Bioquimica Ilustrada Harper 30a edicion

718 Sección xi temas especiales (C)
El gen que codifica para el factor VIII humano mide 186 kb
de longitud y contiene 26 exones que codifican para una proteína de
2351 aminoácidos. Se han detectado diversas mutaciones en los
genes que codifican para los factores VIII y IX, y llevan a actividades
disminuidas de las proteínas factores VIII y IX; éstas
incluyen deleciones parciales de gen y mutaciones puntuales y
sin sentido. Ahora es posible el diagnóstico prenatal mediante
análisis de DNA después de muestreo de vellosidades coriónicas
(figura 39-9).
En el pasado, el tratamiento para pacientes con hemofilia A y
B constaba de la administración de crioprecipitados (enriquecidos
en factor VIII) preparados a partir de donadores individuales
o concentrados de factor VIII o IX liofilizado preparado a partir
de fondos comunes de plasma muy grandes. Ahora es posible
preparar factores VIII y IX por medio de tecnología de DNA
recombinante (capítulo 39). Esas preparaciones están libres de
virus contaminantes (p. ej., de hepatitis A, B, C, o HIV-1) que se
encuentran en el plasma de humanos, pero son costosas; su uso
puede aumentar si el costo de producción disminuye.
El trastorno hemorragíparo hereditario más frecuente es la
enfermedad de Von Willebrand, con una prevalencia de hasta
1% de la población. Se produce por una deficiencia o un defecto
del factor de Von Willebrand, glucoproteína multimérica grande
que se secreta por las células endoteliales y las plaquetas hacia
el plasma, donde estabiliza el factor VIII. El factor de Von
Willebrand también promueve la adherencia de plaquetas en el
sitio de lesión de la pared del vaso (véase más adelante).
La plasmina disuelve coágulos de fibrina
Como se mencionó, el sistema de coagulación normalmente se
encuentra en un estado de equilibrio dinámico en el cual de modo
constante se están depositando y disolviendo coágulos de fibrina.
Este último proceso se llama fibrinólisis. La plasmina, la serina
proteasa que se encarga principalmente de degradar fibrina y
fibrinógeno, circula en forma de su zimógeno inactivo, el plasminógeno
(90 kDa), y cualquier cantidad pequeña de plasmina
que se forma en la fase líquida en condiciones fisiológicas se desactiva
con rapidez por el inhibidor de plasmina de acción rápida,
a 2 -antiplasmina. El plasminógeno se une a la fibrina y, así, queda
incorporado en coágulos a medida que se producen; puesto que
la plasmina que se forma cuando está unida a fibrina, está protegida
contra la a 2 -antiplasmina, permanece activa. Los activadores
del plasminógeno de diversos tipos se encuentran en casi
todos los tejidos del cuerpo, y todos dividen el mismo enlace
Arg-Val en el plasminógeno para producir la serina proteasa de
dos cadenas, plasmina (figura 55-6). La especificidad de la plasmina
para la fibrina es otro mecanismo que regula la fibrinólisis.
Por medio de uno de sus dominios kringle o en rosquilla, la
plasmina(ógeno) se une de manera específica a residuos lisina en
la fibrina y, así, se incorpora cada vez más hacia la red de fibrina
a medida que la divide. (Los dominios kringle [figura 55-2] son
motivos de proteína comunes de alrededor de 100 residuos aminoácido
de longitud, que tienen una estructura covalente característica
definida por un modelo de tres enlaces disulfuro.) De
este modo, la carboxipeptidasa TAFIa (inhibidor de fibrinólisis
activable por trombina activada) (figura 55-6), que elimina lisinas
terminales de la fibrina, también puede inhibir la fibrinólisis.
Inhibidor
t-PA
del activador
del plasminógeno –
(PAI-1)
TAFIa
–
–
Fibrina
Plasminógeno
Plasmina
Urocinasa
a 2 -Antiplasmina
Productos de degradación
de fibrina (FDP)
Figura 55-6 Inicio de la fibrinólisis mediante la activación de
plasmina. Esquema de sitios de acción de activador del plasminógeno
hístico (t-PA), urocinasa, inhibidor del activador del plasminógeno,
a2-antiplasmina e inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina
(taFIa).
La trombina activa el TAFI hacia TAFIa, lo que inhibe la fibrinólisis
durante la formación de coágulo.
El activador del plasminógeno hístico (t-PA) (figuras 55-2
y 55-6) es una serina proteasa que se libera hacia la circulación
desde el endotelio vascular en condiciones de lesión o estrés, y es
inactivo desde el punto de vista catalítico a menos que esté unido
a fibrina. En el momento de la unión a fibrina, el t-PA divide el
plasminógeno dentro del coágulo para generar plasmina que, a
su vez, digiere la fibrina para formar productos de degradación
solubles y, así, disuelve el coágulo. Ni la plasmina ni el activador
del plasminógeno pueden permanecer unidos a estos productos
de degradación y, así, se liberan hacia la fase líquida, donde sus
inhibidores naturales los desactivan. La prourocinasa es el precursor
de un segundo activador del plasminógeno, la urocinasa.
Originalmente aislada a partir de la orina, ahora se sabe que se
sintetiza en muchos tipos de células, como monocitos y macrófagos,
fibroblastos, y células epiteliales. Su principal acción quizás
es la degradación de la matriz extracelular. En la figura 55-6 se
indican los sitios de acción de cinco proteínas que influyen sobre
la formación y acción de la plasmina.
El t-PA recombinante y la estreptocinasa
se usan como disolventes de coágulo
El t-PA, comercializado como Alteplase, se produce por medio
de métodos de DNA recombinante. Se usa con fines terapéuticos
como un agente fibrinolítico, al igual que la estreptocinasa,
una enzima secretada por varias cepas de bacterias estreptocócica.
Sin embargo, esta última es menos selectiva que el t-PA, al
activar el plasminógeno en la fase líquida (donde puede degradar
fibrinógeno circulante), así como plasminógeno unido a un
coágulo de fibrina. La cantidad de plasmina producida mediante
dosis terapéuticas de estreptocinasa puede exceder la capacidad
de la a 2 -antiplasmina circulante, lo que hace que el fibrinógeno,
así como la fibrina, se degraden, y da por resultado el sangrado
que suele encontrarse durante la terapia fibrinolítica. Debido a su
selectividad relativa para degradar fibrina, el t-PA recombinante
se ha usado ampliamente para restituir la permeabilidad de arterias
coronarias después de trombosis. Si se administra en etapas
lo bastante tempranas, antes de que ocurra daño irreversible del
músculo cardíaco (alrededor de 6 horas después del inicio de la
trombosis), el t-PA puede reducir de manera importante la mortalidad
por daño miocárdico después de trombosis coronaria.
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