Descarca fisier (pdf) - ROmedic

Photoland/Phototake 

Temele ediţiei: 

Impactul persistenţei 

celulelor fetale 

în organismul matern 

The impact 

of fetal cells persistence 

in maternal organism 

Vol. 4 • Nr. 4 • decembrie 2008 

pag. 212 

Maternal fetal alloimmunization 

Mastology 

Indexed and abstracted in: 

Thomson Reuters: Science Citation Index Expanded 

Journal Citation Reports/Science Edition 

Elsevier Bibliographic Database: SCOPUS 

Gineco 

ro 

A Journal of Obstetrics and Gynecology 

Obstetrics 

Influence of maternal 

fractures in the last trimester 

of pregnancy 

pag. 226 

Mastology 

Nipple Discharge: 

Evaluation and 

Management 

pag. 230 

Signs of malignity 

in mammary 

ultrasonography 

pag. 238 

Gynecology 

Current diagnostic 

of cervical HPV 

induced lesions 

pag. 242 

www.pulsmedia.ro

Gineco.ro - un proiect 

internaţional 

Dacă în precedenta ediţie am anticipat 

rezultatele pozitive obţinute de revista 

de Obstetrică-Ginecologie Gineco.ro, 

acum suntem onoraţi să putem anunţa 

cititorii revistei că eforturile echipei 

editoriale au fost încununate de succes 

prin includerea începând cu ediţiile din 

2008 în cele mai prestigioase baze de 

date internaţionale: Thomson Reuters 

- Science Citation Index Expanded 

- Journal Citation Reports/Science 

Edition, precum şi 

Elsevier Bibliographic Database 

- SCOPUS. 

Aceasta reprezintă o recunoaştere a 

standardului înalt al calităţii editoriale 

şi a relevanţei conţinutului pentru 

comunitatea ştiinţifică naţională şi 

internaţională. 

Principiile care stau la baza acestei 

reviste rămân aceleaşi încă de la lansarea 

ei - informarea specialistului în 

Obstetrică-ginecologie, dar şi din alte 

specialităţi privind ultimele descoperiri 

din domeniu, precum şi stimularea mai 

departe a instituţiilor din sănătate de a 

oferi servicii medicale la cele mai înalte 

standarde. 

Gineco.ro este un concept românesc în 

care se pot regăsi o varietate de lucrări 

originale din diferite specialităţi: Ginecologie, 

Infertilitate, Neonatologie, Endocrinologie ginecologică, 

Cercetare fundamentală, precum şi Obstetrică. 

Începând cu anul viitor, prin trecerea la noua versiune fulltext 

în limba engleză a revistei tipărite şi prin versiunea specială 

online, este asigurat şi accesul medicilor de peste hotare, deschizând 

o oportunitate deosebită pentru cunoaştere. 

Se va asigura în acelaşi timp vizibilitatea pe plan internaţional, 

sporind şansele ca rezultatele cercetării să poată fi accesate din 

orice colţ al lumii. 

Echipa editorială adresează mulţumiri tuturor celor care au 

sprijinit acest proiect de la început pentru a atinge acest nivel de 

performanţă. 

Sperăm ca Sfânta Sărbătoare a Naşterii Domnului să ne apropie 

mai mult şi să înţelegem mai bine taina începutului vieţii, iar 

Noul An 2009 să ne aducă mai multe realizări profesionale. 

editorial 

La mulţi Ani! 

Dr. Jan Andi Marin, 

Redactor-şef Gineco.ro 

Revistă de informare specializată 

Gineco 

ro 


gineco 

ro

gineco 

ro 

n pag. 207 

n pag. 210 

n pag. 212 

n pag. 218 

n pag. 226 

n pag. 230 

n pag. 238 

n pag. 242 

n pag. 248 

n pag. 254 

n pag. 260 

n pag. 265 

n pag. 266 

summary 


EDITORIAL 

Flash / News 

OBSTETRICĂ - MATERNAL FETAL MEDICINE 

Impactul persistenţei celulelor fetale în organismul matern 

The impact of fetal cells persistence in maternal organism 

D. Nemescu, M. Onofriescu 

Izoimunizarea materno-fetală - prevenţie, diagnostic şi 

atitudine terapeutică în Franţa 

Maternal fetal alloimmunization - prevention, diagnosis and 

therapeutical approach in France 

B. Riga, Daniela Melania Băcanu 

Influence of maternal fractures in the last trimester of 

pregnancy 

O. Alexa, V. Gheorghiţă 

MASTOLOGY 

Nipple Discharge: Evaluation and Management 

S. Zervoudis, P. Economides, G. Iatrakis, D. Polyzos, K. Lykeridou, I. Navrozoglou 

Semne de malignitate în ecografia mamară 

Signs of malignity in mammary ultrasonography 

S. Nastasia, C. Bordea, Manuela Russu, A. Blidaru, D. Hudiţă 

GYNECOLOGY 

Diagnosticul actual al leziunilor cervicale induse viral - HPV 

Current diagnosis of cervical HPV induced lesions 

Maria Zaharia, Maria Bari, Ana Carimzadem, Oana Maria Ionescu, 

Daniela Paraschiv 

Distribuţia genotipurilor virusului papiloma uman 

la paciente din zona Moldovei 

Human papilloma virus distribution in patients 

from Moldova region 

Demetra Gabriela Socolov, Gabriela Anton, E. Anton, R. Socolov, S. Teleman, 

Ana Cristina Anton, A. Carauleanu 

The efficacy and the tolerability of escitalopram in the 

treatment of premenstrual dysphoric disorder 

Maria Ladea, M.C. Şarpe, Mihaela Ruxandra Dumitrescu 

Aspecte imunologice în endometrioză 

Immunological aspects of endometriosis 

Cristina Cezar, C. Şerbănoiu, Mirela Grigoraş, P. Vârtej 

CALENDAR OF EVENTS 

INSTRUCŢIUNI PENTRU AUTORI 

Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate 

răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete. 

Redacţia şi administraţia: 

SC Puls Media Network SRL, Electromagnetica 

Business Park, Calea Rahovei nr. 266-268, Corp 60, 

etaj 1, axele A-B, bir. 23-60, Sector 5, Bucureşti 

Tel.: 031 - 425 40 40, Fax: 031 - 425 40 41 

e-mail: office@pulsmedia.ro, 

www.pulsmedia.ro; http://gineco.pulsmedia.ro 

Director General 

Maria Mihaela Szerac 

Publisher 

alexandra MĂNĂILĂ 

eDitor coorDonator 

cristina ION 

reDactor-şef 

Dr. Jan andi MarIN 

andi.marin@pulsmedia.ro 

comitet eDitorial 

acad. Prof. Dr. Virgil aNcĂr 

acad. Prof. Dr. Ioan MuNteaNu 

acad. Prof. Dr. Petrache VârteJ 

Prof. Dr. Marian BIStrIceaNu 

Prof. Dr. Mihai Georgescu BrĂILa 

Prof. Dr. Gheorghe BuMBu 

Prof. Dr. Nicolae crIşaN 

Prof. Dr. Decebal HuDIţĂ 

Prof. Dr. corina GĂLeşaNu 

Prof. Dr. Bogdan MarINeScu 

Prof. Dr. Dimitrie NaNu 

Prof. Dr. Gheorghe PeLtecu 

Prof. Dr. Dimitrie PeLINeScu ONcIuL 

Prof. Dr. Florin StaMatIaN 

Prof. Dr. Vlad tIca 

Prof. Dr. radu VLĂDĂreaNu 

conf. Dr. Gheorghe BacaLBaşa 

conf. Dr. corin BaDIu 

conf. Dr. Maria BarI 

conf. Dr. Petre BrĂtILĂ 

conf. Dr. Marius MOGa 

conf. Dr. anca PĂtraşcu 

conf. Dr. cătălina POIaNĂ 

conf. Dr. Manuela ruSSu 

conf. Dr. Iolanda BLIDaru 

şef. Lucr. Dr. ruxandra StĂNcuLeScu 

asist. univ. Dr. şerban NaStaSIa 

Dr. adrian tOMa 

international boarD 

Dr. Burghard aBeNDSteIN 

Prof. Dr. Badreldeen aHMeD 

Prof. Dr. Hans-christoph DuBa 

Prof. Dr. Valentin FrIPtu 

Prof. andrea GeNazzaNI 

Prof. Dr. George IatrakIS 

Prof. Santiago PaLacIOS 

Prof. Joseph ScHeNker 

associate Prof. alex c. VIDaeFF 

Prof. Dr. Stefanos zerVOuDIS 

Director marketinG 

anca Bucur-BeJeNaru 

Director vânzări 

Laura FrĂţILeScu 

Director evenimente 

Maria IacOB 

Director De ProDucţie 

Bogdan LaBer 

Director artistic 

cristian cONStaNtINeScu 

Distribuţie şi abonamente 

Mihai GIuVeLea 

abonamente@pulsmedia.ro 

tipar executat la 

Articolele publicate în această ediţie sunt copyright 

© 2008 Gineco.ro; Toate drepturile sunt rezervate 

I.S.S.N. (print): 1841-4435 

e I.S.S.N. (online): 2065-250X 

Indexed and abstracted in: 

Thomson Reuters: Science Citation Index Expanded 

Journal Citation Reports/Science Edition 

Elsevier Bibliographic Database: SCOPUS 

CNCSIS Categoria A, acreditată CMR

gineco 

ro 

Photoland/Phototake 

flash 

Dual-head gamma camera in detecţia tumorilor 

care nu sunt vizibile la mamografie 

O gamma cameră specială - dual 

head, folosită în imagistica moleculară 

mamară, poate detecta cu acurateţe 

tumori mici mamare sub 2 cm în 

diametru. Sensibilitatea camerei dual 

head a fost de 90%, în timp ce single 

head molecular breast imaging (MBI) 

este de 80%. 

Sensibilitatea detecţiei tumorilor sub 

10 mm este de 82% pentru dual-head şi 

de 68% pentru single head MBI. 

Pacienta este injectată i.v. cu un trasor 

radioactiv care se concentrează 

preferenţial în cancerul mamar. 

Copiii născuţi din mame cu diabet gestaţional 

au un risc de 2 ori mai mare de 

tulburări de vorbire, potrivit unui studiu 

condus de prof. Ginette Dionne de la Universitatea 

Laval’s School of Psychology. 

Cercetătorii au comparat abilităţile 

gramaticale şi vocabularul a 221 de copii 

ai căror mame au fost diagnosticate cu 

diabet gestaţional şi 2.612 copii dintrun 

lot control, între 18 luni şi 7 ani. Re- 

Tehnica nouă MBI este echivalentă, 

din punct de vedere al costurilor, 

cu mamografia digitală şi este utilă 

în special în cazurile cu sâni denşi 

mamografic sau care au risc crescut 

de cancer mamar. 

Sursa: Carrie B. Hruska, Stephen 

W. Phillips, Dana H. Whaley, Deborah 

J. Rhodes, and Michael K. O’Connor 

Molecular Breast Imaging: Use of a Dual- 

Head Dedicated Gamma Camera to Detect 

Small Breast Tumors Am. J. Roentgenol., 

Dec. 2008; 191: 1805 - 1815. 

Câştigul ponderal crescut în cursul sarcinii 

dublează riscul de macrosomie fetală 

Copiii cu greutate crescută la naştere 

au şansă mai mare de a deveni 

supraponderali sau obezi în copilărie 

sau în perioada de adult. 

În cazul copiilor cu greutate crescută 

creşte riscul complicaţiilor materne şi 

fetale la naştere: traumatismul canalului 

de naştere, sângerări importante, 

frecvent naşterea prin operaţie cezariană, 

distocia umerilor sau fracturi 

de claviculă. 

Rezultatele studiului au arătat că, 

la pacientele cu sau fără anomalii ale 

screeningului pentru diabet gestaţional, 

creşterea nivelului glicemiei este 

direct proporţional legată de riscul macrosomiei 

fetale (p

Vol. 4, Nr. 4/decembrie 2008 

pag. 211 

gineco 

ro

gineco 

ro 

maternal-fetal medicine 

Impactul persistenţei celulelor fetale 

în organismul matern 

The impact of fetal cells persistence in maternal organism 

Rezumat 

Abstract 

Fetal cells usually migrate in the maternal 

circulation during pregnancy and 

persist for decades after delivery of the 

fetus. The mother becomes microchimeric. 

This transfer starts early during first 

trimester and is increased by placental 

abnormalities or a reproductive history 

like miscarriage or elective termination 

of pregnancy. During pregnancy, the 

mother acquires fetal cells with stemcell-like 

proprieties, named pregnancyassociated 

progenitor cells. These cells 

disappear quickly from maternal circulation 

and persist in maternal stem cell 

niche like bone marrow. Then, in the 

Celulele fetale migrează în mod fiziologic în circulaţia maternă în cursul 

sarcinii şi persistă în organismul matern zeci de ani după naştere. Apare 

astfel microchimerismul feto-matern. Transferul acestor celule debutează 

precoce în trimestrul întâi şi este crescut de procedurile de avort şi de 

anomaliile placentare. În cursul sarcinii, mama achiziţionează celule fetale 

cu proprietăţi stem denumite celule precursoare asociate sarcinii. Acestea 

dispar rapid din circulaţia maternă şi persistă ulterior în anumite nişe, 

ca de exemplu măduva osoasă. Ulterior, aceste celule fetale sunt recrutate 

de unele leziuni tisulare materne, unde adoptă fenotipul local prin 

diferenţiere şi participă la procesele de reparaţie tisulară locală. Microchimerismul 

are un efect „protector” în unele afecţiuni hepatice, tiroidiene 

şi în cancerul mamar. Înţelegerea acestui fenomen poate avea un impact 

major în utilizarea celulelor stem în tratamente regenerative, transplant 

sau terapie genică. 

Cuvinte-cheie: celule fetale, sarcină, microchimerism, diagnostic prenatal, 

celule stem, celule progenitoare asociate sarcinii 

pag. 212 

D. Nemescu, MD, PhD, M. Onofriescu, MD, PhD 

Obstetrics and Gynecology Department, 

University of Medicine and Pharmacy „Gr.T.Popa”, Iasi 

Correspondence author: 

Assoc Prof Dragoş Nemescu 

E-mail: dnemescu@yahoo.com 

case of tissue injury, they are recruited 

to the site of injury, differentiate, adopt 

the maternal local tissue phenotype and 

participate in maternal tissue repair 

processes. Microchimerism has a protective 

effect on some hepatic or thyroid 

diseases and in breast neoplasm. Understanding 

of this phenomenon could 

have a major impact on fetal stem cells 

applications in regenerative treatments, 

transplant and gene therapy. 

Keywords: fetal cells, pregnancy, microchimerism, 

prenatal diagnosis, stem cells, 

pregnancy-associated progenitor cells 

Prezenţa celulelor fetale în circulaţia maternă 

este cunoscută de mulţi ani, sinciţiotrofoblastul 

fiind observat în vasele pulmonare 

de aproximativ 50 de ani (1, 2) . Totuşi, 

studiile din ultimii 10 ani au detaliat acest 

concept, demonstrând că celulele fetale 

circulă în sângele majorităţii gravidelor 

şi că pot persista după naştere mulţi ani, 

chiar decade, în ţesuturi (3) . 

Organismul matern devine astfel o 

chimeră (gr. chimaira, lt. chimaera), în 

care se regăsesc două sau mai multe 

populaţii de celule genetic diferite, ce 

provin din zigoţi diferiţi (celulele diferite 

ce provin din acelaşi zigot formează un 

mozaicism). 

Microchimerismul fetal se referă la 

persistenţa unui număr foarte redus 

de celule străine (alogene, fetale) în cir- 

Gineco.ro, 2008, Vol. 4, Nr. 4, pag. 212-216

culaţia şi ţesuturile femeilor ce sunt 

sau au fost gravide, fără nici o reacţie 

aparentă grefă contra gazdă sau de rejecţie 

a grefei (4) . Spre deosebire de microchimerismul 

iatrogen, după transplant 

de celule hematopoietice, de organ sau 

transfuzii de sânge, cel fetal este fiziologic, 

traficul celular realizându-se în 

sarcină, între mamă şi făt. Studii cantitative 

au arătat că există un transfer 

celular bidirecţional, cel materno-fetal 

fiind mult mai redus decât cel fetomatern 

(5) . 

În prezent, a devenit evident că microchimerismul 

fetal este un fenomen larg 

răspândit, iar celulele fetale sunt transferate 

în circulaţia maternă în tot cursul 

sarcinii şi persistă după naştere. Punerea 

în evidenţă a acestui fenomen la om a 

condus la formularea de noi ipoteze şi 

la deschiderea unor noi direcţii de cercetare 

asupra mecanismelor de apariţie 

şi a factorilor ce influenţează microchimerismul. 

Rolul biologic al microchimerismului 

nu este complet înţeles, 

iar efectele acestuia asupra organismului 

matern sunt controversate. Elucidarea 

acestor aspecte va duce la progresul diagnosticului 

prenatal neinvaziv, al tratamentelor 

cu celule stem şi al transplanturilor. 

Traficul celular fetal 

în sarcină 

Se estimează un număr de 1-6 celule 

fetale pe mililitru de sânge venos matern, 

în trimestrul doi de sarcină (6) . 

Materialul genetic fetal poate fi detectat 

în circulaţia maternă în tot cursul 

sarcinii, cu o frecvenţă variabilă în 

funcţie de vârsta gestaţională, începând 

de la 6 săptămâni gestaţionale (7,8) . 

Ulterior, poate fi evidenţiat la toate 

gravidele la 36 de săptămâni, pentru a 

descreşte rapid după naştere, sugerând 

un fenomen dinamic (7) . Astfel, celulele 

fetale dispar din circulaţia maternă în 30 

de zile după avortul spontan şi indus (9) 

sau după naşterea normală (7) , persistând 

până la 3 luni în cazul hemoragiei fetomaterne 

(10) . 

Totuşi, 30-50% dintre femeile sănătoase 

prezintă celule fetale detectabile în circulaţie, 

la zeci de ani de la naştere, evidenţiabile 

prin tehnici PCR (11-13) . 

Se constată o corelaţie surprinzătoare 

între frecvenţa detecţiei în primul trimestru 

a celulelor fetale în circulaţia 


maternă, la sarcini cu făt de sex masculin 

(52%) şi incidenţa microchimerismului 

permanent la femeile ce au născut 

băieţi (9) . 

Surprinzătoare este detecţia celulelor 

cu cromozom Y în circulaţia femeilor ce 

nu au născut niciodată un băiat. Astfel, 

în acest grup, Yan şi col. (14) au regăsit 

ADN-ul specific cromozomului Y la 8% 

din femeile ce au născut numai copii de 

sex feminin, la 22% dintre femeile ce au 

avut un avort spontan, la 57% dintre cele 

ce au avut un avort indus şi la 10% dintre 

cele ce nu au fost niciodată gravide. 

Dacă aceste rezultate se confirmă, 

apar noi întrebări: prin ce mecanism 

şi în ce moment celulele fetale reapar 

în circulaţia maternă şi realizează un 

microchimerism permanent? Până în 

prezent nu avem răspunsuri la aceasta. 

Factori ce influenţează 

transferul celulelor fetale 

în cursul sarcinii 

Numărul celulelor fetale din circulaţia 

maternă creşte de aproximativ 100 de 

ori după procedurile de terminare a 

sarcinii, indicând o importantă transfuzie 

feto-maternă (6) . Aceasta este 

susţinută de creşterea de 2,4 ori a riscului 

de microchimerism la femeile 

cu antecedente de avort (spontan sau 

indus). În plus, cantitatea de ADN fetal 

circulant este mai mare după avortul 

chirurgical, comparativ cu alte metode 

de terminare a sarcinii, în primul trimestru 

(15) . Aceasta este explicată prin distrugerea 

vilozităţilor trofoblastice sau 

creşterea volumul transfuziei feto-materne 

în cursul avortului chirurgical. 

Numărul sarcinilor nu influenţează 

semnificativ riscul de persistenţă a celulelor 

fetale (16) . Acest fenomen se datorează 

probabil fie creşterii transferului fetomatern 

în cursul procedurilor de avort, 

fie transferului unor celule fetale în stadii 

iniţiale de dezvoltare, cu o capacitate de 

fixare crescută. 

La animale, transferul celulelor fetale 

în circulaţia maternă este influenţat 

de histocompatibilitatea feto-maternă. 

La om nu a fost observată o asemenea 

legătură (12) , deşi anumite alele materne 

(HLA-DQ A1) sunt mai des asociate cu 

acest fenomen (17,18) , dar rezultatele sunt 

controversate (19) . Mai mult, celule fetale 

alogene, provenite de la sarcini obţinute 

prin donare de ovocit, au fost observate 

în circulaţia maternă până la 9 ani de la 

naştere (20) . 

Numărul celulelor fetale din circulaţia 

maternă este influenţat de anomaliile 

fetale şi placentare. Astfel Bianchi şi col. 

au observat o creştere de şase ori a numărului 

celulelor fetale la cazurile cu 

trisomie 21. Totuşi, o creştere similară nu 

se observă la sarcinile cu trisomie 18 sau 

sindrom Klinefelter, ceea ce sugerează 

mai mult un mecanism placentar decât o 

legătură directă cu cariotipul (21) . Această 

ipoteză este susţinută şi de creşterea de 5 

ori a numărului celulelor fetale observată 

la sarcinile cu preeclampsie (22) , probabil 

prin disfuncţie vasculară şi afectarea 

barierei placentare (23) . Aceste modificări 

cantitative ale materialului genetic fetal 

din circulaţia maternă au fost detectate 

înainte de apariţia manifestărilor clinice 

ale preeclampsiei (24) . 

Originea microchimerismului 

Deşi în circulaţia maternă au fost 

identificate numeroase tipuri de celule 

fetale, cel responsabil de apariţia 

microchimerismului este încă controversat. 

În prezent, candidate sunt celulele 

precursoare hematopoietice fetale 

(CD34+) şi celulele mezenchimale fetale. 

Celulele precursoare hematopoietice 

fetale (CD34+) pot fi evidenţiate în circulaţia 

maternă la toate sarcinile (25) . Din 

acestea, au fost identificate celule stem 

fetale primitive, cu potenţial ridicat de 

diferenţiere (CD34+ aderente) (26) . Celulele 

fetale CD34+ au capacitatea de a se 

multiplica în cultură în cursul sarcinii, 

dar şi la zeci de ani de la naştere (25) . 

Astfel, celule fetale CD34+ cu markeri 

de diferenţiere precoce spre limfocite T 

şi B (CD38+) au fost identificate la 75% 

dintre femeile ce au născut băieţi (3) . 

Aceste celulele fetale precursoare circulă 

în sângele matern, la zeci de ani 

după naştere (3) . Pentru a persista o asemenea 

perioadă de timp, populaţia de 

celule fetale microchimerice trebuie să 

conţină celule stem capabile de proliferare. 

Altfel, este dificil de imaginat cum 

celulele fetale complet diferenţiate, ce 

au o viaţă scurtă şi nu au capacitate 

de autoregenerare, pot apărea în mod 

regulat în sângele matern şi ţesuturi la 

zeci de ani de la naştere. Prin urmare, 

se presupune că celulele fetale au proprietăţi 

similare cu cele ale celulelor stem. 

Această ipoteză este susţinută de 

pag. 213 

gineco 

ro

gineco 

ro 


evidenţierea în placentă a unui număr de 

celule stem de 2-4 ori mai mare decât în 

ţesuturile hematopoietice clasice ( ficat, 

vezicula vitelină) (27) . Mai mult, aceste 

celule stem placentare au un potenţial 

de proliferare mai mare decât celulele 

fetale progenitoare hepatice, care au un 

stadiu de diferenţiere mai avansat (28) . 

O altă posibilă origine a celulelor progenitoare 

asociate sarcinii o constituie 

celulele stem mezenchimale, descrise 

iniţial în măduva osoasă adultă. Celule 

fetale de acest tip au fost au fost identificate 

în cursul primului trimestru de 

sarcină la făt (29) , au fost izolate din circulaţia 

pacientelor după procedurile 

de avort (30) şi au fost observate prin 

hibridizare fluorescentă in situ (FISH) 

în măduva osoasă la 13-54 de ani de la 

naştere (31) . 

Detecţia celulelor fetale 

în circulaţia maternă 

Numărul extrem de redus al celulelor 

fetale din circulaţia maternă face din 

identificarea şi caracterizarea acestora 

o adevărată provocare. Cel mai 

frecvent, identificarea celulelor fetale 

microchimerice utilizează un marcher 

„surogat”: evidenţierea ADN-ului masculin 

în organismul matern. 

Pentru aceasta, poate fi utilizată 

marcarea cromozomilor Y prin tehnica 

FISH. Tehnica face dificilă cuantificarea 

rezultatelor, iar în secţiunile histologice, 

celulele chimerice sunt adesea rare şi 

suprapunerea lor poate crea artefacte (32) . 

Tehnicile de PCR sau PCR în timp 

real amplifică secvenţe specifice ale 

cromozomului Y, permiţând suplimentar 

şi cuantificarea rezultatelor. Totuşi 

datorită sensibilităţii acestor metode, 

contaminarea este o problemă 

potenţială (rezultate fals pozitive), în 

special când ADN-ul este extras din 

probe pe parafină. 

Alte metode utilizează pentru separarea 

celulelor fetale diferiţi epitopi 

de pe suprafaţa acestora, asociind 

markeri fluorescenţi (FACS) (21) sau particule 

magnetice (MACS) (33) . Aceste 

tehnici sunt eficiente, dar necesită 

expresia unor antigene specifice la 

suprafaţa celulelor fetale şi sunt puternic 

dependente de specificitatea anticorpilor. 

Etapa finală de identificare 

constă de asemenea în hibridizare in 

situ sau PCR. 

pag. 214 

Deoarece microchimerismul este un 

eveniment cu frecvenţă foarte joasă, 

diferenţele de realizare a experimentului, 

sensibilitatea sau specificitatea 

tehnicilor, ca şi variabilitatea interlaborator 

sunt importante şi pot duce la 

rezultate şi concluzii diferite (34) . 

Distribuţia 

microchimerismului 

Microchimerismul este un fenomen 

larg răspândit, fiind observat şi în 

ţesuturile normale ale femeilor fără 

afecţiuni autoimune (35) . Astfel, celule 

fetale în diferite stadii de diferenţiere 

se regăsesc în aproape toate ţesuturile 

materne, în condiţii normale sau patologice: 

tegument (35) , sân (36) , plămân (35,37,38) , 

cord (39) , suprarenală (37) , tiroidă (35) , ficat, 

splină (37,40) , intestin, vezicula biliară (40) , 

apendice (41) , rinichi (32) , ganglioni (35,40) , măduva 

osoasă (31) , col. (40) . 

Celulele fetale determină 

afecţiuni autoimune? 

Persistenţa celulelor fetale în organismul 

matern a condus la ipoteza că 

acestea ar putea induce un răspuns 

imun de tip grefă-gazdă şi deci la posibilitatea 

asocierii acestui fenomen cu 

dezvoltarea afecţiunilor autoimune. 

Aceasta este susţinută de frecvenţa 

crescută a afecţiunilor imune la femei 

şi creşterea incidenţei acestora după 

sarcină. 

Studiile iniţiale au constatat o creştere 

a numărului celulelor fetale în circulaţia 

şi la nivelul leziunilor cutanate la 

pacientele cu scleroză sistemică (13,42) , în 

condiţii de creştere a compatibilităţii 

HLA (18) . 

