fisiológicos. De igual modo, el complejo de
Ca 21 -calmodulina puede activar cinasas específicas. Éstas a continuación
modifican sustratos y, de esta manera, alteran respuestas
fisiológicas.
Algunas hormonas actúan por medio
de una cascada de proteína cinasa
Proteínas cinasas únicas, como PKA, PKC y Ca 21 -calmodulina
(CaM)-cinasas, que producen fosforilación de los residuos serina
y treonina en proteínas blanco, tienen una participación muy
importante en la acción de hormonas. El descubrimiento de
que el receptor de EGF contiene una actividad de tirosina cinasa
intrínseca que es activada mediante la unión del ligando EGF,
fue un avance importante. Los receptores de insulina y de IGF-1
también contienen actividad intrínseca de tirosina cinasa activada
por ligando. Varios receptores (en general los que participan
en la unión de ligandos involucrados en el control del
crecimiento, la diferenciación y la respuesta inflamatoria) tienen
actividad intrínseca de tirosina cinasa o muestran vínculo con
proteínas que son tirosina cinasas. Otra característica distintiva
de esta clase de acción hormonal es que estas cinasas fosforilan de
preferencia residuos tirosina, y la fosforilación de tirosina es
poco frecuente (< 0.03% de la fosforilación total de aminoácidos)
en células de mamífero. Una tercera característica distintiva
es que la interacción entre ligando y receptor que ocasiona un
evento de fosforilación de tirosina inicia una cascada que puede
R 1
R 2
OH
1,2-diacilglicerol
(DAG)
P
OH
2
1
OH
+
OH
3 4
P
P
Inositol 1,4,5-trifosfato
(IP 3 )
Figura 42-7 La fosfolipasa C divide el PIP 2 hacia diacilglicerol y
trifosfato de inositol. R 1 generalmente es estearato, y R 2 por lo general
es araquidonato. IP 3 se puede desfosforilar (hacia el I-1,4-P 2 inactivo) o
fosforilar (hacia el I-1,3,4,5-P4 en potencia activo).
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comprender varias proteínas cinasas, fosfatasas y otras proteínas
reguladoras.
La insulina transmite señales
por medio de varias cascadas de cinasa
Los receptores de insulina, factor de crecimiento epidérmico
(EGF) e IGF-1 tienen actividades intrínsecas de proteína tirosina
cinasa localizadas en sus dominios citoplásmicos. Estas actividades
son estimuladas cuando el receptor se une a ligando. Los
receptores a continuación se autofosforilan en residuos tirosina y
esto inicia una compleja serie de eventos (que se resumen en forma
simplificada en la figura 42-8). El receptor de insulina fosforilado
a continuación fosforila sustratos de receptor de insulina
(hay por lo menos cuatro de estas moléculas, llamadas IRS 1 a
4) sobre residuos tirosina. El IRS fosforilado se une a los dominios
de homología Src 2 (SH2) de diversas proteínas que participan
de modo directo en la mediación de diferentes efectos de
la insulina. Una de estas proteínas, la PI-3 cinasa, enlaza la activación
del receptor de insulina con acción de insulina mediante
la activación de diversas moléculas, entre ellas la cinasa dependiente
de fosfoinositida-1 (PDK1). Esta enzima propaga la señal
a través de varias otras cinasas, entre ellas PKB (akt) (también
conocida como AKT), SKG y aPKC (véanse las definiciones y el
significado de las abreviaturas en el pie de la figura 42-8). Una vía
alternativa torrente abajo desde PKD1 incluye p70S6K, y quizás
otras cinasas aún no identificadas. Una segunda vía importante
comprende mTOR, enzima que está regulada de manera directa
por las concentraciones de aminoácidos e insulina, y es esencial
para la actividad de p70S6K; esta vía proporciona una distinción
entre las ramas de PKB y p70S6K torrente abajo desde PKD1.
Tales vías participan en la translocación de proteína, la actividad
de enzima y la regulación, por medio de insulina, de genes
involucrados en el metabolismo (figura 42-8). Otra proteína que
contiene dominio SH2 es la GRB2, que se une a IRS-1 y enlaza
la fosforilación de tirosina a varias proteínas, cuyo resultado es la
activación de una cascada de treonina y serina cinasas. La figura
42-8 ilustra una vía que muestra cómo esta interacción
entre insulina y receptor activa la vía de la proteína activada por
mitógeno cinasa (MAPK) y los efectos anabólicos de la insulina.
Quedan por establecerse las funciones precisas de muchas de
estas proteínas de acoplamiento, cinasas y fosfatasas.
Hormonas y citocinas usan la vía de la Jak/STAT
La activación de tirosina cinasa también puede iniciar una cascada
de fosforilación y desfosforilación que incluye la acción de
varias otras proteínas cinasas y las acciones contraequilibrantes
de las fosfatasas. Se emplean dos mecanismos para iniciar esta
cascada. Algunas hormonas, como la hormona de crecimiento,
prolactina, eritropoyetina y las citocinas, inician su acción al
activar una tirosina cinasa, pero su actividad no es una parte
integral del receptor de hormona. La interacción entre hormona
y receptor promueve la unión y activación de proteínas tirosina
cinasas citoplásmicas, como Tyk-2, Jak1 o Jak2.
Dichas cinasas fosforilan una o más proteínas citoplásmicas,
que luego se asocian con otras proteínas de acoplamiento mediante
unión a dominios SH2. Una interacción de ese tipo se traduce
en la activación de una familia de proteínas citosólicas deno-