În contrast cu aceste rezultate, nu a 

fost identificată o asociere între microchimerismul 

feto-matern şi alte afecţiuni 

autoimune: sindromul Sjogren (43) , 

ciroza biliară primară (44) , lichenul 

plan (45) şi lupusul eritematos sistemic 

(LES) (46) . Surprinzător, celulele fetale 

apar în ţesuturile materne în cazurile 

severe de LES, iar această prezenţă este 

proporţională cu severitatea afecţiunii 

(47) . 

Astfel, se presupune că celulele fetale 

nu declanşează afecţiunile autoimune, 

ci sunt recrutate de ţesuturile materne 

afectate, dacă leziunea tisulară atinge 

un anumit prag (48) . 

Fătul „vindecă” mama 

Numeroase rezultate indică un rol 

benefic al celulelor fetale în organismul 

matern, acestea fiind observate în organele 

materne afectate clinic, diferenţiindu-se 

local şi căutând să combată 

afecţiunea. 

La o pacientă cu hepatită virală C, 

care opreşte tratamentul şi prezintă 

o evoluţie pozitivă surprinzătoare cu 

regresia afecţiunii, biopsia hepatică 

asociată cu FISH evidenţiază mii de 

celule de sex masculin. Pacienta nu a 

avut niciodată transfuzie sangvină şi 

nu provine dintr-o sarcină gemelară. 

Studiul polimorfismului ADN a indicat 

ca sursă probabilă a celulelor masculine 

o sarcină terminată cu 17-19 ani anterior. 

În acest caz, celulele masculine din ficat 

au fost identice morfologic cu ţesutul 

hepatic înconjurător, ceea ce sugerează 

că sunt hepatocite (49) . 

În general celule fetale microchimerice 

pot fi observate la pacientele cu tiroidită 

Hashimoto sau alte afecţiuni tiroidiene 

non-imune. Un rezultat neaşteptat a 

fost identificarea a numeroase celule 

masculine la o pacientă sănătoasă cu 

un adenom benign tiroidian. Probe ADN 

pentru cromozomii X şi Y au evidenţiat 

că foliculii maturi ai tiroidei pacientei 

erau parţial masculini, parţial feminini. 

Pacienta nu a avut alte surse potenţiale 

de celule microchimerice (transfuzii, 

transplant de organ) şi nu provine dintro 

sarcină gemelară (50) . 

Celule fetale de sex masculin au fost 

identificate şi la nivelul plămânului, în 

structuri patologice, fiind distribuite grupat 

şi de câteva ori mai frecvente decât 

în ţesuturile sănătoase (38) . 

La nivelul apendicelui inflamat, în sarcină, 

s-au identificat de asemenea celule 

fetale. Numărul acestora fost mai mare 

în zonele cu modificări inflamatorii mai 

intense. Celule observate au fost diferenţiate 

în celule musculare şi limfocite (41) . 

Bayes şi col. (51) au evidenţiat şi microchimerismul 

cardiac, după o sarcină cu 

făt masculin, celulele fetale fiind diferenţiate 

în celule cardiace. 

În cazul neoplasmului mamar, microchimerismul 

fetal a fost mai frecvent 

la pacientele sănătoase, faţă de cele cu 

neoplazie. Astfel că prezenţa celulelor 

fetale este asociată un risc mai redus 

pentru neoplazie mamară (36) . 

Celulele fetale identificate în ţesuturile 

materne au fost majoritatea cazurilor di- 

Vol. 4, Nr. 4 /decembrie 2008

ferenţiate. Astfel, în ţesuturile epiteliale 

ca: tiroidă, col, vezicula biliară, intestin, 

14-60% din celulele fetale exprimă 

marcheri specifici de diferenţiere (ex. 

citokeratina). În plus, în special la tiroidă, 

s-a constatat că aceşti markeri 

sunt mai frecvenţi în zonele anormale 

ale glandei. În ficat, 4% din celulele 

fetale microchimerice au un fenotip 

hepatocitar (40) . 

Totuşi, în ţesuturile materne, majoritatea 

celulelor au origine hematopoietică, 

exprimând CD45, ca şi 90% din celulele 

fetale detectate în ţesuturile hematopoietice 

materne (splină, ganglioni) (48) . 

Aceste rezultate indică în mod evident 

faptul că celulele fetale persistente 

nu induc un răspuns imun matern şi 

reprezintă o sursă de celule pluripotente, 

ce au capacitatea de a participa prin 

diferenţiere în procesele de reparaţie 

tisulară materne. 

Concluzii 

Prezenţa celulelor fetale în circulaţia 

maternă este un fenomen larg răspândit 

ce implică teoretic fiecare gravidă. 

Persistenţa pe termen lung a celulelor 

fetale în ţesuturile materne, cu evidenţierea 

capacităţii lor multipotente, susţine 

puternic existenţa unei populaţii 

celulare speciale, achiziţionate în mod 

fiziologic în cursul sarcinii. 

Studiile au arătat că printre celulele 

fetale transferate la mamă în cursul 

sarcinii, unele au proprietăţi similare 

cu cele ale celulelor stem, denumite 

în prezent celule precursoare asociate 

sarcinii (pregnancy-associated progenitor 

cells) (48) . Majoritatea acestora au 

o origine hematopoietică) (48) şi provin 

probabil din placentă (27) , dovedită a fi un 

mare rezervor de celule stem. 

Microchimerismul a fost evidenţiat 

şi în cazul unor celule complet străine 

de organismul matern, respectiv al sarcinilor 

obţinute prin implantarea unor 

ovocite donate (20) . Astfel, descifrarea 

Bibliografie 


mecanismului prin care se realizează 

în acest caz toleranţa imună va avea 

un impact major în utilizarea celulelor 

stem alogene în tratamente regenerative 

sau transplant. 

Achiziţia celulelor fetale se realizează 

precoce în sarcină (7) şi este amplificată 

de procedurile de terminare a sarcinii (15) 

sau de anumite afecţiuni (preeclampsie, 

trisomii). Devine, astfel, important studiul 

acestui fenomen fiziologic la femeile 

din regiunile în care chiuretajul la cerere 

este o metodă principală de contracepţie. 

Microchimerismul feto-matern rezultat 

prin aceste manevre repetate poate avea 

un impact semnificativ asupra sănătăţii 

femeii. 

Celulele fetale dispar rapid din circulaţia 

maternă (9) şi persistă ulterior în 

anumite nişe, ca de exemplu măduva 

osoasă (31) . 

Celulele precursoare asociate sarcinii, 

posibil de origine hematopoietică, sunt 

recrutate de unele leziuni tisulare materne 

şi adoptă fenotipul local prin diferenţiere. 

În prezent, nu se cunoaşte 

intervalul de timp după care celulele 

fetale reapar în circulaţie şi nici 

mecanismul prin care sunt stimulate 

şi recrutate de ţesuturile materne. În 

aceste ţesuturi, celulele fetale se diferenţiază 

şi participă la repararea acestora, 

exercitând un efect „protector” 

în unele afecţiuni hepatice, tiroidiene 

şi în diferite forme de cancer cum ar fi 

cel mamar. Nu se cunoaşte dacă celule 

precursoare asociate sarcinii răspund 

la toate tipurile de leziuni materne sau 

numai la cele ce recrutează celule stem. 

Descifrarea mecanismului de stimulare şi 

de recrutare a acestor celule în circulaţia 

şi ţesuturile materne va deschide noi 

perspective pentru dezvoltarea pe scară 

largă a tratamentelor cu celule stem. 

Microchimerismul feto-matern este un 

nou domeniu de cercetare, cu multiple 

aplicaţii clinice şi terapeutice. Din acestea 

se remarcă cercetarea toleranţei 

1. Kamoi S, Ohaki Y, Mori O, Satomi M, Takahashi H, Kawamura T, et al. Placental 

villotrophoblastic pulmonary emboli after elective abortion: immunohistochemical 

diagnosis and comparison with ten control cases. Int J 

Gynecol Pathol 2003 Jul;22(3):303-9. 

2. Douglas GW, Thomas L, Carr M, Cullen NM, Morris R. Trophoblast in the circulating 

blood during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1959 Nov;78:960-73. 

3. Bianchi DW, Zickwolf GK, Weil GJ, Sylvester S, DeMaria MA. Male fetal progenitor 

cells persist in maternal blood for as long as 27 years postpartum. 

Proc Natl Acad Sci U S A 1996 Jan 23;93(2):705-8. 

imune, dezvoltarea tehnologiilor de 

analiză precoce a sângelui fetal şi a tratamentelor 

cu celule stem. 

Una din primele aplicaţii ale prezenţei 

celulelor fetale în circulaţia maternă 

a fost diagnosticul prenatal neinvaziv 

prin analiza acestora. Rezultatele sunt 

limitate de tehnologia curentă, de 

numărul extrem de redus al celulelor 

fetale disponibile şi de persistenţa unor 

tipuri de celule mulţi ani după naştere. 

Dezvoltarea unor noi tehnologii de 

selecţie şi îmbogăţire (52) a unor celule 

fetale prezente temporar în circulaţia 

maternă reprezintă o perspectivă foarte 

apropiată. 

Studiul microchimerismului devine 

extrem de important în condiţiile dezvoltării 

pe scară largă a tratamentelor 

cu celule stem. O înţelegere mai bună 

a toleranţei imune materno-fetale 

este crucială pentru extinderea disponibilităţii 

acestui tratament (53) . 

Spre deosebire de cele adulte, celulele 

stem fetale, atât de origine hematopoietică, 

cât şi mezenchimală, 

au o capacitate de implantare şi potenţial 

de diferenţiere mai mare şi o 

imunogenicitate mai redusă (54) . Utilizarea 

acestor celule în terapia celulară 

fetală oferă avantaje teoretice 

ca: evitarea reacţiilor imune, fixarea 

mai bună în ţesuturi şi administrarea 

unui tratament înainte de apariţia manifestărilor 

patologice ale afecţiunii. 

Prezenţa celulelor fetale are un efect de 

amplificare a eficienţei tratamentului 

cu celule stem a unor forme solide de 

cancer (55) . De asemenea, utilizarea pentru 

transplantul in utero a unor celule 

stem fetal alogene reprezintă un pas 

înainte spre transplantul celular şi terapia 

genică. n 

Mulţumiri 

Această lucrare are la bază activitatea de 

cercetare desfăşurată în cadrul grantului 

PNCDI-II, programul IDEI, nr. 1.196/2007. 

4. Liegeois A, Escourrou J, Ouvre E, Charreire J. Microchimerism: a stable 

state of low-ratio proliferation of allogeneic bone marrow. Transplant 

Proc 1977 Mar;9(1):273-6. 

5. Aractingi S, Uzan S, Dausset J, Carosella ED. Microchimerism in human diseases. 

Immunol Today 2000 Mar;21(3):116-8. 

6. Bianchi DW, Farina A, Weber W, Delli-Bovi LC, Deriso M, Williams JM, et 

al. Significant fetal-maternal hemorrhage after termination of pregnancy: 

implications for development of fetal cell microchimerism. Am J Obstet 

Gynecol 2001 Mar;184(4):703-6. 

pag. 215 

gineco 

ro

gineco 

ro 

Bibliografie 


7. Ariga H, Ohto H, Busch MP, Imamura S, Watson R, Reed W, et al. Kinetics of 

fetal cellular and cell-free DNA in the maternal circulation during and after 

pregnancy: implications for noninvasive prenatal diagnosis. Transfusion 2001 

Dec;41(12):1524-30. 

8. Thomas MR, Williamson R, Craft I, Yazdani N, Rodeck CH. Y chromosome 

sequence DNA amplified from peripheral blood of women in early pregnancy. 

Lancet 1994 Feb 12;343(8894):413-4. 

9. Sato T, Fujimori K, Sato A, Ohto H. Microchimerism after induced or spontaneous 

abortion. Obstet Gynecol 2008 Sep;112(3):593-7. 

10. Hamada H, Arinami T, Hamaguchi H, Kubo T. Fetal nucleated cells in maternal 

peripheral blood after delivery in cases of fetomaternal hemorrhage. Obstet Gynecol 

1995 Mar;85(3):449-51. 

11. Artlett CM, Cox LA, Ramos RC, Dennis TN, Fortunato RA, Hummers LK, et al. 

Increased microchimeric CD4+ T lymphocytes in peripheral blood from women 

with systemic sclerosis. Clin Immunol 2002 Jun;103(3 Pt 1):303-8. 

12. Evans PC, Lambert N, Maloney S, Furst DE, Moore JM, Nelson JL. Long-term 

fetal microchimerism in peripheral blood mononuclear cell subsets in healthy 

women and women with scleroderma. Blood 1999 Mar 15;93(6):2033-7. 

13. Lambert NC, Lo YM, Erickson TD, Tylee TS, Guthrie KA, Furst DE, et al. Male 

microchimerism in healthy women and women with scleroderma: cells or circulating 

DNA? A quantitative answer. Blood 2002 Oct 15;100(8):2845-51. 

14. Babochkina T, Mergenthaler S, Dinges TM, Holzgreve W, Hahn S. Direct detection 

of fetal cells in maternal blood: a reappraisal using a combination of two different 

Y chromosome-specific FISH probes and a single X chromosome-specific 

probe. Arch Gynecol Obstet 2005 Dec;273(3):166-9. 

15. Wataganara T, Chen AY, LeShane ES, Sullivan LM, Borgatta L, Bianchi DW, et al. 

Cell-free fetal DNA levels in maternal plasma after elective first-trimester termination 

of pregnancy. Fertil Steril 2004 Mar;81(3):638-44. 

16. Khosrotehrani K, Johnson KL, Lau J, Dupuy A, Cha DH, Bianchi DW. The influence 

of fetal loss on the presence of fetal cell microchimerism: a systematic 

review. Arthritis Rheum 2003 Nov;48(11):3237-41. 

17. Lambert NC, Evans PC, Hashizumi TL, Maloney S, Gooley T, Furst DE, et al. 

Cutting edge: persistent fetal microchimerism in T lymphocytes is associated 

with HLA-DQA1*0501: implications in autoimmunity. J Immunol 2000 Jun 

1;164(11):5545-8. 

18. Nelson JL, Furst DE, Maloney S, Gooley T, Evans PC, Smith A, et al. Microchimerism 

and HLA-compatible relationships of pregnancy in scleroderma. Lancet 

1998 Feb 21;351(9102):559-62. 

19. Artlett CM, O’Hanlon TP, Lopez AM, Song YW, Miller FW, Rider LG. HLA- 

DQA1 is not an apparent risk factor for microchimerism in patients with 

various autoimmune diseases and in healthy individuals. Arthritis Rheum 2003 

Sep;48(9):2567-72. 

20. Williams Z, Zepf D, Longtine J, Anchan R, Broadman B, Missmer SA, et al. Foreign 

fetal cells persist in the maternal circulation. Fertil Steril 2008 Mar 31. 

21. Bianchi DW, Williams JM, Sullivan LM, Hanson FW, Klinger KW, Shuber AP. PCR 

quantitation of fetal cells in maternal blood in normal and aneuploid pregnancies. 

Am J Hum Genet 1997 Oct;61(4):822-9. 

22. Lo YM, Lau TK, Chan LY, Leung TN, Chang AM. Quantitative analysis of the bidirectional 

fetomaternal transfer of nucleated cells and plasma DNA. Clin Chem 

2000 Sep;46(9):1301-9. 

23. Holzgreve W, Ghezzi F, Di Naro E, Ganshirt D, Maymon E, Hahn S. Disturbed 

feto-maternal cell traffic in preeclampsia. Obstet Gynecol 1998 May;91(5 Pt 

1):669-72. 

24. Leung TN, Zhang J, Lau TK, Chan LY, Lo YM. Increased maternal plasma fetal 

DNA concentrations in women who eventually develop preeclampsia. Clin 

Chem 2001 Jan;47(1):137-9. 

25. Guetta E, Gordon D, Simchen MJ, Goldman B, Barkai G. Hematopoietic progenitor 

cells as targets for non-invasive prenatal diagnosis: detection of fetal CD34+ 

cells and assessment of post-delivery persistence in the maternal circulation. 

Blood Cells Mol Dis 2003 Jan-Feb;30(1):13-21. 

26. Mikhail MA, M’Hamdi H, Welsh J, Levicar N, Marley SB, Nicholls JP, et al. High 

frequency of fetal cells within a primitive stem cell population in maternal blood. 

Hum Reprod 2008 Apr;23(4):928-33. 

27. Alvarez-Silva M, Belo-Diabangouaya P, Salaun J, Dieterlen-Lievre F. Mouse placenta 

is a major hematopoietic organ. Development 2003 Nov;130(22):5437-44. 

28. O’Donoghue K, Fisk NM. Fetal stem cells. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 

2004 Dec;18(6):853-75. 

29. Campagnoli C, Roberts IA, Kumar S, Bennett PR, Bellantuono I, Fisk NM. Identification 

of mesenchymal stem/progenitor cells in human first-trimester fetal 

blood, liver, and bone marrow. Blood 2001 Oct 15;98(8):2396-402. 

30. O’Donoghue K, Choolani M, Chan J, de la Fuente J, Kumar S, Campagnoli C, et 

al. Identification of fetal mesenchymal stem cells in maternal blood: implications 

for non-invasive prenatal diagnosis. Mol Hum Reprod 2003 Aug;9(8):497-502. 

pag. 216 

31. O’Donoghue K, Chan J, de la Fuente J, Kennea N, Sandison A, Anderson JR, et al. 

Microchimerism in female bone marrow and bone decades after fetal mesenchymal 

stem-cell trafficking in pregnancy. Lancet 2004 Jul 10-16;364(9429):179-82. 

32. Kremer Hovinga IC, Koopmans M, Baelde HJ, van der Wal AM, Sijpkens YW, de 

Heer E, et al. Chimerism occurs twice as often in lupus nephritis as in normal 

kidneys. Arthritis Rheum 2006 Sep;54(9):2944-50. 

33. Ganshirt-Ahlert D, Burschyk M, Garritsen HS, Helmer L, Miny P, Horst J, et al. 

Magnetic cell sorting and the transferrin receptor as potential means of prenatal 

diagnosis from maternal blood. Am J Obstet Gynecol 1992 May;166(5):1350-5. 

34. Johnson KL, Dukes KA, Vidaver J, LeShane ES, Ramirez I, Weber WD, et al. Interlaboratory 

comparison of fetal male DNA detection from common maternal 

plasma samples by real-time PCR. Clin Chem 2004 Mar;50(3):516-21. 

35. Koopmans M, Kremer Hovinga IC, Baelde HJ, Harvey MS, de Heer E, Bruijn JA, 

et al. Chimerism occurs in thyroid, lung, skin and lymph nodes of women with 

sons. J Reprod Immunol 2008 Jun;78(1):68-75. 

36. Gadi VK, Malone KE, Guthrie KA, Porter PL, Nelson JL. Case-control study of 

fetal microchimerism and breast cancer. PLoS ONE 2008;3(3):e1706. 

37. Johnson KL, Nelson JL, Furst DE, McSweeney PA, Roberts DJ, Zhen DK, et al. 

Fetal cell microchimerism in tissue from multiple sites in women with systemic 

sclerosis. Arthritis Rheum 2001 Aug;44(8):1848-54. 

38. O’Donoghue K, Sultan HA, Al-Allaf FA, Anderson JR, Wyatt-Ashmead J, Fisk 

NM. Microchimeric fetal cells cluster at sites of tissue injury in lung decades after 

pregnancy. Reprod Biomed Online 2008 Mar;16(3):382-90. 

39. Bayes-Genis A, Bellosillo B, de la Calle O, Salido M, Roura S, Ristol FS, et al. Identification 

of male cardiomyocytes of extracardiac origin in the hearts of women 

with male progeny: male fetal cell microchimerism of the heart. J Heart Lung 

Transplant 2005 Dec;24(12):2179-83. 

40. Khosrotehrani K, Johnson KL, Cha DH, Salomon RN, Bianchi DW. Transfer of fetal 

cells with multilineage potential to maternal tissue. JAMA 2004 Jul 7;292(1):75-80. 

41. Santos MA, O’Donoghue K, Wyatt-Ashmead J, Fisk NM. Fetal cells in the maternal 

appendix: a marker of inflammation or fetal tissue repair? Hum Reprod 

2008 Oct;23(10):2319-25. 

42. Artlett CM, Smith JB, Jimenez SA. Identification of fetal DNA and cells in 

skin lesions from women with systemic sclerosis. N Engl J Med 1998 Apr 

23;338(17):1186-91. 

43. Toda I, Kuwana M, Tsubota K, Kawakami Y. Lack of evidence for an increased 

microchimerism in the circulation of patients with Sjogren’s syndrome. Ann 

Rheum Dis 2001 Mar;60(3):248-53. 

44. Rubbia-Brandt L, Philippeaux MM, Chavez S, Mentha G, Borisch B, Hadengue 

A. FISH for Y chromosome in women with primary biliary cirrhosis: lack of evidence 

for leukocyte microchimerism. Hepatology 1999 Sep;30(3):821-2. 

45. Lombardi T, Philippeaux MM, Hadengue A, Samson J, Borisch B, Rubbia-Brandt 

L. Absence of leukocyte microchimerism in oral lichen planus (OLP): an in situ 

hybridisation study. J Oral Pathol Med 2001 Aug;30(7):398-401. 

46. Khosrotehrani K, Mery L, Aractingi S, Bianchi DW, Johnson KL. Absence of fetal 

cell microchimerism in cutaneous lesions of lupus erythematosus. Ann Rheum 

Dis 2005 Jan;64(1):159-60. 

47. Mosca M, Curcio M, Lapi S, Valentini G, D’Angelo S, Rizzo G, et al. Correlations 

of Y chromosome microchimerism with disease activity in patients with SLE: 

analysis of preliminary data. Ann Rheum Dis 2003 Jul;62(7):651-4. 

48. Khosrotehrani K, Bianchi DW. Multi-lineage potential of fetal cells in maternal 

tissue: a legacy in reverse. J Cell Sci 2005 Apr 15;118(Pt 8):1559-63. 

49. Johnson KL, Samura O, Nelson JL, McDonnell MdWM, Bianchi DW. Significant 

fetal cell microchimerism in a nontransfused woman with hepatitis C: Evidence 

of long-term survival and expansion. Hepatology 2002 Nov;36(5):1295-7. 

50. Srivatsa B, Bonney EA. Fetal cell trafficking and dermal fibrosis: comment on 

the article by Christner et al. Arthritis Rheum 2001 Dec;44(12):2944-5. 

51. Bayes-Genis A, Roura S, Prat-Vidal C, Farre J, Soler-Botija C, de Luna AB, et al. 

Chimerism and microchimerism of the human heart: evidence for cardiac regeneration. 

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007 Feb;4 Suppl 1:S40-5. 

52. Huang R, Barber TA, Schmidt MA, Tompkins RG, Toner M, Bianchi DW, et al. 

A microfluidics approach for the isolation of nucleated red blood cells (NRBCs) 

from the peripheral blood of pregnant women. Prenat Diagn 2008 Oct;28(10):892- 

9. 

53. Ichinohe T, Teshima T, Matsuoka K, Maruya E, Saji H. Fetal-maternal microchimerism: 

impact on hematopoietic stem cell transplantation. Curr Opin Immunol 

2005 Oct;17(5):546-52. 

54. Chan J, O’Donoghue K, de la Fuente J, Roberts IA, Kumar S, Morgan JE, et al. 

Human fetal mesenchymal stem cells as vehicles for gene delivery. Stem Cells 

2005;23(1):93-102. 

55. Yu J, Ren X, Cao S, Li H, Hao X. Beneficial effects of fetal-maternal microchimerism 

on the activated haplo-identical peripheral blood stem cell treatment for 

cancer. Cytotherapy 2008;10(4):331-9. 


gineco 

ro 


Izoimunizarea materno-fetală - 

prevenţie, diagnostic şi atitudine 

terapeutică în Franţa 

Maternal fetal alloimmunization - 

prevention, diagnosis and therapeutical approach in France 

Abstract 

Introducere 

Prevalenţa izoimunizărilor la femeia 

gravida este cuprinsă în Franţa între 0.5 

şi 1% din sarcini. 

Incompatibilitatea materno-fetală Rh 

(denumita in trecut Rhesus D) rămâne 

cea mai importantă datorită răsunetului 

fetal grav. Izoimunizarea Rh este 

posibilă în unele cazuri chiar de la prima 

sarcină prin trecerea hematiilor fetale 

în circulaţia maternă, după 34 de săptămâni 

de graviditate. 

Izoimunizarea Rhesus anti-D se întâlneşte 

în 75% din cazuri şi reprezintă per 

total 90% din incompatibilităţile maternofetale 

grave care justifică un tratament 

ante-natal. Este necesară supravegherea 

strictă a acestor gravide, chiar dacă la 

începutul sarcinii izoimunizarea este 

moderată. Reactivarea brutală poate să 

survină oricând şi alterează prognosticul 

fetal în câteva săptămâni. Un titru de 

anticorpi mai mare de 16 şi o cantitate de 

anti-D care depăşeste 1 µg reprezintă un 

risc ridicat de moarte fetală. 

pag. 218 

From the first case of hemolytic disease 

of the fetus and newborn which was described 

in 1609 by a midwife in the French 

literature until today, a large amount of 

obstetrical literature has been witness 

of the progressive evolution of diagnosis 

and especially the management of the 

hemolytic disease in isoimmunization. 

Alte forme de incompatibilităţi eritrocitare 

sunt reprezentate de: 

n izoimunizarea anti-kell: are cel 

mai frecvent origine transfuzională, 

riscul de incompatibilitate maternofetală 

este estimat la 1/20. Tatăl 

copilului are 1/10 şanse să fie Kell 

pozitiv şi, chiar în acest caz, este 

vorba aproape întotdeauna de un 

heterozigot. Anemia fetală indusă 

de anticorpii anti-Kell poate să 

fie la fel de severă şi precoce ca în 

cazul anti-D. Supravegherea trebuie 

începută către luna a 4-a dacă 

titrul de anticorpi este superior sau 

egal cu 1/128 şi începând din luna 

a 6-a dacă atinge 1/64. Indicele 

Liley nu poate fi utilizat în acest 

caz, iar supravegherea se bazează 

pe monitorizarea ecografică şi 

înregistrarea activităţii cardiace fetale. 

Deoarece genitorii sunt aproape întotdeauna 

heterozigoţi, tipajul prin 

PCR (Polimerase Chain Reaction) 

poate fi util în formele grave. 

Bogdan Alexandru Riga 1 , Daniela Melania Băcanu 2 

1. C.H.C., France; 2. E.F.S., France 


Dr. Bogdan Al. Riga 

E-mail: albastru2005db@yahoo.com 

In this material we will reveal the French 

experience reguarding the prevention, 

diagnosis and therapy of the Rhesus Alloimmunization 

And Fetal/Neonatal Hemolytic 

Disease Of The Newborn. 

Keywords: isoimmunization, fetal hemolytic 

disease 

n izoimunizarea anti-c din sistemul 

rh (rh4): cel mai frecvent este transfuzională. 

Poate induce izoimunizări 

severe în 2-5% din cazuri. Nivelul 

critic de anticorpi este de 3 µg/ml. 

n izoimunizarea anti-e în sistemul rh 

(rh3): reprezintă a 3-a cauză de incompatibilităţi 

materno-fetale non-ABO. 

Cel mai frecvent este fără gravitate. 

Trebuie supravegheate ultimele 2 

luni de sarcină atunci când nivelul 

anticorpilor depăşeşte 2 µg/ml. 

n izoimunizarea cu anticorpi privaţi 

sau publici este foarte rară. Se 

realizează împotriva unui antigen 

patern excepţional. Detecţia poate 

să scapă determinărilor clasice 

de anticorpi. Diagnosticul este în 

general realizat după o moarte 

fetală inexplicată, un icter al nounascutului 

de asemenea inexplicat 

sau în cazul unui făt în anasarcă. Izoimunizarea 

anti-public se realizează 

împotriva unui antigen prezent pe 

suprafaţa tuturor hematiilor şi pune 


mari probleme transfuzionale, atât 

materne cât şi fetale, în perioada 

neonatală. 

n alte izoimunizări sunt cel mai frecvent 

de origine transfuzională. Interesează 

următorii anticorpi: anti- 

Fya din sistemul Duffy, anti-JKa din 

sistemul Kidd, anti-M sau anti-S din 

sistemul MNSs, anti-e sau anti-c din 

sistemul Rh. Pot produce extrem de 

rar izoimunizări materno-fetale cu 

hemoragii fetale grave. In general 

nu au manifestări clinice, dar pot 

determina o boală hemolitică postnatală. 

Anticorpii “reci” anti-PI, 

anti-Lewis, anti-H, anti-I sunt cel 

mai frecvent imunoglobuline de tip 

M care nu trec bariera placentară şi 

nu au deci consecinţe fetale. 

În afara incompatibilităţilor eritrocitare 

(sistemele ABO, Rh, Kell, Duffy, 

etc.) există incompatibilităţi materno-fetale 

trombocitare. 

Izoimunizările în sistemul ABO se 

întâlnesc cu o frecvenţă de 0.5-2 ‰ , dar 

ele sunt mult mai puţin grave. Ating în 

principal femeile din grupul O. Riscul de 

moarte fetală este absent . Manifestarea 

clinică esenţială este icterul hemolitic al 

nou-născutului. 

Prevenţia izoimunizărilor 

materno-fetale 

Profilaxia este posibilă doar în cazul 

izoimunizării anti-D. Constă în injectarea 

intravenoasă a unei doze de 

gamaglobuline anti-D (în primele 72 de 

ore de la pătrunderea hematiilor fetale în 

circulaţia maternă) care să neutralizeze 

eritrocitele fetale Rh pozitive în cursul 

pasajului lor în organismul matern, dar 

înainte de a fi iniţiat procesul de izoimunizare. 

Se administrează gamaglobuline anti- 

D în următoarele situaţii: 

n în trimestrul i: biopsie de trofoblast, 

metroragii, avort, sarcina extrauterină, 

întrerupere de sarcină 

(terapeutică sau voluntară), amniocenteză, 

cerclaj ; 

n în trimestrul ii: amniocenteza, cordocenteza, 

reducţie embrionară, 

avort, întrerupere de sarcină, intervenţie 

chirurgicală pelvină; 

n în trimestrul iii : metroragii, moarte 

fetală in utero, amniocenteza, cordocenteza, 

versiune externă, hematom 

retroplacentar (DPPNI), placenta 


praevia, traumatism abdominal; 

n la naştere, când nou-născutul este 

Rh pozitiv. 

Explicaţia pentru faptul că profilaxia 

se realizează doar în sistemul RhD 

este următoarea : pe suprafaţa eritrocitului 

există un număr foarte mare 

de specificităţi antigenice în afara sistemului 

RhD, iar anticorpii generaţi împotriva 

acestor antigene (numeroşi şi 

variaţi) apar foarte rar în cursul sarcinii, 

existând alte situaţii care determină 

izoimunizarea, sarcina nereprezentând 

una din ele. 

Imunoglobulina umană anti-D este 

prescrisă în Franţa de către medic 

(generalist sau obstetrician) şi de către 

moaşă. 

Doza necesară de gamaglobuline anti- 

D poate fi apreciată prin următoarele 

teste: 

n testul coombs: direct (detectează 

anticorpii fixaţi pe suprafaţa eritrocitelor) 

şi indirect (detectează 

anticorpii în serul matern). Testul 

pozitiv după injecţia profilactică 

dovedeşte că doza injectată este 

suficientă; 

n testul kleihauer: permite determinarea 

numărului de eritrocite fetale 

raportat la un număr de 10.000 de 

eritrocite materne (practic, determină 

numărul de eritrocite fetale prezente 

în sângele matern) şi stabilirea dozei 

necesare de gamaglobulină anti-D, 

conform tabelului 1. 

Eşecul profilaxiei se întâlneşte în 

următoarele situaţii : 

n doza insuficientă de gamaglobulină 

anti-D: 100 µg de anticorpi anti-D 

neutralizează 5-10 ml de hematii 

fetale. În cazul morţii fetale, volumul 

de hematii fetale prezent în 

sângele matern este, în majoritatea 

cazurilor, mai mare de 100 ml; 

n doza administrată prea târziu (deşi 

administrarea în primele 72 de ore 

este arbitrară şi nu există contraindicaţii 

pentru o injecţie tardivă); 

n lipsa prevenţiei (lipsa administrarii 

profilactice) în situaţiile descrise 

mai sus pentru trimestrele I, II, III 

de sarcină; 

n eroare de transfuzie: în această situaţie 

trebuie administrată o doză 

de 20 µg de gamaglobuline umane 

anti-D pentru fiecare mililitru de 

hematii transfuzate (cât mai devreme 

posibil după transfuzie). 

Profilaxia izoimunizării în 

sistemul Rh in la naştere 

n Utilă doar dacă fătul este Rh pozitiv, 

este imperativă în primele 72 de ore 

după naştere. Se administrează 100 µg 

de gamaglobulină umană anti-D i.v. 

sau 200 miligrame i.v. dacă sângerarea 

este importantă. Calea intramusculară, 

de asemenea eficace, este utilizată de 

majoritatea ţărilor europene. 

Tabelul 1. Doza de gamaglobuline anti-D de administrat 

la gravidă în funcţie de rezultatul testului Kleihauer 

Doza de gamaglobuline 

anti-D (100 µg) 

Test Kleinhauer: număr de eritrocite fetale 

la 10.000 de eritrocite materne 

1 1 - 5 

2 6 - 25 

3 26 - 45 

4 46 - 65 

5 66 - 85 

6 86 - 105 

7 106 - 125 

8 126 - 145 

9 146 - 165 

pag. 219 

gineco 

ro

gineco 

ro 


n Controlul eficacităţii seroprofilaxiei: 

la 48 de ore după administrarea de 

gamaglobuline umane anti-D se efectuează 

testele Kleihauer si Coombs 

(direct şi indirect) pentru a ne asigura 

că hematiile fetale sunt absente în sângele 

matern şi că doza de anticorpi administrată 

a fost suficientă cantitativ. 

Dacă testul Coombs este negativ este 

necesară o a doua injecţie de gamaglobuline 

umane anti-D. Pentru fiecare 20 

de hematii fetale la 10.000 de hematii 

materne (in cazul testului Kleihauer) trebuie 

administrată o doză suplimentară 

de 100 µg de Ig anti-D. Protecţia realizată 

de către gamaglobulinele umane anti-D 

nu reprezintă o vaccinare, ea trebuind 

repetată la fiecare sarcină, în funcţie de 

schema de mai sus. 

n Securitatea profilaxiei cu gamaglobulină 

umană anti-D: selecţia donatorilor 

şi procesul de elaborare al imunoglobulinei 

umane anti-D permite o 

bună stăpânire a riscului de contaminare 

cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) 

şi cu virusurile hepatitelor B şi C. Există 

un risc de contaminare cu virusuri 

necapsulate (rotavirusuri, parvovirusuri 

B19, papilomavirusuri) sau agenţi infecţioşi 

neconvenţionali (prioni), deşi nici un 

caz de contaminare nu a fost publicat în 

literatura medicală până acum. Problema 

va fi rezolvată atunci când se va putea 

obţine gamaglobulina umană anti-D prin 

tehnici de inginerie genetică. 

Diagnosticul izoimunizărilor 

materno-fetale 

legislaţie franceză 

n Depistarea incompatibilităţilor eritrocitare 

se bazează pe examenele imunohematologice 

obligatorii la femeia 

gravidă. Ele sunt definite prin decretul 

din 19 aprilie 1985, completat prin Decretul 

din februarie 1992: 

determinarea grupului sangvin, a 

fenotipurilor Rhesus şi Kell, trebuie 

efectuate la toate primiparele şi la 

multiparele la care aceste determinări 

nu s-au efectuat la prima sarcină; 

cartea de grup sangvin definitivă 

nu poate fi stabilită decât după o a 

doua determinare ABO, Rhesus D şi 

fenotip Rh K, determinare practicată 

la sfârşitul sarcinii pe o a doua prelevare 

sangvină. Rezultatele trebuie 

să figureze pe cartea de grup şi pe 

pag. 220 

fişa transfuzională, singurele documente 

care pot angaja un act transfuzional; 

la femeia Rh negativ determinarea 

anticorpilor trebuie efectuată în 

lunile 2, 6, 8 si 9 de sarcină, precum 

şi la naştere; 

la femeia Rh-pozitiv determinarea 

anticorpilor trebuie realizată o singură 

dată în luna a 2-a de sarcină. 

Dacă gravida a fost deja transfuzată 

căutarea anticorpilor va urma schema 

femeilor Rh negative; 

la femeia imunizată este necesară 

o programare particulară a determinărilor. 

Dozările trebuie efectuate 

la intervale de timp apropiate în 

funcţie de tipul anticorpilor, de 

concentraţia lor, de termenul sarcinii. 

Ritmul determinărilor este fixat 

de către hemobiologi. 

Tehnica determinărilor 

n Determinarea anticorpilor se efectuează 

prin două tehnici de laborator : 

testul Coombs indirect cu antiglobulina 

umană: pune în contact 

hematii test (au pe suprafaţa lor 

principalele antigene ale grupelor 

sangvine) cu serul gravidelor. Acest 

test permite diagnosticul unei izoimunizări 

severe cu risc de moarte 

fetală in utero. 

o a doua tehnică, utilizează hematii 

tratate cu enzime şi este necesară 

pentru determinarea altor anticorpi 

care nu au putut fi depistaţi cu 

ajutorul testului Coombs indirect. 

Totodată această metodă confirmă 

prezenţa anticorpilor pe care testul 

Coombs indirect i-a detectat deja. 

n Atunci când această etapă de 

depistare este negativă determinarea 

anticorpilor va fi repetată conform 

indicaţiilor amintite mai sus. 

n În situaţia în care determinarea anticorpilor 

este pozitivă este necesară 

identificarea tipului de anticorpi conform 

schemei următoare: 

anticorpi cu risc de izoimunizare 

severă, cu boală hemolitică: anti-D 

(+C sau +E), anti-c (c+E), anti-Kell; 

anticorpi cu risc limitat de boala 

hemolitică: anti-Fya, anti-Fyb, anti- 

Jka, anti-Jkb, anti-S, anti-s, anti-M, 

anti-E, anti-C, anti-e; 

anticorpi fără risc de boala hemo- 

litică: anti-Lea, anti-Leb, anti-P1, 

anti-H, anti-Hi. 

Conduita terapeutică la 

gravida cu izoimunizare 

În cazul determinării de anticorpi 

cu risc de boală hemolitică neo-natală 

trebuie respectate următoarele etape: 

n fenotiparea procreatorului: 

dacă nu posedă antigenul corespunzător 

evident că nu îl poate 

transmite fătului şi riscul de incompatibilitate 

materno-fetală este nul. 

dacă posedă antigenul corespunzător 

este necesar un studiu complet al 

fenotipului sau eritrocitar, care va 

permite evaluarea genotipului. Daca 

este homozigot pentru gena în cauză 

ve transmite antigenul sau copilului. 

Dacă este heterozigot are 50% şanse 

de a-l transmite copilului. 

n fenotiparea directă a celulelor 

fetale este de interes numai dacă tatăl 

este heterozigot şi imunizarea mamei 

este foarte importantă, justificând astfel 

transfuzia in utero. Fenotipajul trebuie 

foarte bine evaluat deoarece creşte 

riscul reactivării materne. Se folosesc 

următoarele tehnici: 

biopsia de trofoblast în săptămâna 

12 de sarcină, cu fenotipaj imunohisto-chimic. 

Este de interes doar 

la femeia cu izoimunizare gravă, al 

carei partener este heterozigot; 

amniocenteza la 15-16 săptămâni 

de sarcină, cu fenotipaj prin PCR 

(Polimerase Chain Reaction; 

prelevarea de sânge din cordonul 

ombilical începând din săptămâna 

18 de sarcină. Tehnica este rezervată 

izoimunizărilor foarte severe şi trebuie 

realizată dacă se are în vedere 

transfuzia in utero; 

determinarea genotipului fetal utilizând 

sângele matern este o nouă 

tehnică în dezvoltare. 

n supravegherea intensităţii hemolizei 

fetale: intensitatea hemolizei 

depinde de tipul de anticorpi materni, de 

concentraţia lor, de importanţa pasajului 

transplacentar (creşte cu vârsta sarcinii), 

de precocitatea dezvoltării antigenului pe 

suprafaţa hematiilor fetale (antigenele Rh 

şi Kell apar foarte devreme în sarcină, iar 

antigenele Lewis abia după naştere). 

n supravegherea clinică cuprinde: 


anamneza referitoare la antecedentele transfuzionale, 

precum şi consecinţele asupra nou-născutului în cazul 

unor naşteri cu izoimunizare anterioară; 

examen clinic al gravidei (decelarea de hidramnios). 

n supravegherea ecografică este foarte utilă şi permite 

depistarea unui făt în anasarcă (stadiul I si II). Ecografia este 

corelată cu studiul circulaţiei sangvine fetale prin efect Doppler. 

Se constată creşterea debitului cardiac fetal, redistribuirea 

vascularizaţiei către organele vitale, dar şi creşterea vitezelor de 

circulaţie sangvină, datorită hemodiluţiei cu creşterea fluidităţii 

sangvine, ca urmare a asocierii anemiei cu hipoalbuminemie. 

Măsurarea acestor viteze la nivelul arterei cerebrale medii (în 

cm/s), precum şi exprimarea lor în multipli ai mediei (MM) 

permit aprecierea unei posibile decompensări la valori mai 

mari de 1,5 MM. Măsurarea debitului se face la sfârşitul peakului 

sistolic. In studiul Mari (publicat în anul 2000) valoarea 

predictivă negativă a peak-ului sistolic şi sensibilitatea acestuia 

sunt de 100%. Atunci când peak-ul sistolic are o valoare mai 

mare de 1,5 MM valoarea predictivă pozitivă este de 86%. 

Determinarea sa repetată permite evaluarea evoluţiei anemiei 

după 1-2 transfuzii. 

n supravegherea prin studiul ritmului cardiac fetal: 

ritmul normal determină continuarea supravegherii, iar 

ritmul patologic (ritm sinusoidal, bradicardii) determină 

extragerea rapidă a fătului. 

n supravegherea biologică cuprinde: 

determinarea concentraţiei anticorpilor materni prin 

testul Coombs indirect asociat cu o dozare ponderală în 

cazul izoimunizării anti-Rh; 

studiul indicelui Liley al lichidului amniotic care permite 

dozarea bilirubinei şi studiul indicelui optic pentru o 

lungime de undă de 450 nanometri. 

Pe diagrama Liley există 3 zone de gravitate crescândă în 

ceea ce priveşte atingerea hemolitică : inferioară (risc scăzut), 

intermediară (cu atingere moderată, care necesită o supraveghere 

atentă ecografică şi biologică), superioară (cu risc de atingere 

majoră şi de moarte in utero în absenţa tratamentului). 

Amniocenteza este obligatorie pentru femeile cu 

izoimunizare gravă şi risc de moarte fetală in utero, 

precum şi pentru femeile cu un nivel de anticorpi anti- 

D mai mare de 1/16 (test Coombs indirect) sau, în ceea 

ce priveşte dozajul ponderal, 1 microgram/ml. Data 

amniocentezei depinde de antecedente. În caz de antecedente 

grave de moarte in utero va fi realizată la 26 de 

săptămâni; în absenţa antecedentelor grave de moarte in 

utero - la 28 de săptămâni; în absenţa antecedentelor - la 

32-34 de săptămâni (unii autori aşteptând data viabilităţii 

fetale). 

Studiul spectrofotometric al lichidului amniotic permite 

determinarea nivelului de bilirubina amniotică. În mod fiziologic 

bilirubină scade pe masură ce vârsta sarcinii creşte. 

Pe diagrama Liley: în zona inferioară - amniocenteza va fi 

repetată doar în cazul unui test Coombs indirect pozitiv; în 

zona intermediară - amniocenteza va fi repetată la 10 zile 

dacă maturitatea pulmonară fetală nu este atinsă (raport 

lecitină/sfingomielină

gineco 

ro 


boală a membranelor hialine este mare, 

iar extragerea fătului în aceste condiţii îl 

expune la un risc foarte mare de moarte 

neo-natală. Dacă raportul L/S=1.5-2 

există risc de detresă respiratorie prin 

imaturitate pulmonară, dar din ce în ce 

mai scăzut cu cât raportul se apropie 

de 2. În cazul în care raportul L/S este 

mai mare sau egal cu 2 maturitatea 

pulmonară este instalată. In această 

zonă intermediară a diagramei Liley, 

când raportul L/S este mai mare sau egal 

cu 2, se indică naşterea. 

Naşterea poate avea loc prin declanşarea 

travaliului în cazul prezentaţiei 

craniene cu occiputul şi la un scor Bishop 

satisfăcător. Când scorul Bishop este 

mai mare de 8 şansele de naştere pe cale 

naturală după declanşarea artificială a 

travaliului sunt mari. Se indică naşterea 

prin cezariană când scorul Bishop este 

sub 5, altă prezentaţie decât cea craniană 

cu occiputul, uter cicatricial sau 

semne de suferinţă fetală acută după declanşarea 

artificială a travaliului. 

Zona superioară a diagramei Liley: reprezintă 

o zonă de afectare fetală foarte 

gravă, cu risc de moarte fetală in utero. 

Dilema este următoarea: să extragem un 

mare prematur, foarte fragil, care riscă 

(în ciuda progreselor reanimării neonatale) 

să nu supravieţuiască sau să câştigăm 

timp ştiind că riscul de moarte fetală 

in utero este mare. Decizia necesită 

o strânsă colaborare între obstetrician şi 

neonatolog, în care experienţa fiecăruia 

va cântări în atitudinea terapeutică. În 

aceste cazuri se poate avea în vedere o 

transfuzie in utero sau o plasmafereză. 

Studiul sângelui fetal prelevat prin 

puncţionarea cordonului ombilical sub 

control ecografic permite determinarea 

extemporanee a fenotipului, determinarea 

nivelului hemoglobinei fetale 

şi în acelaşi timp transfuzia in utero, 

dacă incompatibilitatea materno-fetală 

este dovedită şi hemoglobina fetală 

patibilităţile materno-fetale în sistemul 

ABO sunt frecvente, dar nu 

produc boala hemolitică in utero. 

Ele sunt sugerate de către apariţia 

unui icter postnatal. În orice caz, supravegherea 

apariţiei icterului este 

indispensabilă. 

n supravegherea nou-născutului : 

clinică: icter cutanat sau mucos, 

hepato-spleno-megalie 

biologică : este esenţială şi se 

bazează pe testul Coombs direct, 

hemoleucograma, bilirubinemie 

în funcţie de rezultatele acestui 

prim bilanţ de investigaţii se are în 

vedere conduita terapeutică de urgenţă, 

reprezentată de exsangvinotransfuzia în 

primele 3 ore după naştere. Indicaţiile 

sale sunt : 

- hemoglobina < 13 grame/dl ; 

- bilirubina totală > 50 milimoli/L (30 

miligrame/L), indiferent de greutate 

şi de vârsta gestaţională ; 

- la prematur se determină bilirubina 

neconjugată, iar orice valoare mai 

mare de 1 miligram/L (indiferent de 

nivelul bilirubinemiei totale) reprezintă 

o indicaţie pentru exsangvinotransfuzie. 

avantajele exsangvinotransfuziei: 

- permite evitarea icterului nuclear 

prin îndepărtarea bilirubinei libere; 

- ameliorează conjugarea bilirubinăalbumină, 

prin aportul crescut de 

albumină; 

- înlocuieşte o populaţie de hematii 

sensibilizate cu una insensibilă la 

acţiunea anticorpilor ; 

- corectează anemia. 

singurul dezavantaj al exsangvinotransfuziei 

este reprezentat de randamentul 

în ceea ce priveşte epurarea bilirubinei 

(maximum de eficacitate - 35% 

din nivelul iniţial al bilirubinei) 

repetarea exsangvinotransfuziei este 

frecvent necesară în cursul primelor zile 

după naştere, indicaţia fiind pusă în funcţie 

de bilirubina serică care nu trebuie să depăşească 

300 mmoli/L (180 miligrame/L) 

n formele minore de izoimunizare în 

sistemul Rh beneficiază de următoarele 

terapii: 

- fototerapie, 

- inducţie enzimatică cu fenobarbital 

(0.01 grame/kg în 2 prize pe 24 de 

ore); 

- uneori sunt associate şi transfuzii. 


Incompatibilităţile 

maternofetale trombocitare 

Reprezintă echivalentul trombocitar 

al incompatibilităţii eritrocitare. 

Sunt rare (5% din sarcini), dar expun 

fătul la riscul trombopeniei şi deci 

de hemoragie (în special cerebrală). 

Izoimunizarea maternă trombocitară 

este întotdeauna de origine gravidică 

(mama HPA1b negativ şi făt HPA1a 

pozitiv). Se manifestă în 66% din 

cazuri începând de la prima sarcină. 

Diagnosticul este clinic şi se bazează 

pe apariţia la nou-născut (după 

o sarcină şi o naştere normale) de 

purpura echimotică şi peteşială cu (în 

formele grave) hemoragii viscerale 

şi cerebrale. Biologic se întâlneşte 

o trombopenie marcată ( fără antecedente 

de patologie plachetară la 

mamă). 

Diagnosticul biologic constă în : 

n fenotipajul trombocitar al nounăscutului 

(uneori imposibil de 

realizat datorită trombopeniei); 

n evidenţierea anticorpilor antitrombocitari 

materni dirijati împotriva 

trombocitelor paterne; 

n fenotipajul trombocitar al genitorilor. 

Atitudinea terapeutică se bazează 

pe: transfuzia de trombocite materne 

sau transfuzia de trombocite de la un 

donator HPA1 negativ. 

Supravegherea sarcinilor ulterioare 

cu incompatibilitate materno-fetală 

trombocitară cunoscută constă în: 

n amniocenteza pentru fenotipajul 

trombocitar prin PCR (Polimerase 

Chain Reaction) dacă tatăl 

este heterozigot; 

n monitorizare clinică şi ecografică. 

Atitudinea terapeutică este reprezentată 

de: tratament corticoid, cezariană 

la 37 de săptămâni de sarcină (pentru 

limitarea riscului de hemoragie cerebrală). 

Naşterea trebuie realizată întro 

maternitate de nivel I şi necesită prezenta 

unei echipe capabile să practice 

exsangvinotransfuzia sau transfuzia 

trombocitară. 

Nu se recomandă depistarea sistematică 

a incompatibilităţilor trombocitare 

(PLA1). Depistarea se are în 

vedere atunci când există un context 

de trombopenie familiala şi în cazul 

surorilor gravidelor cu izoimunizare 

trombocitară cunoscută. 

Izoimunizarea în sistemul ABO 

Incompatibilităţile în sistemul ABO 

se întâlnesc rar şi sunt mult mai puţin 

grave. Mama are grup O, iar fătul grup A 

sau B. Spre deosebire de izoimunizarea 

în sistemul Rh, în aceste cazuri fătul 

poate să fie afectat de la prima sarcină, 

iar agravarea este inconstantă cu numărul 

de sarcini ulterioare. 

Nu există accidente intrauterine în 

cursul celui de-al III-lea trimestru de 

sarcină. După naştere forma gravă de 

icter este rară. Formele minore sunt mai 

frecvente: icter precoce, fără hepatospleno-megalie, 

cu evoluţie favorabilă. 

Există totuşi un risc de icter nuclear. 

Formele inaparente sunt foarte frcvente, 

diagnosticate prin teste biologice. 

Diagnosticul (posibil numai după 

naştere) se bazează pe examenele 

hematologice şi serologice. Anemia 

este moderată, cu reticulocitoză şi, în 

mod inconstant, eritroblastoza. Testul 

Coombs direct nu este util. Se folosesc 

teste specifice pentru determinarea anticorpilor 

materni fixaţi pe suprafaţa 

eritrocitelor nou-născutului. 

Supravegherea se bazează pe benignitatea 

obişnuită a acestei varietăţi de 

boală hemolitică. Exsangvinotransfuzia 

este indicată atunci când nivelul de bilirubină 

determină riscul crescut de icter 

nuclear. Sângele trebuie să fie de grup O 

şi să nu conţină anticorpi. Transfuziile 

simple sunt utile în caz de anemie. 

Concluzii 

Supravegherea clinică, biologică şi ecografică 

a sarcinilor cu izoimunizare materno-fetală 

permite depistarea semnelor de 

agravare, precum şi practicarea prelevărilor 

de lichid amniotic şi de sânge fetal. 

Dacă anemia fetală apare prea devreme 

pentru a avea în vedere naşterea, atunci 

sunt indicate terapiile transfuzionale în 

utero. Acestea au îmbunătăţit prognosticul 

sarcinilor cu izoimunizare pentru ca se pot 

realiza precoce şi pot fi suficient de spaţiate 

în timp. 

Scopul acestei conduite complexe este 

de a iniţia naşterea atunci când maturitatea 

fetală este atinsă. 

Sarcinile cu izoimunizare necesită o 

echipă experimentată alcatuită din obstetrician, 

ecografist specializat în această 

patologie, hemobiolog, transfuzionist, neonatolog, 

precum şi o colaborare strânsa 

între aceştia, adaptată la particularităţile 

fiecărui caz. n 

pag. 223 

gineco 

ro

gineco 

ro 

Bibliografie 


1. Bowman JM: RhD hemolytic disease of the newborn. N Engl J Med 1998; 

339:1775. 

2. Diamond LE, Balkfan KD, Baty JM: Erythroblastosis fetalis and its association 

with universal edema of the fetus, icterus gravis neonatorium and anemia of the 

newborn. J Pediatr 1932; 1:269. 

3. Levine P, Stetson R.: An usual case of intragroup agglutination. JA- 

MA 1939; 113:126. 

4. Rodeck CH, Kemp JR, Holman CA, et al: Direct intravascular fetal blood transfusion 

by fetoscopy in severe Rhesus isoimmunisation. Lancet 1981; 1:625. 

5. Bennett PR, Le Van Kim C, Colin Y, et al: Prenatal determination of fetal RhD type 

by DNA amplification. N Engl J Med 1993; 329:607. 

6. Mari Gfor the Collaborative Group for Doppler Assesment of the Blood Velocity of 

Anemic Fetuses: Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia 

due to maternal red-cell alloimmunization. N Engl J Med 2000; 342:9. 

7. Finning KM, Martin PG, Soothill PW, Avent ND: Prediction of fetal D status from 

maternal plasma: introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping 

service. Transfusion 2002; 42:1079. 

8. Geifman-Holtzman O, Bernstein IM, Berry SM, et al: Fetal RhD genotyping in fetal 

cells flow sorted from maternal blood. Am J Obstet Gynecol 1996; 174:818. 

9. van der Schoot CE, Tax GH, Rijnders RJ, et al: Prenatal typing of Rh and Kell blood 

group system antigens: the edge of a watershed. Transfus Med Rev 2003; 17:31. 

10. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, et al: Births: Final data for 2002. National 

Vital Statistics Reports 2002; 52:1. 

11. Hilden JO, Gottvall T, Lindblom B.: HLA phenotypes and severe Rh(D) 

immunization. Tissue Antigens 1995; 46:313. 

12. Ulm B, Svolba G, Ulm MR, et al: Male fetuses are particularly affected by maternal 

alloimmunization to D antigen. Transfusion 1999; 39:169. 

13. Nicolaides KH, Thilaganathan B, Rodeck CH, Mibashan RS: Erythroblastosis and 

reticulocytosis in anemic fetuses. Am J Obstet Gynecol 1988; 159:1063. 

14. Carritt B, Kemp TJ, Poulter M.: Evolution of the human RH (rhesus) blood group 

genes: a 50 year old prediction (partially) fulfilled. Hum Mol Genet 1997; 6:843. 

15. Avent ND: Antenatal therapy for haemolytic disease of the fetus and newborn. 

In: Hadley A, Soothill P, ed. Alloimmune Disorders in Pregnancy. Anaemia, 

Thrombocytopenia, and Neutropenia in the Fetus and Newborn, Cambridge, 

UK: Cambridge University Press; 2002:121. 

16. Singleton BK, Green CA, Avent ND, et al: The presence of an RHD pseudogene 

containing a 37 base pair duplication and a nonsense mutation in africans with 

the Rh D-negative blood group phenotype. Blood 2000; 95:12. 

17. Lee YL, Chiou HL, Hu SN, Wang L: Analysis of RHD genes in Taiwanese RhDnegative 

donors by the multiplex PCR method. J Clin Lab Anal 2003; 17:80. 

18. Dunn LJ: Prevention of isoimmunization in pregnancy developed by Freda and 

Gorman. Obstet Gynecol Surv 1999; 54:S1. 

19. Freda VJ, Gorman JG, Pollack W.: Prevention of Rh-hemolytic disease with Rhimmune 

globulin. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:456. 

20. Mittendorf R, Williams MA: Rho(D) immunoglobulin (RhoGAM): how it came 

into being. Obstet Gynecol 1991; 77:301. 

21. Finn R, Clarke CA, Donohoe WT, et al: Experimental studies on the prevention of 

Rh haemolytic disease. Br Med J 1961; 5238:1486. 

22. Bichler J, Spycher MO, Amstutz HP, et al: Pharmacokinetics and safety of 

recombinant anti-RhD in healthy RhD-negative male volunteers. Transfus 

Med 2004; 14:165. 

23. In: Brecher ME, ed. Technical Manual of the American Association of Blood 

Banks, ed 14. Bethesda, MD: American Association of Blood Banks; 2002:825. 

24. Ness PM, Baldwin ML, Niebyl JR: Clinical high-risk designation does not predict 

excess fetal-maternal hemorrhage. Am J Obstet Gynecol 1987; 156:154. 

25. Novaretti MC, Jens E, Pagliarini T, et al: Comparison of conventional tube test 

with diamed gel microcolumn assay for anti-D titration. Clin Lab Haematol 

2003; 25:311. 

26. Moise KJ: Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 

2002; 100:600. 

27. Chiu RW, Murphy MF, Fidler C, et al: Determination of RhD zygosity: comparison 

of a double amplification refractory mutation system approach and a multiplex 

real-time quantitative PCR approach. Clin Chem 2001; 47:667. 

28. Daniels G, Finning K, Martin P, Soothill P.: Fetal blood group genotyping from 

DNA from maternal plasma: an important advance in the management and prevention 

of haemolytic disease of the fetus and newborn. Vox Sang 2004; 87:225. 

29. Lo YM, Hjelm NM, Fidler C, et al: Prenatal diagnosis of fetal RhD status by molecular 

analysis of maternal plasma. N Engl J Med 1998; 339:1734. 

30. Rouillac-Le Sciellour C, Puillandre P, Gillot R, et al: Large-scale pre-diagnosis 

study of fetal RHD genotyping by PCR on plasma DNA from RhD-negative pregnant 

women. Mol Diagn 2004; 8:23. 

31. Management of Isoimmunization in Pregnancy. American College of Obstetricians 

and Gynecologists Technical Bulletin 1986; 90: 

32. Weiner CP, Williamson RA, Wenstrom KD, et al: Management of fetal hemolytic 

pag. 224 

disease by cordocentesis. I. Prediction of fetal anemia [see comments]. Am J Obstet 

Gynecol 1991; 165:546. 

33. van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkum RS, et al: The severity of immune fetal hydrops 

is predictive of fetal outcome after intrauterine treatment. Am J Obstet 

Gynecol 2001; 185:668. 

34. Roberts AB, Mitchell JM, Lake Y, Pattison NS: Ultrasonographic surveillance in 

red blood cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1251. 

35. Opekes D, Seward G, Vandenbussche F, et al: Minimally invasive management 

of Rh alloimmunization: can amniotic fluid delta OD450 be replaced by Doppler 

studies? A prospective study multicenter trial. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:S3. 

36. Abel DE, Grambow SC, Brancazio LR, Hertzberg BS: Ultrasound assessment of 

the fetal middle cerebral artery peak systolic velocity: A comparison of the nearfield 

versus far-field vessel. Am J Obstet Gynecol 2003; 189:986. 

37. Trevett T, Dorman K, Lamvu G, Moise KJ: Does antenatal maternal administration 

of phenobarbital prevent exchange transfusion in neonates with alloimmune 

hemolytic disease?. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:478. 

38. van Kamp IL, Klumper FJ, Oepkes D, et al: Complications of intrauterine intravascular 

transfusion for fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Am 

J Obstet Gynecol 2005; 192:171. 

39. Klumper FJ, van Kamp IL, Vandenbussche FP, et al: Benefits and risks of fetal 

red-cell transfusion after 32 weeks gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod 

Biol 2000; 92:91. 

40. Moise KJ, Whitecar PW: Antenatal therapy for alloimmune haemolytic anemia. 


Thrombocytopenia and Neutropenia in the Fetus and Newborn. 1, Cambridge, 


41. Hall AM, Cairns LS, Altmann DM, et al: Immune responses and tolerance to the 

RhD blood group protein in HLA-transgenic mice. Blood 2005; 105:2175. 

42. Hackney DN, Knudtson EJ, Rossi KQ, et al: Management of pregnancies complicated 

by anti-c isoimmunization. Obstet Gynecol 2004; 103:24. 

43. Spong CY, Porter AE, Queenan JT: Management of isoimmunization in the presence 

of multiple maternal antibodies. Am J Obstet Gynecol 2001; 185:481. 

44. Bowman JM, Pollock JM, Manning FA, Harman CR: Severe anti-C hemolytic disease 

of the newborn. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:1239. 

45. Joy SD, Rossi KQ, Krugh D, O’Shaughnessy RW: Management of pregnancies 

complicated by anti-E alloimmunization. Obstet Gynecol 2005; 105:24. 

46. Daniels G: Blood group antibodies in hemolytic disease of the fetus and newborn. 


Thrombocytopenia, and Neutropenia in the Fetus and Newborn, Cambridge, 


47. Spence WC, Maddalena A, Demers DB, Bick DP: Prenatal determination of genotypes 

Kell and Cellano in at-risk pregnancies. J Reprod Med 1997; 42:353. 

48. Bowman JM, Pollock JM, Manning FA, et al: Maternal Kell blood group 

alloimmunization. Obstet Gynecol 1992; 79:239. 

49. van Dongen H, Klumper FJ, Sikkel E, et al: Non-invasive tests to predict fetal 

anemia in Kell-alloimmunized pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 

2005; 25:341. 

50. Crowther C, Middleton P. Anti-D administration after childbirth for preventing 

Rhesus Alloimmunisation. Cochrane Database Syst. Rev. 2000; CD 000021. 

51. MacKenzie IZ, Bowell P, Gregory H, Pratt G, Guest C, Entwistle CC. Routine Antenatal 

Rhesus D immunoglobulin prophylaxis : the results of a prospective 10 years 

study. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1999; 106 : 492-497. 

52. American College Of Obstetrics And Gynaecology practice bulletin. Prevention 

of Rh D alloimmunization. Clinical management. Guidelines for obstetricians and 

gynaecologists. Int J G-O 1999, 66:63-70. 

53. Mannessier L, Alie-Daram S, Roubinet F. La prevention de la maladie hemolytique 

du fœtus et du nouveau-ne : il faut agir !! J Gynecol Obstet Biol Reprod 2000, 

29 : 441-444. 

54. Pernet-Mathieu F, Gaillard G. Immunisations sanguines foeto-maternelles. Rev 

Prat 1996, 46 : 629-636. 

55. Poissonnier MH, Brossard Y et al. Incompatibilite foeto-maternelle erythrocytaire. 

Mises a jour en Gynecologie Obstetrique. Vigot CNGOF, Paris, 2001 : 119- 

151. 

56. Rossiter JP, Blakemore KJ, Kickler T. The use of polymerase chain reaction to determine 

fetal Rh D Status. Am J Obstet Gynecol 1994, 171: 1047-1051. 

57. Wirthner D, Hohfeld P, Tissot JD. Maladie hemolytique perinatale. 1er partie: 

Physiopathologie; 2e partie: Prevention et prise en charge. J Obstet Gynecol Biol 

Reprod 1998, 27 : 135-143 et 1998, 27 : 265-276. Rouillac-Le Sciellour. 

60. C, Puillandre P, Gillot R, et al: Large-scale pre-diagnosis study of fetal RHD genotyping 

by PCR on plasma DNA from RhD-negative pregnant women. Mol 

Diagn 2004; 8:23. 

61. Brossard Y. Cytopenies immunes neonatales. Rev Prat 2001; 51:1571-1576. 

62. Immunoglobuline humaine anti-D. Prescrire 2000, 20: 650-682. 



pag. 225 

gineco 

ro

gineco 

ro 


Influence of maternal fractures 

in the last trimester of pregnancy 

Introduction 

Treating pregnant women that 

have experienced trauma is a matter 

of cooperation and communication 

between several medical specialties. Trauma 

is considered to be the main cause for 

non-pregnancy related maternal death; 

fetal lethality is considered to be 34%, 

according to statistics. Fractures are one 

of the most common injuries that result 

pag. 226 

Abstract 

Introduction: The management of the 

pregnant woman is difficult because the 

risk of complications is increased. Trauma 

is considered to be the main cause for 

non-pregnancy related maternal death. 

Fractures are one of the most common 

injuries that result after most forms of 

trauma. Our study analyses the relationship 

between the most common types of 

trauma and their outcome, the possible 

complications and the incidence of premature 

delivery. 

Material and method: We studied 23 

pregnant women with an average age of 

24.3 years admitted to our department 

between 2003-2007 with one or more fractures 

caused by different types of trauma. 

Surgery was performed on 21 of the patients 

(91.30%); pre-operatory radiographies 

were necessary in order to ensure 

a good preoperative planning. We performed 

the follow-up for all our patients 

in order to monitor the possible complications 

of our treatment and the short-term 

side effect on the fetus. 

Results: After surgery, the patients were 

transported to the Obstetrics department, 

where several tests were performed (local 

examination, cardiotocography, cardiac 

after most forms of trauma, and their 

management requires extreme care 

and precaution. Surgery is sometimes a 

stress factor for the fetus, with possible 

irreversible side effects and a possible 

risk for premature delivery. Our study 

analyses the relationship between the 

most common types of trauma and their 

outcome, the possible complications 

and the incidence of premature delivery. 

O. Alexa*, V. Gheorghiţă** 

*Department of Orthopedics and Trauma 

**Department of Obstetrics and Ginecology, 

University of Medicine and Pharmacy, Iaşi 


Assoc Prof Ovidiu Alexa 

e-mail: ovidiu_alexa@yahoo.com 

frequency of the fetus, ecography). Two 

of our patients presented a pathological 

echographical modification; one of them 

required emergency C-section (woman 

pregnant in 33 weeks). Medical treatment 

consisted in antispastic medication and 

betamethasone/dexamethasone. When 

comparing the occurrence of complications 

with the week of pregnancy, we noticed 

a higher rate of complications in the 

last 8 weeks before term. We noted that 13 

of our patients (17.4%) had a premature 

delivery, a higher rate than in healthy 

pregnant women (12%). 

Conclusions: In our group, a high rate 

of complications and premature delivery 

occurred, with a possible connection with 

the existence of fractures and surgery 

stress. We found no relationship between 

the type of trauma and the occurrence 

of complications. Studying the effects of 

trauma and fractures on pregnancy and 

delivery is poorly represented in literature. 

Further studies are necessary in order to 

establish a definite relationship between 

fractures and premature delivery. 

Keywords: maternal fractures, premature 

labor 

Material and method 

We studied 23 pregnant women with 

an average age of 24.3 years (table 1) 

that were admitted to our department 

between 2003-2007 with one or more 

fractures caused by different types of 

trauma (table 2). 

Radiography was performed only 

after the obstetrician established 

that it involves little risk for the fetus. 


Table 1. Age of pregnant women admitted to our department 

Age Number of patients 

19-24 years 15 (65.21%) 

25-30 years 6 (26.08%) 

>30 years 2 (8.69%) 

Table 2. Types of trauma in pregnant women admitted to 

our department 

Type of trauma Number of patients 

traffic accident 10 (43.47%) 

Fall from standing 4 (17.39%) 

Fall from height 3 (13.04%) 

Domestic violence 6 (26.08%) 

Table 3. Type of fractures and treatment 

Type of fractures Number of patients Treatment 

Distal radius fractures 7 


3/external fixation, 2/ 

conservative, 2/pinning 

Forearm fractures 4 plates on both bones 

Humeral diaphysis fractures 4 plates 

Femoral diaphysis fractures 2 1/nail, 1/plate 

cubitus fractures 2 plates 

Femoral supracondylar 

fractures 

2 

plates (Dynamic condylar 

Screw) 

Olecranon fractures 1 tension band 

clavicle fractures 1 plate 

Table 4. Type of anesthesia 

Type of anesthesia Number of patients 

Locoregional anesthesia 17 (73.91%) 

Spinal anesthesia 4 (17.39%) 

Still, two patients refused the radiological 

examination and with the help of clinical 

diagnosis, were immobilized in casts. 

This represented an exclusion criterion 

from our study. 

When radiography was performed we 

used radiological protection over the 

abdomen and pelvis (radiation-opaque 

apron) in order to protect the fetus. 

We analyzed the type of fractures that 

resulted as an effect of various trauma 

and we performed different surgical and 

orthopedic procedures adequate to the 

pathology (table 3). 

Surgery was performed on 21 of the 

patients (91.30%). The surgical treatment 

was in such manner elected as to reduce 

to minimum or exclude intraoperatory 

radioscopy. For instance, if normally for 

a supracondylar fracture of the femur 

we use a retrograde nail for fixation, in 

such cases we used a surgical method 

(plate fixation) that does not require 

intraoperatory radiological verification. 

Regarding anesthesia, the anesthetic 

was chosen after consulting with 

the obstetrician. If possible, we used 

regional anesthetic; spinal anesthesia 

was preferred in femur fractures. The 

two cases that did not need surgery did 

not receive an anesthetic. 

After surgery, the patients were transported 

to the Obstetrics Department. 

Local examination measured the dilatation 

of the cervix in order to assess 

the onset of labour and the risk of preterm 

delivery. Patients that presented 

rhythmical abdominal pain every 5-10 

minutes that lasted for at least 1 minute 

or any signs of genital bleeding were 

closely monitored. 

Cardiotocography was performed 

in order to assess the contractility of 

the uterus and the cardiac frequency 

of the fetus. In order to screen for 

abruptio placentae, an echographical 

survey was initiated on all the women 

(a retroplacentary lacunary image was 

considered pathological). 

Results 

We performed the follow-up for all our 

patients in order to monitor the possible 

complications of our treatment and the 

short-term side effect on the fetus. 

The echographical screening revealed 

that one of the patients presented a 

thin lacunar image retroplacentary, 

with no blood or amniotic liquid in 

pag. 227 

gineco 

ro

gineco 

ro 


Figure 1. Preoperative X-ray Figure 2. Postoperative X-ray (AP and lateral) 

the vagina. The patient was monitored 

closely, and the bleeding stopped with 

no consequences for the fetus; followup 

showed that the woman gave birth 

at term. 

Another patient had a hematoma 

that increased in volume in the following 

8 hours. An emergency Csection 

was performed on the mother 

(pregnant in 33 weeks). The treatment 

for the patients that presented with 

pregnancy-related modifications consisted 

in antispastic medication and, 

for prophylaxis purposes (avoiding 

hyaline membrane disease in women 

that presented contractions before week 

35 of pregnancy), betamethasone or 

dexamethasone. 

Other complications were encountered: 

three patients delivered two 

weeks before the probable date of 

birth, two patients experienced abnormal 

contractions that ceased after 

pag. 228 

antispastic medication and one patient 

delivered two days after surgery 

(pregnant in 30 weeks); we present this 

case as an example. 

The patient, aged 24 and in her 

30th week of pregnancy, was injured 

in a traffic accident ( frontal collision 

between two vehicles). On admittance, 

we performed an anterior radiography of 

Table 5.Relationship between type of trauma 

and the number of complications 

Type of trauma Complications 

traffic accident 2 

Fall from standing 2 

Fall from height 2 

Domestic violence 2 

the femur ( figure 1) and we established 

the diagnosis: right femur diaphysary 

fracture. After consulting with an 

obstetrician, we performed a nail ostheosynthesis 

of the femur ( figure 2). 

Although the nail had locking holes and 

normally we would have blocked the 

nail, in this case we chose not to because 

such a maneuver would have required 

radiological control and the irradiation 

would have been significant. 

Immediately after surgery, the 

patient was transferred to the 

Obstetrics department. 

After being admitted in the obstetrics 

service, the patient was closely followed. 

The genital examination revealed a 

shortened cervix, anterior oriented. The 

cardio-tocography and the echography 

were normal. The patient received 4 

doses of Dexamethasone, 12 hours apart 

each. After approximately 48 hours, the 

medical team was forced to perform an 

emergency cesarean section for acute 

fetal distress ( fetal heart rate under 

90). Postoperative evolution was good, 

both for mother and child, with no 

complications of any kind. 

We assessed the relationship between 

the type of trauma (as mentioned in a 

previous table) and the complications 

rate (table 5) and found no statistically 

significant differences. 

As part of the follow-up, we monitored 

the patients until delivery and we noted 

that 4 of our patients (17.4%) had a 

premature delivery, a higher rate than in 

healthy pregnant women (according to 

U.S. statistics, only 12% of the newborns 

are premature). 

Discussions 

Pregnant women represent a delicate 

type of patient, because extra 

precautions are necessary when trea- 


ting them. Unfortunately, types of 

trauma such as falls or car accidents 

that can lead to one or more fractures 

are quite frequent. Kuczkowski (1) also 

mentions transportation accidents, 

violent assaults and burn injuries as 

causes for trauma in pregnancy. They 

are considered to be the main cause of 

non-pregnancy related maternal death. 

Several studies have assessed an 

important number of risk factors that 

can lead to premature birth, evaluating 

the outcome for both the mother 

and the infant. Schiff (2) performed a 

retrospective study over a period of 

17 years in order to assess the impact 

of a fall on pregnant women. 47.4% of 

the effects of the fall were represented 

by fractures of the lower extremities 

and one of the parameters taken into 

account for measuring was represented 

by preterm labor and delivery. With the 

aid of the Poisson regression analysis, 

the adjusted relative risk was measured 

and found to be of 4.4 (increased risk of 

preterm labor). Another parameter taken 

into account was placental abruption, 

with a relative risk of 8.0 (increased risk 

of placental abruption). 

Regarding the surgery of a pregnant 

woman, it is often the result of the 

combined efforts of the obstetrician, the 

orthopedic surgeon and the radiologist. 

Anesthesia must also be chosen in 

such a manner as not to harm the fetus 

(class C). Pain management can also 

be obtained if little risk is associated 

with the administered drug - Desai (3) 

recommends opioid use. 

It is important to take into account 

the anatomical and physiological modifications 

that appear during pregnancy 

in order to offer an adequate treatment. 

Studies have indicated that a left lateral 

Bibliografie 


decubitus position has a higher rate 

of success in terms of post operatory 

results (1) . Flick (4) underlines the fact that 

the management of the trauma should 

primarily focus on the mother, and 

encourages some imagistic examinations 

such as magnetic resonance imaging; 

he also recommends radiographs, 

abdominal ultrasound of the mother 

and fetal ultrasound. Prokop (5) also 

recommends a cardiotocography, and 

if necessary, an emergency cesarean 

section with a pediatric team in order 

to manage the new-born. Kuczkowski (1) 

supports this idea, underlining the 

importance of the state of health of 

the mother and assessing the optimal 

perioperative management of pregnant 

women that suffer any type of trauma. 

It is also important to take into 

account the psychology of the patient 

when confronted with trauma. A study 

performed by Cartin-Ceba (6) of pregnant 

women that have been admitted to 

Intensive Therapy over a period of 10 

years shows that maternal shock is a 

favoring factor in poor fetal and neonatal 

outcome (odds ratio of 6.85). 

Desai (3) reviews the main concerns that 

can cause anxiety to the mother, such as 

radiation exposure, effects on the fetus 

as well as medication with its possible 

side effects. Unfortunately, radiography 

is essential when treating a fracture 

in order to obtain a correct operative 

planning; Desai’s study suggests that the 

risk of irradiating the fetus is small if the 

cumulative dose of radiation does not 

surpass 5 rad. 

Regarding the management of fractures, 

pelvic fractures are associated 

with a higher mortality risk especially 

for the fetus; however, studies show 

good outcomes in such fractures if 

1. Kuczkowski K.M. Trauma during pregnancy : a situation 

pregnant with danger. Acta Anaesthesiol Belg. 2005; 

56(1):13-8. 

2. Schiff M. Pregnancy outcomes following hospitalisation 

for a fall in Washington State from 1987 to 2004. BJOG. 2008 

Dec; 115(13):1648-54. 

3. Desai P., Suk M. Orthopedic trauma in pregnancy. Am J Orthop. 

2007 Nov ;36(11):E160-6. 

4. Flik K., Kloen P., Toro J.B., Urmey W., Nijhuis J.G., Helfet 

D.L. Orthopaedic trauma in the pregnant patient. J Am 

Acad Orthop Surg. 2006 Mar ; 14(3):175-82. 

5. Prokop A., Swol-Ben J., Helling H.J., Neuhaus W., Rehm K.E. 

the preoperatory, intraoperatory and 

postoperatory management of the 

patients are optimal. In such cases, 

the main concern of the team must be 

not to trigger a premature delivery. El 

Kady (7) performed a retrospective study 

that included an important number 

of pregnant women in order to assess 

the connection between fractures 

and perinatal outcome. His results 

show that a statistically significant 

higher proportion of pregnant women 

presented more severe complications if 

they gave birth during hospitalization. 

Furthermore, he emphasizes the increased 

risk of premature delivery and 

low weight at birth for women that 

suffered a trauma in their last months 

of pregnancy. Wolf (8) underlines the fact 

that although fractures of any type are 

not always a threat to the mother’s life, 

their existence and their treatment are 

frequently associated with short or longterm 

side effects on the fetus. 

Conclusions 

Our research has led us to the 

conclusion that pregnant women who 

suffer a trauma and require surgery are 

more likely to give birth before term. 

Furthermore, complications such as 

hematomas, early contractions and 

decrease of the cardiac frequency of 

the fetus are more frequent in the 

last weeks of pregnancy. We found 

no relationship between the type of 

trauma and the occurrence of complications. 

Studying the effects of trauma and 

fractures on pregnancy and delivery 

is poorly represented in literature. Further 

studies are necessary in order to 

establish a definite relationship between 

fractures and premature delivery. n 

Trauma in the last trimester of pregnancy. Unfallchirurg. 

1996 Jun; 99(6):450-3. 

6. Cartin-Ceba R., Gajic O., Iyer V.N., Vlahakis N.E. Fetal outcomes 

of critically ill pregnant women admitted to the intensive 

care unit for nonobstetric causes. Crit Care Med. 

2008 Oct; 36(10):2746-51. 

7. El Kady D., Gilbert W.M., Xing G., Smith L.H. Association of 

maternal fractures with adverse perinatal outcomes. Am J 

Obstet Gynecol. 2006 Sep; 195(3):711-6. 

8. Wolf J.P., Pigne A., Maria B., Barrat J. Pregnancy and injuries 

in traffic. Apropos of a case. J Gynecol Obstet Biol 

Reprod (Paris). 1983; 12(8):879-82. 

pag. 229 

gineco 

ro

gineco 

ro 

mastology 

Nipple Discharge: 

Evaluation and Management 

Abstract 

Introduction 

Nipple discharge is a common presenting 

symptom women complain of. 

Three out of ten women who present 

to their doctor for a breast examination 

have nipple discharge. Nipple discharge 

is 7% to 10% of all breast symptoms (1) . 

Common features of nipple discharge 

are the following: 

n It may be unilateral or bilateral. 

n It presents cycle variation. 

n It is induced or spontaneous. 

n It may be clear, serous, milky, yellow, 

green, pink or slightly bloody, brown 

or black (old blood). 

n It may originate from one or multiple 

ducts 

n It may be of small, moderate or large 

quantity. 

The discharge may be accompanied 

by other clinical findings such as: 

n Breast findings: mastodynia, palpable 

mass, palpable lymph node, pruritus 

or skin depression. 

pag. 230 

Nipple discharge is a common symptom 

women complain of. It is classified as normal 

or abnormal depending on features 

such as laterality, cycle variation, quantity, 

color or presentation (induced vs spontaneous). 

It can be related to benign conditions 

such as intraductal papilloma, duct 

ectasia, plasma cell mastitis, galactorrhea 

or malignant such as ductal or papillary 

n Local: herpes zoster, tuberculosis, 

trauma, previous surgery of the 

breast or the thoracic cage. 

n General: fever, headache, myxoedema, 

visual disturbances. 

The spontaneous or induced nipple 

discharge may be identified either by 

the patient accidentally or during clinical 

examination. Less commonly it 

may present during mammography secondary 

to pressure. 

Νot all nipple discharge is abnormal. 

Therefore it is necessary to categorize 

it to normal, abnormal or to attribute it 

to galactorrhea according to history and 

physical examination. 

Normal Discharge 

Normal discharge is non-spontaneous, 

and is usually bilateral. It is serous 

and originates in many ducts. Multiple 

duct discharges are rarely caused by 

cancer (2) . In cases not related to breast 

pathology, mechanical stimulation, 

S. Zervoudis (1,2,3) , P. Economides (1) , G. Iatrakis (1) , 

D. Polyzos (1) , K. Lykeridou (2) , I. Navrozoglou (3) 

(1) Lito Hospital, Dept of Mastology, Athens Greece 

(2) ATEI University of Athens, Athens, Greece 

(3) Universiry of Ioannina, Dept of Obst/Gyn, 

Breast Unit, Ioannina, Greece 

Corresponding author: 

Prof. S. Zervoudis 

Lito Maternity Hospital, Dept. of Mastology 

7, Mousson Street, Athens 11524, Greece 

E-mail: szervoud@otenet.gr 

carcinoma. Techniques used in nipple discharge 

evaluation include mammography, 

ultrasound, cytology, duct endoscopy, the 

mammary pump, ductography, immunochemical 

methods and surgical excision of 

the pathological ducts. 

Keywords: nipple discharge, galactorrhea, 

papilloma, duct ectasia, mammary pump 

thoracic trauma, and medications are 

included in the differential diagnosis. 

The patient who is curious to check for 

discharge may cause continuous mechanical 

stimulation. In such cases discontinuation 

of the stimulation will discontinue 

the process. 

Women should be advised to avoid 

checking themselves for discharge 

since benign discharge may resolve 

when the nipple is left alone (3,4) . Medications 

linked to nipple discharge are 

antihypertensives, hormones, phenothiazines, 

tranquilizers, antidepressants, antipsychotics 

and others (5) , summarized 

in Table 1 (6) : 

In drug induced galactorrhea the 

discharge is milky, bilateral, it originates 

in many ducts and it is copious in 

quantity. The diagnosis is reached by a 

good history and it will be confirmed by 

the discontinuation of the medication. 

No further workup is indicated in 

these cases and the patient should be 


Table 1. Medications and herbs associated with Galactorrhea (6) 

n Antidepressants and anxiolytics 

- alprazolam 

- Buspirone 

- Monoamine oxidase inhibitors 

- Moclobemide 

- Selective serotonin reuptake inhibitors 

- Citalopram 

- Fluoxetine 

- Paroxetine 

- Sertraline 

-tricyclic antidepressants 

n Antihypertensives 

- Atenolol 

- Methyldopa 

- Reserpine 

- Verapamil 

n Antipsychotics 

- Histamine H2-receptor blockers 

- Cimetidine 

- Ranitidine 

- Farotidine 

n Hormones 

- conjugated estrogen and medroxyprogesterone 

- Medroxyprogesterone contraceptive injections 

- Oral contraceptive formulations 

reassured. During pregnancy and postpartum 

(until after 2 years) nipple discharge 

is normal and milky in nature. 

The same applies after a spontaneous 

abortion or termination of pregnancy in 

the second trimester. 

In the remaining cases, nipple discharge 

may or may not be associated 

with malignancy. 


n Phenothiazines 

- chlorpromazine 

- Prochloperazine 

- Others 

n Other Drugs 

- amphetamines 

- anesthetics 

- arginine 

- cannabis 

- cisapride 

- cyclobenzaprine 

- Danazol 

- Dihydroergotamine 

- Domperidone 

- Isoniazid 

- Metoclopramide 

- Octreotide 

- Opiates 

- rimantadine 

- Sumatriptan 

- Valproic acid 

n Herbs 

- anise 

- Blessed thistle 

- Fennel 

- Fennugreek seed 

- Marshmallow 

- Nettle 

- red clover 

- red raspberry 

Abnormal nipple discharge 

Abnormal nipple discharge is defined 

as non-lactational, persistent, spontaneous 

and unilateral (7-12) . It is usually 

located in one duct. As it is usually spontaneous, 

it may as well disappear. It may 

be green or grey, serous or bloody in 

appearance. The most common cause 

of this discharge is usually benign breast 

Table 2. Nipple discharge features based on its nature (17) 

Image 1 

disease even if the discharge contains 

blood. It is associated with an underlying 

malignancy in 1.2% to 15% of patients (7- 

12) . One should identify the quadrant 

that is involved by applying pressure on 

the breast and this way the affected duct 

can be easily localized. 

Lesions that may be linked to abnormal 

discharge are intraductal papillomas, 

duct ectasia, mastitis, fibrocystic changes, 

carcinoma and Paget’s disease (Image 1). 

Bloody, unilateral and discharge originating 

from one duct are features 

associated with suspicious lesions (13) . In 

such cases an intraductal malignancy 

cannot be excluded and therefore surgical 

intervention should not be delayed. 

According to various reports, cancer is 

diagnosed in 5% (14) , to 7.5% (15) or even in 

up to 11% (16) . 

Galactorrhea 

Galactorrhea is typically bilateral, it 

originates in many ducts and the discharge 

is milky. This is typical in pharmacological 

galactorrhea and discontinuation 

of the medication will eliminate 

the finding. 

Table 2 may be used to categorize nipple 

discharge according to its nature. 

Nature of Discharge Etiology Localization Ducts involved 

Milky 

Serous/Serosanguinous 

Bloody 

Postpartum 

Medications 

Hyperprolactinemia 

chiari-Frommel syndrome 

Intraductal Papilloma 

Intraductal cancer 

Intraductal cancer 

Inflammation 

trauma 

Bilateral Multiple 

unilateral One 

unilateral One or two 

Green Fibrocystic Disease Bilateral Multiple 

pag. 231 

gineco 

ro

gineco 

ro 

mastology 

Etiology of Nipple Discharge 

1. benign diseases 

intraductal papilloma 

Intraductal papilloma is a local intraductal 

hyperplasia with simultaneous 

formation of a vascular and neural axis 

that eventually becomes macroscopically 

visible. Solitary or multiple papillomas 

are the most common cause of nipple 

discharge reported (35%-62%) (7,10,11,18-22) . 

Sixty-80% of intraductal papillomas are 

accompanied by spontaneous or induced 

bloody, serous, aqueous, or serosanguinous 

discharge, one of its main 

clinical findings. A 5% risk of developing 

into invasive carcinoma has been reported 

(23) . 

Papillomas affect women 35-50 years 

old, they vary in size, they are round or 

lobular, they have a broad base or they 

are pedunculated, they may be located 

in any quadrant, although the more 

frequent location is in a big duct behind 

the nipple, they may be single or multiple 

and they are not usually accompanied 

by a palpable mass. Nevertheless, if the 

papilloma is greater than 1cm and close 

to the nipple, it may be palpable. 

The presence of multiple papillomas 

is called papillomatosis, a common 

finding in menopausal women. 

Scattered areas of increased 

density with microcalcifications are 

the mammographical finding in papillomatosis. 

(This presentation is not 

typical of the disease). In intraductal 

papillomas, there is bloody flow only 

if there is a communication between 

the cyst and the duct. The remaining 

clinical findings are the typical of a cyst. 

When bloody fluid is aspirated from the 

cyst, a differential diagnosis between 

the benign intracystic papilloma and 

cancer must be made by the cytological 

evaluation of the specimen (13) . 

Papillomas may be diagnosed by 

ductography, in which there is one or 

multiple contrast filling defects of smooth 

contour in the duct or interruption of 

contrast flow in the duct where the 

papilloma exists. Similar may be as 

well, the presentation of ductal cancer. 

The diagnosis is confirmed by cytology 

where papillomatous formations are 

visualized and by ductography where 

interruption of contrast flow in the duct 

is identified where the papilloma is 

located. Ductography will facilitate the 

surgical management and simplify the 

pag. 232 

differential diagnosis between benign 

intraductal papilloma and papillary carcinoma. 

The management of a papilloma requires 

a surgical procedure: microdochectomy 

or pyramidectomy (15,24,25) : it consists 

of dissection of the affected duct. A 

small sound is used to catheterize the 

duct where the discharge is originating 

and methylene blue dye is injected in 

order to visualize the duct branches. 

After the nipple has been stabilized, the 

dye colored duct is dissected from the 

nipple to the depth and the specimen 

has a triangular shape. After meticulous 

hemostasis has been obtained, rebuilding 

of the retroareolar area is performed 

and a small drain is placed. 

Duct ectasia 

Duct ectasia is the cause of nipple 

discharge in 11% of patients (7) . 

There is a broad terminology used 

in various reports for the same entity: 

“varicocele-like tumor”, ”plasma-cell 

mastitis”, “obstructive mastitis”, galactophoritis”, 

“duct ectasia” and “periductal 

mastitis” are some of the terms used. 

The last two terms are widely used 

and are the most representative of the 

pathology. The other terms mentioned 

earlier represent different stages of 

the same entity. Duct ectasia usually 

accompanies benign breast conditions 

(epithelial hyperplasia, papillomatosis) 

but may also be associated to breast 

cancer. 

The diagnosis is set by high sensitivity 

ultrasonic evaluation together with a 

cytological assessment of the discharge 

and if the discharge originates from one 

duct, by the ductography. 

Duct ectasia is different from cystic 

disease, as it is an inflammatory process, 

affecting usually the ducts below 

the nipple. It develops gradually either 

through the ductal system or the 

breast lobes. Its presentation also varies 

depending on the duration of the 

process. 

Clinically it presents as a firm stable 

mass under the nipple, similar to a malignant 

mass. It is more common in the 

perimenopausal years. It is interesting 

to mention that in 1/3 of mastectomy 

specimens in women over 50 years, 

sub-clinical duct ectasia was diagnosed. 

The cause is unknown although breastfeeding 

may be related. It is unknown and 

contradictive whether the inflammatory 

process proceeds or follows the dilatation 

of the duct. We believe that 

the primary process is the dilatation 

of the duct and the accumulation of 

amorphous “cheese-like” secretion. The 

acute inflammation may be caused by 

epithelial rupture and diffusion of the 

contents into the fibrous duct-wall 

and the underlying structures. These 

contents consist of neutral fat and lipid 

crystals that are typical of duct ectasia. 

The chronic granulation-type reaction 

may develop foreign body-like giant 

cells and a multiform inflammatory cell 

population. As the whole process in duct 

ectasia is long in duration, sometimes 

plasma cells are dominant in the inflammatory 

infiltrations. This finding 

impressed some pathologists who used 

the term “plasma cell mastitis” in order 

to describe duct ectasia. 

Other findings in duct ectasia are the 

following: 

n Serous or green-white nipple discharge 

in 20% of the cases. 

n Nipple inversion that leads to fibrosis 

and development of ring or 

tubular calcifications. This finding 

is typical in the mammogram and 

especially when the disease is in advanced 

stages. 

n Apocrine metaplasia with or without 

epithelial hyperplasia. The epithelial 

layer consists of widened 

atrophic cells. 

This condition may be managed with 

antibiotics but in persistent or recurrent 

cases, with surgical excision of the ducts 

below the nipple. A focused excision is 

preferred rather than a complete subareolar 

excision since the later technique 

is associated with higher rates of seroma 

formation, nipple numbness and nipple 

inversion (15,26) . 

Plasma cell mastitis 

Plasma cell mastitis is a rare type 

of chronic mastitis characterized by 

the presence of multiple plasmocytes 

cells in microscopical examination. It 

is usually found in multiparous women 

and is caused by the condensation of 

the breast discharge. Typical findings 

include thickened ducts and fibrosis 

that may be multicentric. In palpation 

there is a firm mass impression and fibrosis 

may lead to nipple inversion. It 

may be accompanied by serobloody and 

thick nipple discharge. Cancer should be 

included in the differential diagnosis. 


other 

Other syndromes that are indirectly 

related to the breast discharge are neurohormonal 

causes such as the amenorrheagalactorrhea 

syndrome (Chiari-Frommel), 

pituitary adenomas, hypothyroidism, 

diabetes mellitus etc. Investigations such 

as TSH, T3, T4, and prolactin levels are necessary 

in such cases. Hyperprolactinemia 

must be ruled out with CTs and visual field 

tests. In a few selected cases, tests should 

include measurement of estradiol levels, 

progesterone and androgens. 

2. malignant diseases: carcinomas 

All types of breast carcinoma (Ductal, 

Lobular, Tubular, Medullar etc.) are 

sometimes diagnosed because of the 

symptom of nipple discharge. Special 

importance should be attributed to Papillary 

carcinoma despite the fact it is 

a rare malignancy (

gineco 

ro 

It should be mentioned that in previous 

investigations in asymptomatic women 

with nipple discharge, a diagnosis of malignancy 

was made in 35% of cytology 

specimens (70% were suspicious for 

malignancy). 

Duct endoscopy ( Ductoscopy) 

First developed in Asia during the 90’s, 

this technique is performed under local 

anesthesia. It permits the visualization of 

the mammary ducts and it may be used 

for direct diagnosis of papillomas, cancer 

and direct cytological evaluation (31) . Endoscopy 

may also be combined with 

local techniques aiming to manage the 

lesion such as radiofrequencies, lasers 

and microwaves. 

Image 5 

mastology 

Duct endoscopy, is performed by direct 

visualization of the lesion with a special 

instrument, the microendoscope (0,1- 

0,2 mm in diameter), that is connected 

to a source of light (Image 5). Tumors up 

to 0,1mm in diameter can be visualized 

at a maximum distance of 10 cm (32) . 

The first step of the technique consists 

of an irrigation lavage during which the 

breast is gently massaged in order to 

Table 4. Masood Cytologic classification (35) 

cellular 

arrangement 

cellular 

Pleomorphism 

Image 6 

MASOOD CYTOLOGIC CLASSIFICATION 

anisonucleosis Nucleoli 

chromatin 

clumping 

Myoepithelial 

cells 

Monolayer absent absent absent absent Many 1 

Nuclear overlapping Mild Mild Micronucleoli rare Moderate 2 

clustering Moderate Moderate 

Loss of cohesion conspicuous conspicuous 

identify the duct where the discharge 

originates. After catheterization of the 

duct by a fine cannula, approximately 

10cc of normal saline are injected and 

the liquid is then aspirated and sent to 

cytology. Then the duct is catheterized 

by an endoscope ranging from 1.1 to 

0.5 mm in external diameter with a working 

channel of 0.35 to 0.45 mm that 

provides depth of perception during 

visualization. 

The findings can be classified to the 

following (33) : 

n Obstructing endoluminal lesions. 

n Epithelial surface anomalies. 

n Papillomatous lesions (Image 6). 

n Intra-duct scars adhesions & duct 

obliteration. 

n Intra-ductal calcification. 

Practical and technically feasible, 

duct endoscopy can be used even in the 

absence of nipple discharge or in normal 

non-ectatic ducts. It is a very promising 

technique especially when good biopsy 

instruments will be developed, since 

the findings will be correlated to histopathology 

(33) . 

Micro 

and/or rare 

micronucleoli 

Predominantly 

macronucleoli 

mammary pump 

Zervoudis (34) has developed a simple 

instrument called “mammary pump” in 

order to obtain additional cytological 

specimen from tumors that are in close 

proximity to the nipple (Image 7). 

This instrument can be also used to 

increase spontaneous nipple discharge 

that originates from benign breast lesions, 

for cytology. The principle of this technique 

is to suction cells from the breast ducts 

with negative pressure and to collect fluid 

with cells from the galactophoric tree. 

The mammary pump is made of a 20cc 

syringe with its front end cut open by 

scissors. The syringe is adapted to a FNA 

gun that is used for cytology sampling. 

Image 7. Zervoudis’s Mamary pump: 

sucking technique 

The suctioning technique begins after the 

skin has been prepared with antiseptic 

solution in circular massage movements 

over the breast from the periphery to the 

nipple for about 1 minute. The mammary 

pump is then placed on the nipple and 

8-10 suctioning attempts are performed 

with a negative pressure of 3 cm. The 

patients very well tolerate the technique. 

ScOre 

Occasional Few 3 

Frequent absent 4 

Score 6-10 = non proliferative breast disease Score 15-18 = Proliferative breast disease with atypia 

Score 11-14 = Proliferative breast disease without atypia Score 19-24 = Cancer 

pag. 234 


The mammary pump collects fluid 

from the nipple and the smear is 

applied and stained on slides by using 

the Papanicolaou and Diff-Quick techniques. 

The Masood (35) semi-quantitative 

cytology score is used to classify 

the breast lesions (Table 4). Classical 

cytology and liquid-cytology with centrifuge 

techniques can be used as well. 

The mammary pump is a complementary 

technique that increases the 

numbers of cells used in the diagnosis 

of breast disease. It applies to the 

evaluation of any nipple discharge 

and tumours in close proximity to the 

nipple, and may be used as an adjunct 

to FNA. The accuracy of the mammary 

pump in the detection of abnormal cells 

is 84% for typical hyperplasia lesions, 

61% for atypical hyperplasia and 70% for 

intraductal carcinoma. These findings 

represent the correct diagnosis of the 

cytology specimen obtained by the 

mammary pump compared with the 

histological findings of the surgical 

biopsy. The technique has accuracy 

greater than 80% in the diagnosis of invasive 

ductal and lobular cancers, when 

the lesion is less than 4-5 cm from the 

nipple. Therefore, the technique can 

be used in the early diagnosis of breast 

cancer and the positive results may be 

used in the design of future studies. 

Ductography 

Ductography (galactography) is performed 

by dilatation, catheterization 

and injection of a water-soluble contrast 

by a 2cc Telebrix syringe. Craniocaudal, 

lateral and compression views are obtained 

(Image 8). The results may be 

characterized as Normal, Ductal dilatation, 

Filling defect or Cutoff sign (26) . 


Image 8 

It has been shown to be accurate in 

providing the location and depth of 

ductal abnormalities when a single duct 

is identified as the source. 

Data regarding the location of the 

lesion greatly facilitate biopsy, especially 

with deep lesions. Galactography-aided 

wire or coil localization is a practical 

localization method for intraductal 

lesions not detectable on mammography 

or sonography (36) . It improves the diagnostic 

yield of surgical biopsy from 67% in 

non-studied patients to 100% in patients 

receiving a ductography. After the lesion 

has been localized, excision will follow. 

Nevertheless, ductography cannot be 

effectively used for the differentiation of 

a benign versus a malignant lesion (37) . 

im m u n o c h e m i c a l / he m o c c u l t 

(Beckman-Coulter, Palo Alto, CA) 

The identification of blood in the 

fluid (blood in small quantities) may 

be potentially useful with concomitant 

cytological review. Blood identification 

kits with the Hemoccult technique 

are useful, but not necessarily in the 

prediction of the final pathology findings. 

The positive predictive value 

of the technique is

gineco 

ro 

Image 5 

The duct(s) that cause the pathological 

discharge are excised through 

a transnipple approach in a pyramidshaped 

specimen. The initial steps 

described earlier in microdochectomy 

are identical. After the injection of 

methylene blue dye, a horizontal 

transnipple incision is made, the nipple 

is opened with forceps and the 

proximal part of the marked duct is 

grasped and excised. The technique 

has excellent aesthetic and functional 

results and preserves nipple sensation. 

Sometimes, when the excision of many 

the pathological ducts is necessary we 

Bibliografie 

mastology 

extend the nipple`s incision to the areola 

horizontally for 1 cm in each side, and 

we perform a “transnipple-transareolar 

pyramidectomy”. 

The specimen looks like a pyramid: 

the peak represents the beginning of 

the pathological duct marked by a 

stitch; the base of the pyramid with the 

corresponded lobules is marked with 

methylene blue colorant (image 12). 

The choice of the technique depends 

on the anatomy of the breast, on the 

age of the patient, and on the necessity 

to excise less or more ducts. In general 

in older patients, irrespectively of 

whether the discharge is localized 

to one or multiple ducts, major duct 

excision is preferred to provide comprehensive 

histology because breast 

cancer is more frequent (DCIS or invasive 

cancer), and to avoid probable 

further discharge from other ducts (43) . 

In young patients when the discharge 

is localized to one or two ducts, because 

the aesthetic point and because 

the option of breast-feeding must be 

preserved microdochectomy can be 

performed (15) . 

1. Leis HP, Greene Fl, Cammarata A, et al. Nipple discharge:surgical significance. 

South Med J 1998; 81:22-5. 

2. Florio MA, Fam F, Giacombbe G, Pollicino A, Scarfo P (2003). Nipple discharge: 

personal experience with 2.818 cases. Chirurgia Italiana; 55(3), 

357-363. 

3. Morrow M (2000). Physical examination of the breast.In JR Harris, ME 

Lippman, M Morrow, &CK Osborne,(Eds.),Diseases of the breast(2nd 

ed.,pp.67-70).Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins. 

4. Morrow M (2000). The evaluation of common breast problems. American 

Family Physician.61,2371-2378,2385. 

5. Breast Cancer Diagnostic algorithms for Primary care Physicians (Third 

edition, June 2005). 

6. Peña KS, Rosenfeld JA. Evaluation and treatment of Galactorrhea. Am 

Fam Physician 2001; 63:1763-70,1775. 

7. Tabar L, Dean PB, Pentek Z. Galactography: the diagnostic procedure of 

choice for nipple discharge. Radiology 1983; 149:31-38. 

8. Fiorica JV. Nipple discharge. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21:453- 

460. 

9. Van Zee KJ, Ortega Perez G, Minnard E, Cohen MA. Preoperative galactography 

increases the diagnostic yield of major duct excision for nipple 

discharge. Cancer 1998; 82:1874-1880. 

10. Paterok EM, Rosenthal H, sable M. Nipple discharge and abnormal galactogram. 

Results of a long-term study (1964-1990). Eur J Obstet Gynecol 

Reprod Biol 1993; 50:227-234. 

11. Leis HP Jr. Management of nipple discharge. World J Surg 1989; 13:736- 

742. 

12. Fiorica JV. Breast disease. Curr Opin Obstet Gynecol 1992; 4:897-903. 

13. Iatrakis G. Benign diseases of the Breast. Gynecology. “DESMOS” publications, 

Athens 2006 

14. Becker S, Choti M. Breast Diseases. n:Bankowski BJ, Hearne AE, Lambrou 

NC, Fox HE, Wallach EE (eds). The Johns Hopkins Manual of Gy- 

pag. 236 

Conclusions 

Nipple discharge is a common 

complaint (7-10% of all breast symptoms). 

It is necessary to determine 

the exact location (origin) and the 

cause of the discharge. Despite 

the most frequent causes are duct 

ectasia and benign papilloma we 

should remind that breast cancer 

is found in 6 to 8 % of pathological 

nipple discharge. Cytology remains 

a good indicative tool for diagnosis, 

but in the majority of the cases it is 

necessary to obtain a histological 

diagnosis by the surgical procedure. 

Moreover the surgery will treat the 

lesion definitively in cases on benign 

cause. Recently the development of 

endoscopic tools and fiber optics will 

allow safer diagnosis and treatment 

without any sacrifice in function 

and excellent aesthetic results (44) . 

Today there are simple non-invasive 

or minimally invasive techniques 

that can be used in the evaluation 

and management of this condition 

which provide very good results in 

the majority of the cases. n 

necology and Obstetrics. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 

2002. 

15. Zervoudis S, Iatrakis G, Navrozoglou I, Veduta A, Vladareanu 

R.Transnipple pyramidectomy in pathological nipple discharge; an original 

minimal surgery technique in a series of 80 cases.Eur. J. Gynaec.Oncol 

2007;XXVIII, n4;307-309. 

16. Simmons R, Adamovich T, Brennan M, Christos P, Schultz M, BA, Eisen 

C, Osborne M. Nonsurgical Evaluation of Pathologic Nipple Discharge. 

Ann surg Oncol 2003; 10:113-116. 

17. Mouzaka L: Contemporary Mastology, Paschalides Publications Athens 

2007. 

18. Dawes LG, Bowen C, Venta LA, and Morrow M. Ductography for nipple 

discharge: no replacement for ductal excision. Surgery 1998; 124:685- 

691. 

19. Rongione AJ, Evans BD, Kling KM, McFadden DW. Ductography is a 

useful technique in evaluation of abnormal nipple discharge. Am Surg 

1996; 62:785-788. 

20. Hou MF, Huang CJ, Huang YS, Huang TJ, Chan HM, Wang JY, Liu GC, 

Wu DK. Evaluation of galactography for nipple discharge. Clin Imaging 

1998; 22:89-94. 

21. Murad TM, Contesso G, Mouriesse H. Nipple discharge from the breast. 

Ann Surg 1982; 195:259-264. 

22. Gulay H, Bora S, Kilicturgay S, Hamaloglu E, Goskel HA. Management of 

nipple discharge. J Am Coll Surg 1994; 178:471-474. 

23. Gadd MA. Papillary lesions. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Eds. 

Diseases of the Breast. Philadelphia: Lippinkott-Raven, 1996:42-45. 

24. Sharma N, Huston TL, Simmons R.M. Intraoperative intraductal injection 

of methylene blue dye to assist in major duct ectasia. Am J.Surg.2006, 

191.553 

25. Urban J.A. Excision of the major duct system of the breast.Cancer, 

1963,16,516 


Bibliografie 


26. Lamont JP, Dultz RP, Kuhn JA, Grant MD, Jones RC. Galactography in 

patients with nipple discharge. BUMC Proceedings 2000; 13:214-216. 

27. Jayaram G, Elsayed EM, Yaccob RB. Papillary breast lesions diagnosed 

on cytology. Profile of 65 cases. Acta Cytol 2007; 51:3-8. 

28. Ito Y, Tamaki Y, Nakano Y, et al. Non-palpable breast cancer with nipple 

discharge: how should it be treated? Anticancer Res 1997;17:791-4. 

29. Chen SC, Cheng YC, Lo YF, Chen MF, Hwang TL,su CH, Hsueh S. Sonographic 

differentiation of invasive and intraductal carcinomas of the 

breast. British Journal of Radiology 2003; 76:600-604. 

30. Yamamoto D, Shodgi T, Kawanishi H, Nakagawa H et al. A utility of ductography 

and fiberoptic ductoscopy for patients with nipple discharge. 

Breast Cancer Res Treat 2001, Nov 70(2): 103-8 

31. Garrido I, Gangloff D, Raffii A. La galactoscopie dans l’écoulement 

mamelonaire. La lettre du Sénologie-n34-Octobre-Novembre-Decembre 

2006. 

32. Moncrief RM, Nayar R, Diaz LK, Staradub VL, Morrow M, Khan SA. 

A comparison of ductoscopy guided and conventional surgical excision 

in women with spontaneous nipple discharge. Ann Surg 2005; 241(4): 

575-81. 

33. Kothari A, Beechey-Newman N, Kulkarni D. Breast duct micro-endoscopy: 

A study of technique and a morphological classification of endoluminal 

lesions. The Breast 2006; 15:363-369. 

34. Zervoudis S. A simple tool complimentary for the diagnosis of breast 

diseases. The Mammary Pump. The Breast J 2003;9:445-7. 

35. Silverman JF, Masood S, Ducatman BS, Wang HH, Sneige N. Can biopsy 

separate atypical hyperplasia, carcinoma in situ and invasive carcinoma 

of the breast? Cytomorphologic criteria and limitation in diagnosis. Diag 

Cytopathol 1993; 9:713-28. 

36. Koskela A, Berg M, Pietiläinen T, Mustonen P, Vanninen1 R. Breast Lesions 

Causing Nipple Discharge: Preoperative Galactography-Aided Stereotactic 

Wire Localization. AJR 2005; 184:1795-8. 

37. Dawes LG, Bowen C, Venta LA, Morrow M. Ductography for nipple discharge. 

No replacement for ductal excision. Surgery 1998;124:685-91. 

38. Ambrogetti D, Berni D, Catarzi S, Ciatto S. The role of ductal galactography 

in the differential diagnosis of breast carcinoma. Radiol Med 

1996;91:198-201. 

39. Salmon RJ, Merle S, Boue P. Demonstration of blood in nipple discharge 

using the Hemoccult. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1987;16:595- 

8. 

40. Chaudary MA, Millis RR, Davies GC, Hayward JL. The diagnostic value 

of testing for occult blood. Ann Surg 1996; 62:119-122. 

41. Nelson R.S, Hoehn J.L. Twenty year outcome following central duct resection 

for bloody nipple discharge. Ann.Surg.2006.243, 522. 

42. Lanitis S, Filippakis G, Thomas J, Christofides T, Al Mufti R, Hadjiminas 

D. Microdochectomy for single-duct pathologic nipple discharge and 

normal or benign imaging and cytology. The Breast 2008; 17:309-313. 

43. Al Sarakbi W, Worku D, Escobar PF, Mokbel K. “Breast Papillomas: current 

management with a focus on a new diagnostic and therapeutic modality”. 

Int. Semin.Surg.Oncol; 2006:3.1. 

44. Denewer A, El-Etribi K, Nada N, El-Metwally M.The role and limitation 

of mammary ductoscope in management of pathologic nipple discharge. 

The Breast Journal;vol14 n5,2008 442-449. 

gineco 

ro

gineco 

ro 

Semne de malignitate în ecografia 

mamară 

Introducere 

Progresele înregistrate în utilizarea ultrasunetelor 

au mărit aria aplicabilităţii 

acestora în evaluarea patologiei sânului. 

Formaţiunile mamare pot fi identificate 

prin proprietăţi ecografice specifice, 

care permit identificarea caracterului 

benign sau malign al acestora. 

Condiţiile clinice, în care examinarea 

ecografică este preferabilă, nu sunt clar 

definite. În Germania şi Japonia, ecografia 

mamară este folosită pe scară 

largă în scop diagnostic, în timp ce, în 

Statele Unite, indicaţiile ei sunt mult 

mai restrânse. 

Indicaţiile şi limitele 

ecografiei mamare 

Evaluarea ultrasonică a unei leziuni 

mamare presupune identificarea unor 

semne ecografice, fiecare încadrat întro 

categorie de risc pentru malignitate. 

Aceste categorii sunt codificate în sis- 

Tabel 1. Adaptarea categoriilor de risc birads pentru ecografie 

1 

2 

3 

mastology 

Signs of malignity in mammary ultrasonography 

Abstract 

Breast masses are identified by ultrasound, 

which can differentiate between benign and 

malignant breast tumors. Although specific 

correlation with pathology is not possible, 

breast malignant tumors share common 

ultrasound properties: irregular shape, hypoechogenicity, 

“taller than wide” property, 

posterior shadowing (etc). 

Ultrasound should be combined with physi- 

Ş. Nastasia*, C. Bordea**, Manuela Russu*, 

A. Blidaru**, D. Hudiţă* 

* Spitalul Clinic “Dr. I. Cantacuzino” Bucureşti 

** Institutul Oncologic “Prof. Dr. A. Trestioreanu” 

Bucureşti 

Corresponding author: 

Serban Nastasia 

E-mail: Serban_nastasia@yahoo.com 

temul BIRADS (Breast Imaging Reporting 

And Data System), adaptat pentru 

ecografie. 

Ecografia mamară nu poate fi folosită 

ca test screening în depistarea 

cancerului mamar, deoarece nu poate 

identifica microcalcificările (nu poate 

identifica un cancer ocult), nu poate 

diferenţia net caracterul benign de cel 

malign al unei formaţiuni şi nu poate 

stabili natura unei formaţiuni nodulare 

mici, nespecifice. 

Categoria BIRADS Descrierea Riscul de malignitate Atitudine 

Normal 

ţesut fibros 

Benign 

chist 

Probabil benign 

tumoră benignă 

0 % 

0 % 

urmărire clinică 

reîntoarcere în programul de screening 

urmărire clinică 

reîntoarcere în programul de screening 

< 2 %(< 5 %) Opţiunea pacientei: urmărire vs biopsie 

4a Suspiciune uşoară 2 % – 50 % Biopsie (imagistică suplimentară) 

4b Suspiciune moderată 50 % – 90 % Biopsie 

5 Malign > 90 % Biopsie 

pag. 238 

cal exam and mammography, for additional 

information regarding the nature of 

a breast mass. Ultrasound can reduce the 

number of breast open-biopsies; also, it can 

guide the fine- and core-needle biopsies and 

identification wires for open biopsies. 

Keywords: Breast, malignant tumors, ultrasound 


Figura 1. Carcinoame ductale invazive: 1.a. Prezenţa a trei criterii ecografice de malignitate: prezenţa spiculaţiilor pe versantul drept al 

leziunii, margini angulare, iar, după compresie, dimensiunea verticală este mai mare decât cea orizontală; 1.b. Margini angulare 

Criteriile ecografice 

de malignitate 

După diferenţierea chistic-solid a unei 

leziuni mamare, este necesară caracterizarea 

ecografică a leziunilor mamare solide. 

În evaluarea ecografică a unei leziuni 

mamare solide trebuie căutate semnele 

de malignitate. Criteriile ecografice de 

suspicionare a malignităţii sunt criterii 

de suprafaţă, formă, interior şi Doppler. 

Criteriile de suprafaţă sunt spiculaţiile şi 

haloul gros, ecogen, marginile angulare, 

microlobulaţia, cele de formă sunt dimensiunea 

verticală > dimensiunea orizontală 

(taller than wide), extensia ductală şi 

ramificaţiile (branching pattern), cele de 

interior sunt umbra acustică posterioară, 

hipoecogenitatea marcată şi calcificările, 

iar în studiul Doppler, prezenţa vaselor intratumorale 

şi semnul murmurului (hum 

sign). 

Aceste criterii pot fi prezente doar într-o 

zonă circumscrisă a leziunii, de aceea este 

necesară vizualizarea întregii leziuni, în 

două planuri perpendiculare. 

spiculaţiile şi haloul gros, hiperecogen 

reprezintă un semn care indică prezenţa 

invaziei leziunii în ţesuturile adiacente 

[2,3,4] . Spiculaţiile sunt alcătuite dintr-o 

alternanţă de linii hipo- şi hiperecogene, cu 

traiect perpendicular, radiar, pe suprafaţa 

leziunii. Spiculaţiile pot fi prezente numai 

pe o parte a suprafeţei leziunii. În absenţa 

spiculaţiilor, ia în considerare prezenţa 

haloului ecogen, gros, în jurul nodulului. 

Astfel, prezenţa fie a spiculaţiilor, fie a 


Figura 1.a. 

Figura 2. Microlobulaţii 

prezente pe versantul profund 

al leziunii 

haloului ecogenic, gros, este considerată 

pozitivă pentru spiculaţii. 

marginile angulare. Prezenţa marginilor 

angulare este semnul cel mai 

valoros pentru indicarea malignităţii, 

apărând acolo unde rezistenţa la invazie 

este minimă [2,3,4,5] . Unghiurile de pe 

suprafaţa nodulului solid pot fi foarte ascuţite, 

drepte (90º) sau obtuze. Marginile 

angulate pot fi prezente doar într-o zonă 

circumscrisă a leziunii, de aceea este necesară 

vizualizarea acesteia în două planuri 

perpendiculare. 

Dimensiunea verticală mai mare decât 

cea orizontală (taller than wide) 

Indică faptul că dimensiunea verticală 

este mai mare decât cea orizontală. Este 

o proprietate unică în ecografie, care se 

aplică carcinoamelor cu dimensiuni sub 

1,5 cm. Datorită heterogenităţii carcinoamelor 

in cadrul aceleiaşi tumori, întreaga 

Figura 1.b. 

leziune trebuie scanată, pentru a fi siguri 

că nici o parte a leziunii nu are configuraţie 

“taller than wide”. 

Există mai multe teorii, care explică 

fenomenul “taller than wide” [2] : 

a) presupunerea că doar miezul central, 

hipoecogen este măsurat; 

b) planurile tisulare la pacienta în decubit 

dorsal nivelul sânului sunt orientate 

orizontal. Leziunile maligne pot invada 

aceste planuri şi pot creşte într-o direcţie 

perpendiculară pe aceste planuri; 

c) proprietatea “taller than wide” a 

carcinoamelor de mici dimensiuni reflectă 

forma lobulului din care ia naştere 

carcinomul. 

microlobulaţia este caracterizată de 

prezenţa lobulaţiilor hipoecogene, mici 

(1-2 mm), numeroase (> 3) şi grupate. 

Microlobulaţia ar reprezenta componenta 

micronodulară de suprafaţă 

pag. 239 

gineco 

ro

gineco 

ro 

mastology 

Figura 3.a. 

Figura 3a. Extensie ductală cu origine într-o tumoră de dimensiuni mari; 

Figura 3.b. Apect de ramificaţie, sub forma unor linii hipoecogene, orientate distal de mamelon 

pag. 240 

Figura 4. Calcificări 

intratumorale, sub forma 

unor puncte hiperecogene 

în interiorul leziunii hipoecogene 

Figura 5. Umbră 

posterioară parţială, 

ilustrând heterogenitatea 

intralezională în cadrul 

malignităţii 

Figura 3.b. 

a unei tumori invazive sau extensia celulelor 

neoplazice, pe cale retrogradă ductolobulară, 

în lobulii adiacenţi. 

extensia ductală şi ramificaţia (branching 

pattern) 

Extensia ductală şi ramificaţiile (branching 

pattern) sunt criterii împrumutate 

din mamografie, asociate cu DCIS pur, cu 

componenta DCIS a leziunilor invazive, 

dar şi cu leziuni benigne (papilomul intraductal) 

[2,3,4] . Extensia ductală este, de 

obicei, o singură proiecţie a tumorii în 

interiorul unui duct situat central, extinzându-se 

dinspre tumoră spre mamelon, 

iar ramificaţiile reprezintă extensia 

tumorală în ductele mici periferice, situate 

opus mamelonului. 

calcificările. Prezenţa calcificărilor 

punctate în interiorul unui nodul solid 

reprezintă un criteriu mamografic aplicat 

în ecografie [2,3,4] . Se asociază cu DCIS 

pur sau cu componenta DCIS a unui 

carcinom invaziv. Calcificările apar ca 

puncte strălucitoare pe fondul omogen, hipoecogen 

întunecat al matricei tumorale, 

în interiorul nodulului solid. Calcificările 

nu produc umbră acustică, datorită dimensiunilor 

mai mici decât lăţimea undei 

ultrasonice. 

hipoecogenitatea. Toate leziunile mamare, 

cu excepţia calcificărilor, sunt hipoecogene, 

comparativ cu ţesutul fibros 

stromal interlobular. Hipoecogenitatea 

marcată este o caracteristică a tumorilor 

maligne [2] , unele fiind atât de hipoecogene, 

încât au un aspect pseudochistic (DCIS de 

grad înalt, carcinomul medular, limfomul). 


Aceste leziuni sunt, de obicei, hipervascularizate, 

astfel încât evaluarea Doppler evită 

confuzia cu chistele. 

umbra acustică este o proprietate 

specifică ecografiei şi nu are echivalent 

mamografic. Umbra acustică este un 

criteriu care reflectă desmoplazia indusă 

de tumorile maligne situate la extremitatea 

spiculată a spectrului spicu- 

Bibliografie 


1. Teboul M, Halliwell M. Atlas of ultrasound and ductal echography of the breast: 

the introduction of anatomic intelligence into breast imaging. London: Blackwell 

Scientific, 1995:49-82. 

2. Stavros AT. Breast Ultrasound. Lippincott Williams & Wilkins, 2004: 445-527. 

3. Ellis RL. Differentiation of benign versus malignant breast disease. Radiology, 1999; 

210:878-880. 

4. Euno E, Tohno E, Itoh K. Classification and diagnostic criteria in breast echography. 

Jpn J Med Ultrasonics, 1986; 13:19-31. 

5. Chao TC, Lo YF, Chen SC. Prospective sonographic study of 3093 breast tumors. J 

Ultrasound Med. 1999; 18:363-370. 

Figura 6. Imagine în power 

Doppler, demonstrând 

o vascularizaţie bogată 

intratumoral, cu vase cu 

traiect sinuos şi ramificaţii 

numeroase 

Figura 7. Imagine power 

Doppler ilustrând defect 

de artefact intratumoral, 

ceea ce sugerează 

infiltraţie tumorală (carcinom 

ductal invaziv). 

lat-circumscris [1,2,3,4] . Multe carcinoame 

circumscrise nu prezintă desmoplazie, 

de aceea sensibilitatea umbrei acustice 

nu este niciodată 100%. Pentru că neoplasmele 

sunt heterogene în cadrul 

aceluiaşi nodul, este necesară scanarea 

întregii suprafeţe a leziunii în două planuri 

perpendiculare. Heterogenitatea 

internă şi umbra posterioară parţială 

sunt manifestări ale naturii policlonale a 

nodulilor maligni. 

vizualizarea în modul Doppler şi 

power Doppler 

Creşterea tumorilor maligne este dependentă 

de prezenţa unui aport vascular 

adecvat, asigurat prin formarea unor noi 

vase, aberante, a căror creştere şi dezvoltare 

se află sub controlul factorilor de creştere 

vasculari, secretaţi de tumoră. Cancerele 

mamare prezintă o vascularizaţie bogată 

intratumorală [1,2,6] . În cazul cancerelor 

mamare, vasele din periferia tumorii au o 

dispoziţie radiară. Vasele tind să intre direct 

în tumoră, la nivelul căreia prezintă traiect 

tortuos, cu angulări strânse. Numărul 

de vase cu traiect intratumoral creşte cu 

dimensiunile tumorii, iar traiectul vaselor şi 

ramificaţiile lor sunt cu atât mai aberante. 

semnul murmurului (hum sign) 

În timpul examinării Doppler color 

şi power Doppler, vibraţiile joase ale 

peretelui toracic creează artefacte colorate 

în ţesutul normal, dar nu în tumori [2,6] . 

Artefactul vibratoriu se întinde parţial în 

câmpul tumorii maligne (peste imaginea 

tumorii în modul B), datorită marginilor infiltrative, 

dar se opreşte brusc la marginea 

tumorilor benigne, bine circumscrise. 

“Hum sign” nu este foarte eficient 

în diferenţierea malign-benign, ci, mai 

degrabă, în diferenţierea ţesutului normal 

de cel anormal. 

Concluzii 

În combinaţie cu examinarea fizică şi 

mamografică, ecografia mamară poate 

oferi indicii suplimentare, făcând inutilă 

o reevaluare mamografică şi, implicit, 

scăzând expunerea la radiaţii. Detaliile 

oferite de ecografie duc la scăderea numărului 

de biopsii deschise (operatorii) 

şi scad costurile evaluării sânului. Prin caracterizarea 

detaliată a leziunilor mamare, 

ecografia permite încadrarea acestora în 

grupe de risc, influenţând decisiv atitudinea 

terapeutică. n 

6. Sohn C, Beldermann F, Bastert G. Sonographic blood flow measurements in 

malignanat breast tumors: a potential new prognostic factor. Surg Endosc. 1997; 

11:957-960. 

7. Chustecka Z. Ultrasound Added to Mammography Finds More Breast Cancer. 

JAMA 2008; 299:2151-2163. 

8. Graf O, Helbich TH, Hopf G, Graf C, Sickles EA. Probably Benign Breast Masses at 

US: Is Follow-up an Acceptable Alternative to Biopsy? Radiology 2007;244:87-93. 

9. Destounis S. The Role of MRI and “Second-Look” Ultrasound for Evaluation of 

Breast Cancer. Appl Radiol. 2006;35(10):10-20. 

pag. 241 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

Diagnosticul actual al leziunilor 

cervicale induse viral - HPV 

Current diagnosis of cervical HPV induced lesions 

Prezenta lucrare aduce în discuţie 

dificultăţile întîmpinate în practica 

zilnică în diagnosticul infecţiei genitale 

cu HPV, afecţiune cu implicaţii importante 

în histogeneza leziunilor CIN 

şi a carcinomului cervical. 

Aportul examenului clinic în stabilirea 

diagnosticului infecţiei cu HPV se 

limitează la obţinerea unor date clinice, 

dealtfel foarte valoroase ca: vârsta şi 

comportamentul sexual al celor doi 

parteneri, frecvent sugestive pentru boli 

cu transmitere sexuală. 

Metodele de diagnostic actuale ale 

infecţiei HPV sunt reprezentate pe de-o 

parte de metodele morfologice curente 

de diagnostic prezumtiv: colposcopia, 

citodiagnosticul şi de certitudine - biopsia 

dirijată pe leziune, iar pe de altă parte 

de tipajul viral, investigaţie de biologie 

moleculară. Tipajul viral reprezintă metoda 

de investigaţie de maximă valoare 

pag. 242 

Abstract 

The HPV genital infection has many and 

important implications in the pathogenesis 

of cervical carcinoma. 

The objective of this paper is to take into 

discussion the difficulties of the routine diagnosis 

of HPV genital infection. 

Material and method: In the Clinical Hospital 

“Filantropia”, between 2001 and 2007, 

there were examined 9000 patients. Having 

this experience, we are discussing the diagnostic 

methods of HPV viral lesions and 

also the difficulties of this process. 

Results: The diagnosis of a HPV lesion is 

made sometimes by direct visualization, 

pentru diagnosticul leziunilor virale 

HPV prin identificarea tulpinilor de 

HPV - oncogene sau non-oncogene; din 

nefericire aplicarea sa este restrânsă 

la noi în ţară şi, dat fiind costul ridicat, 

metoda nu poate fi aplicată ca o metodă 

de rutină. 

Scopul lucrării este de a analiza importanţa 

metodelor morfologice uzuale 

de diagnostic al virozelor genitale 

- colposcopia, citodiagnosticul şi biopsia 

în elaborarea diagnosticului de prezumţie 

pentru o leziune virală HPV, 

boală de o complexitate deosebită. 

Material şi metodă 

Experiena proprie din Clinica de Obstetrică-Ginecologie 

a Spitalului Clinic 

Filantropia, în perioada 2001-2007 cuprinde 

circa 9.000 de femei. 

Diagnosticul infecţiilor virale HPV s-a 

făcut prin examinarea directă a colului 

Maria Zaharia, Maria Bari, Ana Carimzadem, 

Oana Maria Ionescu, Daniela Paraschiv 

Clinica de Obstetrică-Ginecologie , 

Spitalul Clinic Filantropia 

UMF Carol Davila Bucharest 


Assoc. prof. Maria Bari 

e-mail: barimaria@yahoo.com 

but, most of the times we have to use specific 

methods like: cervical-vaginal swab, colposcopy, 

vaginoscpopy, vulvoscopy, perineoscopy, 

balanoscopy, biopsy and, finally, some 

virusologic techniques for the identification 

of the HPV oncogen types. 

Conclusions: The diagnosis of viral cervical 

lesions is made with cytology and colposcopy, 

but the most accurate way to make 

the definitive diagnostic is by using viral 

identification. 

Keywords: HPV, colposcopy, cytology, viral 

identification. 

urmată de explorările specifice: frotiurile 

cervico-vaginale, colposcopia, biopsia şi 

ulterior identificarea tipurilor şi a unor 

subtipuri de HPV cu potenţial oncogen 

prin tipaj viral. 

Rezultate 

i. examenul colposcopic 

Este folosit încă sporadic de către ginecologi 

în cursul consultaţiilor curente. 

Din datele noastre de observaţie, prin 

studii comparative colpo-citologice şi 

histologice rezultă că examenul colposcopic 

reprezintă o metodă utilă în diagnosticul 

virozelor cervicale. 

Prin costul scăzut şi sensibilitatea 

crescută, metoda colposcopică permite 

identificarea leziunilor cervicale posibil 

virale, localizarea acestora la nivelul 

exocolului şi raportul lor cu JSC, 

dimensiunea leziunilor, conturul acestora, 

numărul lor şi particularităţile 


Tabelul nr. 1: Etapele de investigaţie 

A 

B 

C 

de structură, criteriile de diferenţiere 

faţă de leziunile CIN, modalităţile de 

evoluţie spontane sau după tratament, 

dovedindu-se a fi metoda morfologică 

de maximă sensibilitate pentru diagnosticul 

prezumtiv al leziunilor cervicovaginale 

induse viral (1) . 

În tabelul nr 1, la poziţia A, sunt 

menţionate leziunile virale specifice 

determinate de HPV la nivelul cervixului 

pe care le-am depistat la cazurile 

analizate :condilomul papilar 

- întîlnit în 4,5% şi condilomul plan 

- reprezentat de atipiile colposcopice 

minore - în 93,5%. Identificarea 

acestor atipii minore cervicale, prezenţa 

şi persistenţa lor, întinderea 

şi localizarea lor în raport cu JSC, 

particularităţile structurale şi caracterele 

testului cu Lugol, ne-au orientat 

spre natura posibil virală a leziunilor; 

confuziile condilomatozei 

plane cu grupul leziunilor CIN sunt 

posibil generate de imaginile colposcopice 

similare, dar şi de imaginile citologice, 

aceste modificări virale fiind 

deseori interpretate eronat. Autori de 

notorietate, reexaminând frotiurile CIII 

considerate ca fiind displazii moderate, 

constată că în 70% din cazuri, acestea 


METODE DE PREZUMŢIE METODE DE CERTITUDINE 

Colposcopia Citodiagnostic Biopsia dirijată pe leziune 

condilomul 

I condilomul papilar 

II condilomul plan atipic reprezentat prin 

atipiile minore 

n epiteliu aceto-alb 

n epiteliu aceto-alb pichetat 

n Mozaicul fin sau mozaicul vascular 

n Leucoplazia fină 

n zIN mute colposcopic 

Leziuni cervicale banale 

• ectopia 

• remanierea în evoluţie 

• zIN mute colposcopic 

• zIV 

• colpitele 

• test Lugol - caractere variabile 

colul curat: absenţa leziunilor vizibile 

colposcopic. 10,8% din femeile cu HPV 

D Leziuni endocervicale Orice tip de frotiu 

1. celulă - koilocit 

2. Diskeratoză 

3. Hipertrofie nucleară a celulelor 

intremediare 

4. restul frotiurilor prezintă modificări 

citologice nespecifice 

Se poate maifesta prin: 

1. triada morfologică: koilocit, diskeratocit 

şi hipertrofie nucleară - prezenţă 

sporadică 

2. Hipertrofii nucleare pe intermediare 

asociate sau nu cu 

3. Hipertrofii nucleare pe parabazale 

4. Modificări de tip regenerare 

Orice tip de frotiu: inflamator, de tip viral 

cu koilocite, cu modificări nespecifice 

(hipertrofii nucleare, frotiu cu diskeratoze) 

reflectau în realitate leziuni de tip 

viral, şi nu de tip dispalzic. 

Aşadar, reţinem că virozele cervicale 

cu HPV se manifestă colposcopic sub 

două forme morfologice majore: 

a) condilomul acuminat sau papilar 

- leziune vizibila clinic (Figura 1) 

b) condilomul plan sau atipic 

(Figura 2) - leziunea este plană, fără relief; 

reprezintă forma cea mai frecventă 

a infecţiei HPV, formă necunoscută 

până în 1970. Condilomul plan poate fi 

identificat cu prezumţie prin examenul 

colposcopic lărgit (test cu acid acetic 

4%, test cu soluţie Lugol), fiind uneori 

dificil de diferenţiat faţă de leziunile 

CIN. Diagnosticul condilomatozei plane 

se stabileşte colposcopic într-un context 

clinic sugestiv, se verifică cu ajutorul 

citologiei şi se confirmă histopatologic 

prin prezenţa în structura sa a celulelor 

patognomonice - Koilocitele - asociate 

sau nu cu procesele de keratoză sau 

parakeratoză (9) . 

Condilomul plan - forma cea mai 

frecventă a virozei cervicale cu HPV - 

prezintă colposcopic două particularităţi 

majore: 

a) Se manifestă colposcopic prin 

imagini multiple corespunzând atipi- 

Substrat lezional posibil: 

• condilom papilar 

• condilom inversat 

• Metaplazie epidermoidă matură 

sau imatură 

• condilom plan 

• cIN 1 + condilom plan 

• cIN 2 

• cIN 3 rareori 

• cervicită - endocervicită 

• Proces de regenerare stabilizat 

sau în evoluţie 

• condilom plan sau inversat 

• condilom plan + cIN 1 

• cIN 2 

• Foarte rar cIN 3 

• cervicită - endocervicită 

• Proces de metaplazie stabilizat 

sau în evoluţie 

• cIN 1, cIN 2, cIN 3 

aceleaşi tipuri de leziune ca în 

cazul colului curat 

ilor colposcopice minore ca: epiteliul 

aceto-alb (Figura 2), epiteliul aceto-alb 

pichetat (Figura 3), mozaicul fin (Figura 

4) leucoplazie fină, zonele hipervascularizate, 

zone iod-negative mute 

colposcopic. 

b) Prezintă caracteristici particulare 

la testul Lugol - privind conturul şi conţinutul 

în glicogen la nivelul leziunilor 

virale. Conţinutul variabil în glicogen se 

reflectă în intensitatea reacţiei la Lugol, 

iar conturul lezional în general difuz 

sunt argumente în favoarea leziunilor de 

natură virală. 

În timp ce colposcopia ne oferă posibilitatea 

identificării atipiilor virale cu 

maximă probabilitate de a fi leziuni vi- 

Figura 1. Colpofotogramă - condilom 

papilar col uterin (după Cartier) (2) 

pag. 243 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

Figura 2. Colpofotogramă - epiteliu 

aceto-alb cu mozaicare discretă la periferie 

(remaniere atipică) - după Cartier (2) 

rale HPV, alte leziuni de natură virală se 

pot manifesta prin aspecte coposcopice 

banale incluse în categoria B de tipul 

ectopiei (Figura 5), proceselor de 

regenerare în evoluţie, sechele ale 

procesului de regenerare, zone hipervascularizate, 

zone iod-negative contur 

net, colpite eritematoase, foliculare, etc. 

Aşadar, oricare dintre imaginile colposcopice 

amintite in categoria B pot 

avea ca substrat o leziune virală HPV a 

cărei etiologie nu poate fi întrevăzută 

de examenul colposcopic. Reflectarea 

naturii virale a acestor leziuni în descuamatul 

vaginal este deasemenea inconstantă. 

A treia categorie de imagini colposcopice 

- grupul C - cu posibil substrat 

viral HPV o reprezintă “colul curat”, cu 

mucoasa pavimentoasă exocervicală 

integră, fără leziuni sau modificări decelabile 

colposcopic, iod-pozitivă de intensitate 

variabilă la testul cu Lugol, cu 

JSC la nivelul orificiului cervical extern. 

“Colul curat” a fost prezent în materialul 

nostru la 10,6% dintre femeile 

Figura 3. Colpofotogramă - epiteliu aceto-alb cu punctaţie 

(după Cartier) (2) 

pag. 244 

cu leziuni virale genitale; reprezintă 

imaginea colposcopică plină de surprize, 

cu substrat lezional variabil, care poate 

fi diagnosticat numai prin examenul 

citologic şi/sau curetajul biopsic care 

ne va evidenţia grupul polimorf al endocervicitelor. 

ii. examenul citologic 

Urmând metodologia de diagnostic a 

leziunilor virale, prezentăm modalităţile 

de reflectare în secreţia vaginală a 

infecţiei virale HPV şi posibilitatea de a 

o diagnostica prin examenul citologic. 

În mod curent, citodiagnosticul se 

practică independent de examenul 

colposcopic şi uneori concomitent cu 

acesta. 

Prin analogie cu diagnosticul leziunilor 

CIN, în care citodiagnosticul reprezintă 

metoda forte de diagnostic, in cazul 

virozelor genitale situaţia este diferită (3) . 

În cazul leziunilor virale identificabile 

colposcopic incluse în categoria A - diagnosticul 

citologic de leziune virală HPV 

se stabileşte în general prin identificarea 

triadei celulare alcătuită din: 

a) Celule koilocitare, elemente morfologice 

patognomonice pentru etiologia 

virala (Figura 6); 

b) Prezenţa diskeratocitelor; 

c) Hipertrofii nucleare la nivelul celulelor 

intermediare. 

În leziunile virale manifestate prin 

imagini colposcopice nesemnificative, 

pe care le-am inclus în categoria B - 

leziuni reflectând majoritar procesele 

de regenerare exocervicale- examenul 

citologic permite rareori să stabilească 

natura virală a acestora. Regenerarea la 

nivelul exocolului se desfăşoară în condiţii 

mai mult sau mai puţin normale, fapt ce 

se reflectă în secreţia cervico-vaginală 

prin modificări citologice nespecifice ca: 

hipertrofiile nucleare la nivelul celulelor 

intermediare şi/sau parabazale, prezenţa 

izolată a parabazalelor de regenerare 

fără amprenta morfologică de leziune 

vizibilă (4,9) . 

În cadrul “colului curat” în care lipsesc 

leziunile vizibile colposcopic, frotiurile 

pot reflecta: 

a) Citologie normală 

b) Modificări citologice de tip inflamator, 

nespecific 

c) Modificări de tip viral cu triada citologică 

prezentă 

d) Hipertrofii nucleare pe intermediare 

e) Parabazale de regenerare 

f) Prezenţa de celule discariotice izolate 

sau în asociere cu elemente inflamatorii 

nespecifice. 

Aceeasi gamă de modificări celulare în 

secreţia vaginală sunt prezente şi în cazul 

leziunilor endocervicale fără manifestări 

exocervicale vizibile colposcopic. 

iii. examenul histologic 

Confirmările cu examenul histopatologic 

a imaginilor colposcopice şi citologice 

grupate în categoriile A,B,C,D, 

- ne arată substratul lezional a acestor 

imagini identificate colpo-citologic. 

Astfel, pentru imaginile colposcopice 

aparţinînd grupului A, modificările citologice 

sunt reprezentate de triada: koilocit, 

diskeratocit, hipertrofii nucleare(şi 

care ne-a permis identificarea naturii 

virale a leziunilor în 48% din cazuri), iar 

histopatologic prin leziunile de tip condilom 

plan (Figura 7). 

Figura 4. Colpofotogramă - epiteliu aceto-alb cu structuri de mozaic 

alcătuit din plăci de dimensiuni variabile - după Cartier (2) 


Figura 5. Colpofotogramă - ectopie cu 

structuri caracteristice în “boabă de 

strugure” (după Cartier) (2) 

În grupul imaginilor colposcopice 

din categoria B dominate de prezenţa 

ectopiei şi proceselor de regenerare, examenul 

histopatologic a stabilit prezumtiv 

natura virală numai în 12% din cazuri 

prin prezenţa triadei celulare (koilocit, 

diskeratocit, hipertrofii nucleare). În 

restul de cazuri diagnosticul prezumtiv 

de leziune virală s-a bazat pe prezenţa 

modificărilor citologice de tip reactiv 

ca: hipertrofii nucleare pe intermediare 

ascociate sau nu cu prezenţa celulelor 

parabazale. Histopatologic nu se confirmă 

substratul lezional de leziune virală. 

Pentru grupul C în care am inclus 

“colul curat”, examenul citologic a reflectat 

modificări celulare care au fost 

încadrate în următoarele tipuri de frotiuri: 

viral, inflamator, cu hipertrofii 

nucleare, cu frecvente parabazale, frotiuri 

cu celule diskeratotice asociate şi 

frotiuri normale. Histopatologic, aceste 

modificări citologice au reflectat o gamă 

variabilă de leziuni: leziuni virale 

exo-endocervicale, cervicite cronice, 

metaplazie epidermoidă matură sau 

imatură, ca şi leziuni CIN. 


Din cele prezentate rezultă posibilităţile, 

dar şi dificultăţile întîmpinate în 

diagnosticul leziunilor virale HPV prin 

metodele morfologice de care dispunem 

în prezent. 

Discuţii 

Infecţia genitală cu Papilloma virus 

(maladie cu transmitere sexuală) este una 

din infecţiile genitale cele mai frecvente. 

Cu probabilitate se apreciază că o 

persoană din 10 ar putea fi purtătoare a 

virusului papilloma, dar numai una din 

100 prezintă leziuni denumite (5) . 

Agentul infecţios este HPV - human 

papilloma virus, grupat intr-o familie de 

cca 200 de virusuri, din care fac parte si 

unele tipuri de Papilloma care determină 

leziuni pe mâini şi pe picioare, diferite 

de tipurile de Papilloma virus care 

infectează organele genitale (6) . 

Infecţia genitală cu Papilloma virus 

se poate întâlni la toate persoanele în 

activitate sexuală, barbaţi sau femei 

de toate vârstele, heterosexuali sau homosexuali. 

Modalitatea de transmitere 

obişnuită este cea directă, prin contactul 

sexual, cu condiţia ca virusul să fie în 

contact direct cu straturile bazale ale 

tegumentelor şi mucoaselor organelor 

genitale externe prin fisurile care apar ca 

microtraumatisme în cursul contactului 

sexual (7) . 

Transmiterea indirectă, non-sexuală, 

prin obiecte contaminate este posibilă. 

Intervalul între momentul contaminării 

şi apariţia condiloamelor variază 

între 3 săptămâni şi 1 an pentru colul 

uterin. Transmiterea infecţiei nu este 

obligatorie după un contact contaminant, 

ci depinde de apărarea imunitară 

a partenerilor. 

Transmiterea infecţiei poate surveni 

şi la copii mici - provenind de la mamele 

purtătoare de condiloame în momentul 

naşterii. Contaminarea copilului se 

manifestă la nivel anal, genital sau la 

nivelul laringelui şi căilor respiratorii 

superioare. 

În privinţa relaţiilor dintre infecţia 

cu HPV şi leziunile proliferative virale 

de la nivelul cervixului, s-au acumulat 

pînă în prezent date de ordin clinic, 

epidemiologic şi virusologic care susţin 

ipoteza relaţiilor strânse între histogeneza 

existentă a leziunilor virale şi 

CIN. 

După incriminarea virusului herpetic 

HSV 2 în etiopatogenia cancerului cervical, 

observaţiile lui Zur Hausen (8) vin 

să sublinieze existenţa relaţiilor cauzale 

între HPV şi leziunile proliferative ale 

cervixului uterin (CIN) pe baza argumentelor 

clinice, epidemiologice, virusologice 

şi biologice. Cercetarea noastră 

cu caracter anatomo-clinic aduce 

o serie de argumente în acelaşi sens, 

astfel: 

a. Infecţiile genitale cu HPV s-au 

manifestat în cazuistica studiată prin 

proliferări denumite condiloame, prezente 

în cele două variante: papilare şi 

plane. 

b. Condiloamele au interesat: vulva, 

vaginul, colul uterin, anusul şi regiunea 

perianală, regiunea inghinală, coapsă. 

c. Condiloamele pot fi unice sau 

multiple, mici sau voluminoase, dispersate 

sau grupate, realizand imagini de 

“conopidă” sau de “creastă de cocoş”. 

d. În afara formelor vegetante, leziunile 

HPV sunt invizibile deseori cu 

ochiul liber, reprezentate prin condilomul 

“plan” - care pot fi diagnosticate 

Figura 6. Stânga: grup de 5 koilocite pe frotiul vaginal; Dreapta: histopatologic: condilom plan cu frecvente koilocie, ob. 20 

pag. 245 

gineco 

ro

gineco 

ro 

cu ajutorul colposcopiei şi citodiagnosticului 

practicate sistematic. Colposcopic 

se manifestă prin epiteliu 

aceto-alb, mozaicul fin, punctaţia şi leucoplazia. 

Acest tip de condilom ( forma 

plana) reprezintă de fapt forma cea mai 

frecventă de infectie HPV genitală. 

e. Simptomatologia clinică a condiloamelor 

este redusă, nespecifică - nesemnificativă, 

manifestată prin dureri, 

prurit, leucoree, uneori metroragii, simptome 

ce pot semnala prezenţa unei 

infecţii secundare cu un alt agent patogen. 

f. În privinţa recurenţei, majoritatea 

infecţiilor cu HPV la nivelul colului sunt 

în parte tranzitorii, regresând spontan 

în intervalul 4-5 ani de urmărire. 

g. Sunt afectate în general femeile tinere. 

h. Locul de acţiune al HPV la nivelul 

sferei genitale este cervixul uterin şi anume 

joncţiunea scuamo-cilindrică şi zona 

de transformare, cu rol fundamental 

în patogeneza leziunilor CIN cât şi a 

neoplasmului cervical. 

i. Procesul de metaplazie epidermoidă 

anormală şi hiperplazia bazală 

Bibliografie 

gynecology 

Figura 7. Dreapta: condilom plan asociat cu CIN 1 cu hiperacantoză şi numeroase koilocite în grosimea epiteliului; stânga: CIN 3 fără koilocite; ob. 20 

deschide poarta constituirii atipiilor 

epiteliale. 

ii. Toate faptele de observaţie acumulate 

pană în prezent vin în 

favoarea rolului virusurilor HPV 

ca factor favorizant, dacă nu responsabil 

de originea cancerului 

de col. 

iii. Patologia cervicală în prezent este 

definitiv considerată ca patologie 

sexual transmisibilă. 

Concluzii 

n Diagnosticul leziunilor cervicale 

virale revine în parte atat citologiei cît şi 

colposcopiei. 

n În cadrul metodelor de investigaţie, 

examenul colposcopic reprezintă o 

metodă deosebit de utilă în diagnosticul 

de prezumţie al virozelor cervicale. 

n Prin costul scăzut şi sensibilitatea 

crescută, metoda colposcopică permite: 

identificarea debutului leziunilor 

cervicale posibil virale, localizarea 

acestora, raporturile leziunilor cu JSC, 

dimensiunea şi conturul acestora, particularităţile 

de structură, criteriile de diferenţiere 

faţă de grupul leziunilor CIN, 

1. Pop F., Karimzadem A.: The prevalence of HPV genotipes in different 

lesions distinguished by colposcopy. HPV in human pathology- Cental 

European Journal of Public Health, April 2008; 16 

2. Cartier R. : Role de la colposcopie dans le diagnostic et le traitement 

des displasies et des CIE du col uterin , Bull. Cancer 1979, 66, 447-454. 

3. Saurel J.: Citologie des lesions viral du col uterin: Gynec. 1983, 34, 171 

4. Denton KJ. Liquid based cytology in cervical cancer screeningBMJ. 

2007 Jul 7;335(7609):31. 

5. Monsonego J, Pintos J, Semaille C, Beumont M, Dachez R, Zerat L, 

Bianchi A, Franco E Human papillomavirus testing improves the accuracy 

of colposcopy in detection of cervical intraepithelial neoplasia. 

pag. 246 

modalităţile de evoluţie spontană sau 

postterapie, dovedindu-se a fi metoda 

morfologică de maximă sensibilitate în 

diagnosticul de prezumţie al leziunilor 

cervico-vaginale induse viral. 

n Leziunile virale HPV se pot manifesta 

şi la nivelul cervixului şi prin 

imagini colposcopice banale 

n Colul curat poate ascunde pînă la 

10,6% din leziunile virale cervicale. 

n Citodiagnosticul leziunilor virale 

se spijină pe identificarea în secreţia 

vaginală a modificărilor celulare care 

alcătuiesc triada celulară: 

Prezenţa Koilocitelor - elemete 

morfologice patognomonice pentru 

etiologia virală. 

Prezenţa diskeratocitelor. 

Hipertrofiile nucleare pe elulele c 

intermediare. 

n Examenul histopatologic confirmă 

substratul lezional real. 

n Metodele morfologice existente prezintă 

reale posibilităţi dar şi dificultăţi 

în diagnosticul leziunilor virale HPV genitale. 

n Tipajul viral este metoda de certitudine 

prin identificarea tipurilor de HPV. n 

Int J Gynecol Cancer. 2006 Mar-Apr;16(2):591-8 

6. Bergeron C. : Conduite a tenir devant un infection a HPV pendant la 

grosesse , J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1989, 18, 895-898. 

7. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, 

Markowitz LE.Prevalence of HPV infection among females in the United 

States. JAMA. 2007 Feb 28;297(8):813-9 

8. Hausen HZ. Papillomaviruses-to vaccination and beyond. Biochemistry 

(Mosc). 2008 May;73(5):498-503. 

9. Pinto AP, Carvalho MC, Kolb S, Tirone FA, Maia LR, Escobar CSValue of 

cytology in papillary condylomatous lesions of the cervix. Acta Cytol. 

2007 Jan-Feb;51(1):51-60. 


gineco 

ro 

Rezumat 

gynecology 

Distribuţia genotipurilor 

virusului papiloma uman 

la paciente din zona Moldovei 

Human papilloma virus distribution in patients 

from Moldova region 

Abstract 

Aims. This study evaluated the HPV genotypes 

encountered in genital infections of female 

population from the Moldavian region of Romania, 

in order to improve the monitoring 

criteria for this infection. Material and methods. 

We included 152 women with an average 

age of 40 (between 17-63), that addressed to 

Cuza Voda Hospital of Iasi, Romania, and that 

were investigated colposcopically, cytologically 

and by HPV genotyping using the InnoLipa 

kit. Results. The DNA HPV presence was correlated 

to cytopathology, as viral genome was 

found both in normal cases and cervical atypia 

ones. From our patients, 32.24% had no HPV 

Obiectiv. Scopul acestui studiu a constat in identificarea genotipurilor 

HPV prezente în populaţia feminină din zona Moldovei, în 

vederea îmbunătăţirii criteriilor de monitorizare al acestui tip de 

infecţie genitală. Material şi metodă. 152 de femei cu vârsta medie 

40 ani (17-63) care s-au adresat serviciului de Ginecologie din Spitalul 

Cuza Vodă Iaşi, au fost investigate colposcopic, citologic şi viral 

(decelare si genotipare HPV cu kit InnoLipa). Rezultate. Prezenţa 

ADN HPV a fost corelată cu observaţiile citopatologice, genomul 

viral fiind evidenţiat atât în frotiurile cu citologie normală cât şi în 

cazurile cu atipii cervicale. Dintre paciente, 32,24% nu au prezentat 

infecţie cu HPV iar la cele pozitive, în proporţie de 75% s-au iden- 

pag. 248 

Demetra Gabriela Socolov 1 , Gabriela Anton 2 , 

E. Anton 1 , S. Teleman 1 , Ana Cristina Anton 1 , 

A. Carauleanu 1 , R. Socolov 1 

1. Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa, Iaşi 

2. Institutul de Virusologie Stefan Nicolau, Bucureşti 


Dr. Demetra Socolov 

Spitalul Obstetrică Ginecologie “Cuza-Vodă” 

Str. Cuza Vodă nr. 34, Iaşi 700038 

fax: 0040 232 213000 

e-mail socolov@hotmail.com 

infection, and from those positive, in 75% of 

cases oncogenic genotypes were found. The 

most prevalent oncogenic genotype was HPV 

16 (43.12%), followed by HPV 18 (10.34%) and 

HPV 31 (10.34%). Age grouping for our patients 

showed that HPV positive percentage was similar 

(65% in the group 17-29, 66% in 30-39, and 

70.83% in over 40). Conclusion. HPV genotyping 

with Innolipa kit from Innogenetics demonstrates 

the role of oncogenic HPV infection 

prevention, and that it is useful for monitoring 

patients with cervical dysplasia. 

Keywords: HPV genotyping, cervical dysplasia 

tificat tipuri cu potenţial oncogen. Genotipul oncogen prevalent 

este HPV16 (43,12%), fiind urmat de HPV 18 (10,34%) şi HPV31 

(10,34%). Distribuţia pe grupe de vârstă a arătat că procentul de paciente 

HPV pozitive a fost relativ similar (65% la grupa 17-29 ani, 

66,15% la 30-39 ani şi 70,83% la peste 40 ani). Concluzii. Genotiparea 

HPV, realizată cu kitul InnoLipa (Innogenetics) s-a dovedit utilă 

în identificarea femeilor cu risc de achiziţie a fenotipului malign, a 

celor cu infecţie persistentă şi în evaluarea eficienţei vaccinurilor profilactice 

comerciale pentru acest areal. 

Cuvinte-cheie: genotipare HPV, displazii cervicale 


Introducere 

Deşi în 1991, la un workshop al IARC 

s-a concluzionat că datele de epidemiologie 

moleculară indică în mod 

neechivoc faptul că virusurile papiloma 

umane (HPV) constituie agentul etiologic 

al cancerului de col uterin, consensul 

a fost stabilit abia în 1997. Până 

în prezent au fost identificate circa 100 

de tipuri de HPV, 40 dintre acestea infectând 

tractul genital, dar riscurile asociate 

cu diferitele genotipuri virale nu 

au fost încă bine evaluate [1] . Nu există 

încă un consens în ceea ce priveşte încadrarea 

într-o anumită grupă de risc 

a unor genotipuri cu prevalenţă redusă. 

Astăzi, studiul rolului carcinogenic 

al HPV continuă să reprezinte o prioritate 

în cercetările privind biologia 

moleculară a cancerului cervical, cu atât 

mai mult cu cât numărul genotipurilor 

virale identificate şi caracterizate este 

în creştere. Conform unor autori, introducerea 

pe scară largă a vaccinului 

profilactic împotriva infecţiei cu HPV 

ar putea preveni numai 50-70% din cancerele 

invazive şi displaziile genitale, 

dat fiind numărul mare de genotipuri 

circulante, unele neidentificate încă! [2] 

În conformitate cu date recente, în ţara 

noastră există mai multe tentative 

regionale cu privire la identificarea genotipurilor 

HPV prezente la populaţia 

cu sau fără leziuni cervicale de etiologie 

virală determinată. În infecţia cu HPV, 

diagnosticul de certitudine se realizează 

prin amplificare polimerazică (PCR), 

test care pune în evidenţă componente 

ale genomului viral. De aceea, nu este 

surprinzător faptul că atât pe plan internaţional, 

cât şi naţional, numeroase 

studii sunt focalizate pe valoarea oferită 

de înaltul grad de specificitate al acestor 

teste, pentru eliminarea discordanţelor 

cito/colposcopice. [3] 

Scopul acesui studiu a fost acela de 

a identifica genotipurile HPV prezente 

în zona Moldovei şi de a estima astfel 

eficienţa prezumată a vaccinului anti- 

HPV. 

Material şi metode 

În studiu au fost incluse 152 de femei 

cu vârsta medie 40 ani (17-63) care sau 

adresat serviciului de ginecologie 

al Maternităţii “Cuza-Vodă” din Iaşi în 

intervalul octombrie 2007 - noiembrie 

2008. De la aceste paciente au fost recoltate 

secreţii cervicale pentru investi- 


Figura 1. Distribuţia genotipurilor virale HPV 

Figura 2. Distribuţia genotipurilor virale HPV în infecţiile multiple 

gaţii citologice şi virusologice. Gradingul 

citologic a fost realizat de către un specialist 

citopatolog, conform normelor 

sistemului Bethesda. Produsele recoltate 

au fost trecute în mediu COPAN şi au fost 

transportate la Institutul de Virusologie- 

Bucureşti pentru testare HPV. 

Izolarea ADN s-a efectuat din 200 µl 

mediu COPAN folosind kitul QIAmp 

spin column (Qiagen). ADN extras a 

fost resuspendat în 100 µl apă DNAase 

free şi stocat la -700 C până la utilizare. 

Decelarea şi genotiparea HPV s-au 

efectuat cu kitul InnoLipa (Inogenetics). 

Decelarea ADN viral se bazează pe amplificarea 

prin PCR, cu ajutorul unor primeri 

consens SPF1, a unei secvenţe de 

65pb din gena L1 a HPV. Genotiparea se 

realizează prin hibridizarea ampliconilor 

pe suport solid (membrană) pe care 

sunt fixate sondele moleculare specifice 

pentru 13 genotipuri de risc înalt 

şi scăzut (6, 11, 16, 18, 31, 33, 40, 45, 51, 

53, 54, 59, 60, 68 şi 70). Dacă în proba 

biologică este prezent alt genotip, kitul 

InnoLipa nu permite identificarea sa 

pag. 249 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

Tabel 1. Distribuţia celor mai frecvente tipuri virale raportat la gradingul citologic 

Citologie Vârstă 

Nr. total de 

paciente 

dar furnizează un semnal caracteristic 

şi raspunsul este notat generic HPVx. 

Testarea pentru HPV s-a efectuat conform 

instrucţiunilor furnizate de firma 

producătoare, folosind controale negative 

şi pozitive. In fiecare test PCR s-au 

folosit câte10 µl izolat ADN. 

Rezultate 

Din cele 152 de paciente investigate, 49 

(32,24%) nu au prezentat infecţie cu HPV. 

In ceea ce priveşte cele 103 paciente HPV 

pozitive, în 10 cazuri (10,53%), genotipul 

viral implicat nu a putut fi determinat 

cu ajutorul kitului InnoLipa, şi probele 

au fost notate HPVx . În vederea unei 

monitorizări adecvate de către medicii 

ginecologi, numai aceste probe au 

fost retestate şi cu kitul de genotipare 

Linear Array (Roche) care permite decelarea 

altor 5 genotipuri de risc crescut 

(35, 39, 52, 56, 58). S-a constatat că 

HPV 

negative 

numai în patru cazuri au fost implicate 

genotipuri cu potenţial oncogen (câte 

un caz cu HPV52 şi 39 şi două cazuri cu 

HPV35). De precizat că din totalul de 90 

de probe HPV pozitive genotipate prin 

InnoLipa, infecţie unică a fost detectată 

în 51 cazuri (54,84%). În ceea ce priveşte 

distribuţia tipurilor virale, aceasta este 

prezentată în figura 1. Genotipul oncogen 

prevalent este HPV16 (43,12%), 

fiind urmat, în procente egale, de HPV 

18 şi HPV31 (10,34%). Chiar şi în cazul 

infecţiilor multiple ( figura 2), genotipul 

16 este cel mai frecvent intâlnit (17,78%) 

secondat de HPV18. În acest caz, tipurile 

31 şi 33 sunt prezente în procente egale. 

S-a observat că tipurile cu potenţial 

oncogen, în infecţii unice sau mixte, 

se regăsesc la 75% din pacientele HPV 

pozitive. O corelaţie a prezenţei ADN 

HPV cu gradingul citologic a relevat faptul 

că procentul de pozitivitate creşte o 

HPV poztive HPV 16 HPV 18 HPV 31 

NILM (22-58) 32 14 (44%) 18 (56%) 3/8 (17%) 0/18 (0%) 0/18 (0%) 

ASCUS (18-55) 28 15 (54%) 13 (46%) 9/13 (69%) 4/13 (31%) 0/13 (0%) 

LGSIL (17-63) 42 10 (24%) 32 (76%) 5/32 (16%) 9/32 (28%) 5/32 (16%) 

HGSIL (21-63) 50 10 (20%) 40 (80%) 22/40 (55%) 5/40 (13%) 6/40 (15%) 

Figura 3. Repartiţia infecţiilor HPV pe categorii de vârstă 

pag. 250 

dată cu severitatea leziunii. Analiza 

distribuţiei celor mai frecvente 3 genotipuri 

HPV în populaţia investigată a 

arătat faptul că HPV 16 este prezent în 

cazul pacientelor cu citologie ASC-US 

(atypical squamous lesion of unknown 

significance), şi HGSIL (high grade squamous 

intraepithelial lesion) în cea mai 

mare proporţie în timp ce genotipul 18 

are o pondere mai mare în ASC-US şi LSIL 

(low grade squamous intraepithelial 

lesion). Genotipul 31 este întâlnit mai 

des însă la femeile cu citologie moderat 

severă şi severă, nefiind identificat în 

cazurile considerate în limite normale- 

NILM (no evidence of intraepithelial 

lesion or malignancy) - tabel 1. 

De remarcat faptul că pacientele cu 

citologie ASC-US (6/9 HPV16 pozitive 

şi 4/4 HPV18 pozitive) prezintă infecţie 

mixtă în timp ce la cele cu LGSIL 

proporţia este de 4/5 respectiv 6/9 pentru 

aceleaşi genotipuri. Deşi în ultimul 

timp ipoteza selecţiei clonale bazată pe 

identificarea unui singur genotip HPV în 

cazurile de cancer cervical pare a pierde 

teren, în acest studiu s-a constat că la 

femeile cu citologie HGSIL tipurile 16, 18 

şi 31 au fost întâlnite ca infecţii unice în 

15/22 cazuri, 3/5 cazuri respectiv 4/6. 

Stratificarea pe categorii de vârstă a 

arătat că procentul de paciente HPV 

pozitive a fost relativ similar în cele 

trei grupe, respectiv 65% la grupa 17-29 

ani, 66,15% la femeile între 30-39 ani şi 

70,83% la cele peste 40 ani ( figura 3). 

Prevalenţa celor trei tipuri de risc înalt 

frecvente în regiunea investigată este 

diferită ( figura 4). Dacă se ia în consideraţie 

preponderenţa HPV 16 în infecţii 

unice şi mixte, la pacientele cuprinse 

între 30-39 ani este de 62%, în timp ce 

la celelalte grupe este similară (între 49 


şi 50,75%). De remarcat este procentul 

crescut de infecţii unice cu HPV18 la 

pacientele peste 40 ani şi distribuţia sa 

uniformă în coinfecţii la grupele extreme 

de vârstă. 

Discuţii 

Datele prezentate în cadrul acestei 

lucrări sunt rezultatele obţinute pentru 

zona Moldovei în cadrul unui proiect de 

cercetare multicentric. Scopul acestui 

proiect constă în elaborarea unei/unor 

strategii de detecţie/monitorizare şi 

management a infecţiei HPV de risc 

crescut, urmărind prevalenţa şi incidenţa 

genotipurilor HPV circulante, 

cuantificarea unor gene celulare şi virale 

implicate în persistenţa virală şi 

asocierea persistenţei virale cu variaţiile 

inter-individuale ale răspunsului imun. 

Rapoartele internaţionale apreciază 

că infecţia cu HPV are o prevalenţă ridicată, 

noi cazuri aparând în proporţie de 

0,3% (în cadrul femeilor active sexual, 

proporţia fiind de 10% pe an). Se cunoaşte 

faptul că testul citologic este un test de 

screening cu specificitate crescută 97% 

(86-100%) [4] . Deşi examenul citologic, 

singur, decelează modificările benigne 

şi maligne, o combinaţie a testului Papanicolau 

cu detecţia ADN HPV este 

mult mai utilă recunoscându-se atât 

cauza cât şi efectul: HPV şi morfologia 

celulară. În studiul nostru, prezenţa 

ADN HPV a fost corelată cu observaţiile 

citopatologice, genomul viral fiind evidenţiat 

atât la femeile cu citologie normală, 

cât şi la cele cu atipii cervicale. 

Prevalenţa HPV în grupul NILM poate 

reprezenta un factor de risc în diferitele 

populaţii demografice. De aceea, în vederea 

unui management adecvat, pentru 

discriminarea între pacientele cu 

risc de achiziţie a unui fenotip oncogen, 

s-au utilizat kituri de genotipare renunţându-se 

la teste bazate doar pe 

confirmarea prezenţei ADN viral. Deşi 

HPV 16 şi 18 sunt cele mai comune genotipuri 

întâlnite în cancerul cervical, 

studii recente au dus şi la incriminarea 

altor 15 genotipuri ca având risc crescut 

de inducere a transformării celulare, 

precum şi la identificarea a 3 genotipuri 

cu risc mediu. De aici rezidă necesitatea 

testării virale şi a asocierii tipurilor 

HPV cu persistenţa virală şi progresia 

leziunilor displazice. Sensibilitatea 

testului citologic Papanicolau pentru 

neoplazia intraepitelială cervicală de risc 


Figura 4a 

Figura 4b 

Figura 4c 

Figura 4. Distribuţia genotipurilor prevalente pe categorii de vârstă: 

4a. infecţii unice şi mixte; 4b. infecţii unice; 4c. infecţii mixte 

pag. 251 

gineco 

ro

gineco 

ro 

crescut (CIN) este numai de aproximativ 

70-80% [5] . De aceea se asociază frecvent 

cu testul pentru prezenţa ADN HPV 

de risc crescut, rolul HPV în cancerul 

cervical fiind incontestabil, prezenţa 

sa evidenţiindu-se în 93-100% din carcinoamele 

scuamoase de cervix [6] . Datorită 

acestor observaţii, testul de decelare 

a HPV este una dintre strategiile recomandate 

pentru monitorizarea pacientelor 

cu rezultate citologice de tip 

ASC-US [7] . Numeroase articole apărute 

în revistele de specialitate recomandă 

introducerea pe scară largă a unor teste 

de diagnostic viral, cu precădere la 

femei care prezintă un grad scăzut de 

anormalitate a frotiului citologic. Date 

recente subliniază faptul că inclusiv în 

ţările dezvoltate testarea pentru HPV 

s-a dovedit mult mai eficientă decât 

examenul citologic în cazul adenocarcinoamelor 

cervicale şi a precursorilor 

săi [8] deoarece, datorită localizării înalte 

a leziunii în canalul endocervical accesul 

mijloacelor de recoltare este redus. 

În ceea ce priveşte datele obţinute 

în populaţia testată în cursul acestui 

studiu, ADN HPV a fost decelat în 56% 

din cazurile fără patologie asociată. 

Acest procent este relativ ridicat. De 

asemenea s-a remarcat în patternurile 

de distribuţie a tipurilor individuale că 

HPV16 este tipul cu prevalenţa cea mai 

mare, urmat de HPV18 şi 31. Restul genotipurilor 

oncogenice rămân slab re- 

Bibliografie 

gynecology 

prezentate în populaţia noastră. Totuşi 

un procent ridicat (10,53%) rămân negenotipate 

utilizând kitul InnoLipa. 

Studii epidemiologice recente au demonstrat 

însă că numai puţine tipuri 

HPV oncogenice sunt asociate frecvent 

cu majoritatea cancerelor şi CIN 

2/3 [1],[9] . În contextul circulaţiei globale 

a persoanelor, genotipurile întâlnite 

într-un areal geografic se schimbă permanent, 

ceea ce reclamă up-gradarea 

periodică a testelor de genotipare virala 

şi asocierea acestora cu modificările 

cito/histologice. Acest lucru este subliniat 

şi de faptul că într-un studiu 

anterior efectuat de autori, genotipul 

18 era prezent în populaţia din zona 

Moldovei în procent de peste 23% din 

pacientele HPV pozitive, în prezent ea 

scăzând la 10,34% [10] . În meta-analiza 

publicată de Clifford G.M. şi colab., [9] 

sunt comparate tipurile HPV asociate 

preferenţial cu HSIL şi cancere. HPV 

16, 18, şi 45 au avut prevalenţa cea mai 

mare în cancere comparativ cu leziunile 

intraepiteliale. În cazul nostru, HPV45 

este întâlnit doar la o singură pacientă 

ca infecţie unică dar, coroborând datele 

cu cele obţinute în cursul acestui proiect 

cu cele din alte regiuni ale ţării, tipul 

oncogen 51 (întâlnit în acest studiu la 

7,81% din pacientele HPV pozitive, al 

patrulea tip ca răspândire) pare a creşte 

ca pondere. Trebuie precizat şi rolul 

important pe care genotiparea virală 

1. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, et al, 

Epidemiologic classification of HPV types associated with cervical 

cancer, NEJM, 2003, 348:348-527. 

2. Gravitt PE, Jamshidi R.- Diagnosis and management of oncogenic 

cervical human papillomavirus infection. Infect Dis Clin North 

Am, 2005, 19: 439-458. 

3. Fey M C, Beal MW- Role of HPV testing in cervical cancer prevention, 

J Midwifery Womens Health 49(1):4-13, 2004. © 2004 

Elsevier Science, Inc. 

4. Burd EM. Human Papillomavirus and cervical cancer, Clin Microbiol 

Rev, 2003,16: 1-17. 

5. Sherman ME, Schiffman M, Herrero R, et al. Performance of a 

semiautomated Papanicolaou smear screening system: results of 

a population-based study conducted in Guanacaste, Costa Rica. 

Cancer, 1998, 84:273-280. 

6. Walboomers JMM., Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus 

is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. 

J. Pathol., 1999, 189, 12-19. 

7. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. Consensus 

guidelines for the management of women with cervical 

cytological abnormalities. JAMA, 2001, 287: 2120-2129. 

8. Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical 

cancer In the Netherlands: decrease of squamous cell carcinoma 

pag. 252 

îl joacă în screening-ul femeilor aflate 

la menopauză [11] , în cazul nostru, în eliminarea 

discordanţelor citologice [12] . 

Genotiparea virală permite un management 

eficient în cazul femeilor peste 

30 ani, prezenţa unui tip oncogen necesitând 

investigaţii colposcopice [13] . Mai 

mult, testele virale permit identificarea 

infecţiilor persistente, deci a femeilor cu 

risc de dezvoltare a cancerului de col [14] . 

În concluzie, deşi screening-ul citologic 

nu va fi înlocuit de testarea HPV, 

rezultatele privind genotipurile circulante 

vor servi la elaborarea unui 

algoritm de monitorizare eficientă şi 

la un management corect al acestui 

tip de infecţie. Precizăm că datele 

obţinute vor putea fi folosite şi pentru 

realizarea unor studii epidemiologice 

privind infecţia genitală cu HPV în 

zona Moldovei. Ţinând cont de faptul 

că numai un procent foarte mic de 

infecţii subclinice pot fi diagnosticate 

prin examen citologic/colposcopic, 

efectuarea unui test virusologic pe 

un număr mare de subiecţi devine 

imperativ necesară. Mai mult, în 

contextul vaccinării HPV, acest studiu 

prezintă avantajul că oferă o privire de 

ansamblu asupra genotipurilor HPV 

prezente în acest moment în zona 

Moldovei. n 

Sursa finanţării: CEEX 119/2006, 

PN2 41-030/2007 

in older women, increase of adenocarcinoma in younger women, 

Int J Cancer, 2005, 113, 1005-1009. 

9. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñóz N. Human papillomavirus 

types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis. 

Br. J. Cancer, 2003, 88, 63–73. 

10. Socolov D, Anton AC, Anton G, Teleman S, Petica M, Repanovici 

R - A case control study on HPV presence in cervical dysplasias 

and cancers, Proc. Rom. Acad. 2001, 3: 167-17. 

11. Cuzick J, Sasieni P, Davies P, Adams J, Normand C, Frater A, van 

Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E. A systematic review 

of the role of human papilloma virus (HPV) testing within a cervical 

screening programme: summary and conclusions, British 

Journal of Cancer (2000) 83(5), 561-565. 

12 Socolov D, Anton Ac, Anton G, Teleman S, Melinte A, Socolov 

RV: HPV genotype distribution in patients with HGSIL cytology. 

Central European Journal of Public Health 2008;52:supplement. 

13. Berkhoff J, van Kemenade FJ, Snijders PJ, Verheijen RH, Meijer 

CJ et al, When to test women for human papillomavirus: testing 

is possible without increasing colposcopy refferal rate, BMJ, 2006, 

332, 237. 

14. BrinK AA, Zielinski, GD, Stenbergen RD, Snijders PJ, Meijer CJ, 

Clinical relevance of HPV testing in cytopathology, Cytopathology, 

2005, 16, 7-12. 


The efficacy and the tolerability 

of escitalopram in the treatment 

of premenstrual dysphoric disorder 


Abstract 

Introduction 

Premenstrual dysphoric disorder 

(PMDD) (previously known as late luteal 

phase dysphoric disorder) is characterized 

in the Diagnostic and Statistical Manual 

of Mental Disorders, Fourth Edition, Text 

Revision (DSM-IV-TR) 1 as a cluster of 

psychological, behavioural, and somatic 

symptoms that appear regularly during the 

3 to 10 days prior to menstrual bleeding 

(luteal phase) and remit completely after 

the onset of menstruation ( follicular 

phase). A symptom-free period during 

the follicular phase of the menstrual 

cycle is essential in differentiating PMDD 

Objective: The primary objective of this 

study was to assess the efficacy and the 

tolerability of daily treatment throughout 

the menstrual cycle with escitalopram (20 

mg/day) after 3 cycles of treatment in premenstrual 

dysphoric disorder. 

Method: This naturalistic study included 

18 women aged 21–44 years with regular 

menstrual cycles and confirmed premenstrual 

dysphoric disorder according to 

the Diagnostic and Statistical Manual of 

Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision 

(DSM-IV-TR). The primary efficacy 

measurement was the visual analogue 

scale (VAS)-Mood score, which is the mean 

from preexisting anxiety and mood disorders. 

Because of the absence of generally 

agreed-on criteria (in DSM-IV-TR there are 

only research criteria), the epidemiology 

of premenstrual dysphoric disorder is 

not known with certainty. Some studies 

reported that about 40 to 80 percent of 

women have at least mild symptoms of 

the disorder. It is estimated that the full 

diagnostic criteria for PMDD are present 

in 3-10 percent of women of childbearing 

age 2-6 . 

According to DSM-IV-TR premenstrual 

dysphoric disorder is classified as a 

depressive disorder, emphasizing emotio- 

Maria Ladea, MD, PhD (1) , M.C. Şarpe, MD (2) , 

Mihaela Ruxandra Dumitrescu, MD (3) 

1. “Carol Davila”, Lecturer, University of Medicine 

and Pharmacy, Bucharest, “Al.Obregia” Clinical 

Hospital of Psychiatry, III Ward 

2. “Al.Obregia” Clinical Hospital of Psychiatry, 

III Ward, Bucharest 

3. “Al.Obregia” Clinical Hospital of Psychiatry, 

III Ward, Bucharest 


Maria Ladea 

Bucharest, “Al.Obregia” Clinical Hospital of 

Psychiatry, III Ward, Berceni Street, No.10-12, District 

4, Fax +40213343449, maria_ladea@yahoo.com 

of 4 core symptoms: irritability, tension, 

depressed mood, and affective lability. 

Results: Fifteen (83.33%) of the eighteen 

patients enrolled were responders, and 

five (27.77%) patients respectively were 

remitters. Adverse events were mild to 

moderate. 

Conclusions: Escitalopram is well tolerated 

and efficacious in reducing symptoms 

of premenstrual dysphoric disorder. More 

studies are needed for this category of patients. 

Keywords: premenstrual dysphoric disorder, 

escitalopram, visual analogue scale 

nal and cognitive-behavioural symptoms. 

These symptoms are present in most 

menstrual cycles during one year and 

cause a significant impact on family, work, 

and social functioning. They are more 

severe and debilitating than those seen 

in women with premenstrual syndrome 

(PMS) and are not merely an exacerbation 

of the symptoms of another psychiatric 

disorder. These criteria must be confirmed 

by prospective daily ratings during at least 

two consecutive symptomatic cycles. The 

diagnosis may be made provisionally 

prior to this confirmation1. In PMS, the 

patient reports at least one of the affective 

Gineco.ro, 2008, Vol. 4, Nr. 4, pag. 254-259 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

or somatic symptoms during the 5 days 

before menses in each of the three prior 

menstrual cycles. In PMDD there must 

be at least five symptoms for most of the 

menstrual cycles during the past year 7 . 

The diagnostic criteria for PMDD 

proposed in DSM-IV-TR request that 

five or more of the following symptoms 

must be present: 

n depressed mood; 

n anxiety, tension; 

n anger or irritability; 

n difficulty in concentrating; 

n lack of interest in activities once 

enjoyed; 

n lethargy, easy fatigability; 

n moodiness; 

n increased appetite; 

n insomnia or hypersomnia; 

n feeling overwhelmed or out of control; 

n other physical symptoms. 

Somatic symptoms may include edema, 

breast tenderness or swelling, bloating, 

joint or muscle pain, weight gain, syncope 

and headaches 1 . 

Some authors consider that PMDD 

symptoms may be of comparable severity 

to those of major depressive disorder 

(MDD) and cause a marked impairment 

in functioning in the week prior to 

menstruation 8 . The difference between 

PMDD and MDD is that PMDD symptoms 

are subsiding with onset of menses. There 

is also an important overlap between the 

symptoms of anxiety disorders and PMDD, 

which is reported in certain studies and 

raises questions as if there are shared 

underlying biological abnormalities 9-10 . 

Premenstrual dysphoric disorder is considered 

a somatopsychic illness triggered 

by the changing levels of sex steroids that 

accompany an ovulatory menstrual cycle 7 . 

Current research implicates mechanisms 

of serotonin as relevant to etiology and 

treatment 11-17 . 

Patients with mild to moderate symptoms 

of premenstrual syndrome (PMS) 

may benefit from nonpharmacologic interventions 

such as education about the 

disorder, lifestyle changes and nutritional 

adjustments 18-20 , but patients with premenstrual 

dysphoric disorder (PMDD) 

and those who fail to respond to more 

conservative measures may also require 

pharmacologic management. Selective 

serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are 

the first-line treatment for PMDD 11-17 . This 

drug class reduce emotional, cognitivebehavioural, 

and physical symptoms, and 

pag. 254 

improve psychosocial functioning. As 

SSRIs, sertraline, fluoxetine and paroxetine 

(as an extended-release formulation) 

are approved by the Food and Drug Administration 

(FDA), for luteal phase, as 

well as continuous administration 11,13-17 . 

Escitalopram is a more recent SSRI (closely 

related with citalopram) and is approved 

in Romania for the treatment of 

depressive and anxiety disorders. It is used 

off-label for other disorders, including 

premenstrual dysphoric disorder 21 , which 

is included, as discussed, in depressive 

disorders. 

Method 

study objectives 

The primary objective of this study was 

to assess the efficacy of daily treatment 

throughout the menstrual cycle with 

escitalopram (20 mg/day) after 3 cycles 

of treatment. The secondary objective of 

the study was to assess the tolerability of 

treatment with escitalopram. 

The main scale used was the Visual 

analogue scale revised (VASs) 22-23 . The 

primary efficacy variable was the change 

in the mean luteal phase VAS-Mood 

scores from baseline to end of treatment 

cycle 3 22-23 . Secondary outcome measures 

included change from baseline to 

treatment in the sum of the 11 VAS 

symptoms (VAS-Total) and change 

from baseline in mean luteal phase VAS 

physical symptoms (last item). 

We also evaluated the proportion 

of patients showing response, the proportion 

of patients in remission, the 

mean change from baseline in the 

Montgomery Åsberg Depression Rating 

Scale (MADRS) 24 , the mean change in 

the Clinical Global Impressions Severity 

(CGI-S) 25 and the mean score of Clinical 

Global Impressions-Improvement scale 

(CGI-I) 25 . 

We defined response as a ≥ 50% reduction 

from baseline VAS-Mood scores 

and a Clinical Global Impressions-Improvement 

CGI-I item score of 1-very 

much improved or 2-much improved. 

Remission was defined as a VAS-Mood 

score less than or equal to the baseline 

mean follicular phase score. 

More details about instruments used 

are given in clinical trial methodology. 

subject selection 

This was a naturalistic fixed-dose, 

non-placebo controlled study aimed 

to assess the efficacy and tolerability 

of escitalopram in women with PMDD. 

Eligible patients included 18 women 

aged 21-44 years with regular menstrual 

cycles (duration between 22-35 days) 

and confirmed PMDD (DSM-IV-TR)1. 

Symptoms of the disorder must have 

been present in at least 9 out of 12 

menstrual cycles over the previous year. 

To confirm the diagnosis of PMDD, 

subjects were required to prospectively 

rate their symptoms using daily diaries 

(using VASs scale) for 2 cycles prior to 

baseline (requirements of DSM-IV-TR) 1 . 

Subjects were considered eligible for the 

study if the onset of severe premenstrual 

symptoms during the luteal phase was 

followed by symptom subsidence during 

the follicular phase based on the 4 core 

symptoms of PMDD (irritability, tension, 

affective lability, and depressed mood). 

During the reference cycles women 

were required to demonstrate a 200% 

luteal phase worsening on 1 core PMDD 

symptom or a 100% worsening on 2 core 

symptoms, which included irritability, 

tension, affective lability and depressed 

mood (the 4 core items of VASs). Patients 

must also have had a baseline Clinical 

Global Impressions-Severity of Illness 

scale (CGI-S) score of ≥ 3 ( for the luteal 

phase) 25 . 

Patients were considered ineligible if 

they met DSM-IV-TR criteria for other 

important psychiatric disorder in the 

previous 12 months, were diagnosed 

with gynaecological or other clinically 

significant disease, presented significant 

risk for suicide, were already taking medication 

for PMDD symptoms, or were 

breastfeeding or pregnant. Use of oral or 

systemic contraception during the study 

also precluded participation. 

All potential patients provided signed 

informed consent prior to participation. 

Escitalopram is approved in Romania for 

the treatment of depressive and anxiety 

disorders. 

Patients with suicidal risk represent 

a psychiatric emergency and are not 

usually included in clinical studies. 

Patients with suicidal thoughts should 

be referred for psychiatric evaluation. 

study design 

Eighteen subjects were required 

to prospectively rate their symptoms 

using daily diaries (using VASs scale) 

for 2 cycles prior to baseline. Selection 


criteria were described in the subject 

selection section. 

No medication was administered 

during the first 2 reference cycles. Patients 

who successfully completed 2 

consecutive reference cycles and met all 

entry criteria have begun the treatment 

with escitalopram, once daily in the 

morning, continuously throughout the 

menstrual cycle. 

Escitalopram was titrated during the 

first cycle of treatment as follows: 5mg/ 

day for the first 3 days, then 10mg/day 

for other 7 days and then 20mg/day. 

We maintained the 20mg/day dose 

during the 3 cycles of treatment. We 

have chosen this dose because of the 

results in other previous studies, which 

revealed that 20mg/day seems to be 

more efficient than 10mg/day11. After 

the initiation of treatment, study visits 

were scheduled to occur within the first 

5 days of the onset of menses for up to 3 

treatment cycles. 

clinical trial methodology 

Potential study candidates were evaluated 

based on inclusion criteria at an 

initial visit and then asked to rate their 

symptoms, as mentioned in the study 

design. 

VASs is a revised scale made to 

better reflect the DSM-IV definition of 

PMDD 23,25 , with 4 core mood symptoms 

(depressed mood, tension, affective 

lability, and irritability), and with 7 

additional clusters of symptoms (decreased 

interest in usual activities, 

difficulty with concentration, lack of 

energy, change in appetite, change in 

sleep pattern, feeling out of control, and 

physical symptoms). The use of VASs as 

a valid and reliable assessment for mood 

symptoms is well documented. Each VAS 

item consists of a 100-mm horizontal line 

with vertical line anchors at each end. 

0 = “not at all” 


The anchors were 0 = “not at all” (that 

is, “the way you normally feel when you 

don’t have premenstrual symptoms”) and 

100 = “extreme symptoms” (that is, “the 

way you feel when your premenstrual 

symptoms are at their worst”). VAS data 

of this type is recorded as the number of 

millimeters from the left of the line in 

the 0-100 range 23 . 

Participants completed a self-rating 

set of 11 VASs daily throughout 5 

menstrual cycles (2 pretreatment and 

3 treatment cycles). Every score was 

calculated in the screening (pretreatment) 

period for diagnostic purposes 

and inclusion criteria. The scores 

were also calculated in the 3 cycles of 

treatment. The VAS scores on the 4 core 

symptoms were averaged to create a 

mean score to represent mood symptoms 

that is, VAS Mood score. This was 

the primary efficacy variable. We have 

also calculated the VAS total scores 

(average of 11 symptom scores) and 

the mean luteal phase VAS physical 

symptoms. 

Other efficacy assessments used 

included The Clinical Global Impressions 

Severity CGI-S, The Clinical 

Global Impressions-Improvement scale 

(CGI-I) 25 and The Montgomery Åsberg 

Depression Rating Scale (MADRS) 24 . 

The Clinical Global Impressions (CGI) 

Scale is a standardized assessment 

tool 25 . The CGI-S assesses the clinician’s 

impression of the patient’s current 

illness state. Scores on the CGI-S range 

from 1 = not ill at all to 7 = among the 

most extremely ill. The CGI-I assesses 

the patient’s improvement or worsening 

from baseline, which here is the 

beginning of the treatment (the second 

reference cycle). The CGI-I also goes 

from 1 = very much improved to 7 = very 

much worse 25 . 

The Montgomery Åsberg Depression 

Example of the first item of VASs 

Depressed mood 

“the way you normally 

feel when you don’t 

have premenstrual 

symptoms” 

100 = “extreme symptoms” 

“the way you feel when your 

premenstrual symptoms 

are at their worst” 

Rating Scale is a well-known psychiatric 

scale for depression with 10 items rated 

from 0 to 6. A score of 10 is used as a cutoff 

point to suspect a depression 24 . 

Vital signs, laboratory data, and 

adverse events data were also collected 

during the study. 

statistical methods 

For each of the individual VASs 

items, the patient’s mean score was 

calculated for each luteal phase by 

averaging the item score over the last 5 

days of the luteal phase prior to onset 

of menstruation. The patient’s mean 

luteal phase VAS-Mood score was then 

calculated as the mean of the luteal 

phase core ( first 4 items) scores. We 

calculated also the VAS total scores 

(total of 11 symptom scores), the mean 

luteal phase VAS physical symptoms, the 

mean total MADRS scores and the mean 

CGI-S and CGI-I scores. 

To determine the proportion of patients 

in remission (defined as a VAS- 

Mood score less than or equal to the 

baseline mean follicular phase score), we 

calculated the mean baseline VAS-Mood 

at the baseline visit, and compared it 

with the mean VAS-Mood at the visit of 

the third of treatment cycle. 

By subtracting a baseline score from 

the corresponding score at each treatment 

visit (1, 2 and 3 of treatment period), 

derived the change score. 

This study was a naturalistic one and 

the number of patients was not sufficient 

to make other statistical measurements. 

Results and discussions 

Patients and baseline data 

This study was carried out in one 

outpatient centre. Eighteen patients 

were selected by symptoms criteria, 

were then screened for 2 consecutive 

cycles through daily diaries using VASs, 

have met all of the inclusion criteria and 

started the treatment. The mean age at 

study entry was 34. 

Mean baseline VAS-Mood score in 

the luteal phase was 59.07 mm, while in 

the folicular phase was 8.42 mm (Table 

1). Mean MADRS score at baseline was 

26.7 (Table 1). There were no marked 

differences at baseline between patients 

with respect to severity of PMDD symptoms 

as measured by the global assessments. 

Global assessments of disease 

severity at baseline in the luteal phase 

pag. 255 

gineco 

ro

gineco 

ro 

Tabel 1. The mean scores of the 11 items of VAS a 

(at baseline, during the 3 cycles of treatment and the mean change in each item) 

Items 

Baseline 

Luteal 

Baseline 

Folicular 

Mean Change (%) in the 11 items of VASs 

after 3 months of treatment 

Cycle1 

Luteal 

Physical symptoms 

Feeling out of control 

Change in sleep pattern 

Change in appetite 

Lack of energy 

Difficulty with concentration 

Decreased interest in usual activities 

Irritability 

Affective lability 

Tension 

Depressed mood 

Cycle2 

Luteal 

-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 

Cycle3 

Luteal 

Mean 

Change 

Depressed mood 53.2 8.3 23.3 22.1 21.3 -31.9 -59.96 

tension 61.7 9.1 24.6 23.5 23.3 -38.4 -62.23 

affective lability 57.6 7.5 24.5 23.1 22.8 -34.8 -60.41 

Irritability 63.8 8.8 25.6 22.8 23.1 -40.7 -63.79 

Decreased interest 

in usual activities 

Difficulty with 

concentration 

55.8 8.7 23.1 23.4 22.9 -32.9 -58.96 

56.6 9.5 23.6 22.7 21.4 -35.2 -62.19 

Lack of energy 51.6 10.5 21.3 21.2 20.7 -30.9 -59.88 

change in appetite 52.2 10.9 20.4 19.7 18.5 -33.7 -64.55 

change in sleep 

pattern 

gynecology 

59.7 11.1 24.7 23.8 23.9 -35.8 -59.96 

Feeling out of control 50.4 6.8 19.6 19.2 17.8 -32.6 -64.68 

Physical symptoms 61.4 5.7 53.8 54.6 54.9 -6.5 -10.58 

Mean Change (%) 

a The mean scores are shown in mm, except for the last column (Mean Change shown in percent); Abbreviation: VASs- Visual Analog Scale revised 

Figure 1. The mean change (%) in the 11 items of VASs after 3 months of treatment a 

( a The mean change scores are shown in percentile; Abbreviation: VASs - Visual Analog 

Scale revised) 

pag. 256 

revealed the presence of moderate-tomarked 

illness, with a mean CGI-S of 4.8 

(Table 1). 

Table 1 shows the mean scores of all 

the 11 items of VAS, at baseline ( for the 

luteal and the follicular phase) and also 

during the 3 cycles of treatment. It also 

shows the rough mean change and the 

change (percent) after 3 cycles. 

efficacy endpoints 

The mean scores show improvements 

in all the 11 items (the difference 

between the last cycle, the 

third of the treatment, and baseline) 

except for the last one, the physical 

symptoms, which had a minimal improvement 

(Table 1; Figure 1). The 

improvements were observed from 

the first cycle of treatment and this 

is similar to the results of previous 

studies 11 which evaluated the response 

to escitalopram. Previous findings 

with fluoxetine 10,13,15 , sertraline 16,17 and 

paroxetine 14 , also showed the improvement 

in PMDD symptoms as soon as 

the first treatment cycle. 


Table 2. The primary and secondary efficacy variable a 

(at baseline, during the 3 cycles of treatment and the mean change in each variable) 

Itemi Baseline Luteal Baseline Folicular Cycle1 

Luteal 

Figure 1 illustrates the mean change 

(%) in the 11 items of VASs after 3 

months of treatment. 

The benefit of escitalopram on VAS- 

Mood scores was observed in each of the 4 

core mood symptoms of PMDD: irritability, 

tension, affective lability, and depressed 

mood and in the mean VASs-Total Score 

(Table 1 and 2; Figure 1, 2 and 3). 

Table 2 shows the mean scores of 

the primary and secondary efficacy 

variables and the mean change after 3 

cycles of treatment. 

Figure 2 illustrates the evolution of the 

mean VASs-Mood Score by Cycle. 

Figure 3 illustrates the evolution of the 

Mean VASs-Total Score by Cycle. 

Change in the mean score of the 

first 10 items was more than 50%, and 

change in the mean VASs-Mood Score 

was of 61.70% (Table 2; Figure 1). Only 15 

patients (83.33%) of the 18 treated have 

had a reduction in the VASs-Mood score 

of >50% and a CGI-I item score of 1-very 

much improved or 2-much improved, 

and were qualified as responders. Of 

those only 5 (27.77%) have had at the 

last cycle the VASs-Mood Score less than 

or equal to the baseline mean follicular 

phase score and were considered as 

remitters. 

The mean MADRS score improved 

by 45.31% and the mean CGI-S score 

improved from 4.8 at baseline to 1.9 at 

the third cycle. The mean CGI-I score 

was 2.2 (Table 2). 

tolerability 

Escitalopram was generally well tolerated 

during this 3-month study. None 


Cycle2 

Luteal 

Cycle3 

Luteal 

of the 18 patients were withdrawn from 

the study due to adverse events. Most adverse 

events were mild to moderate and 

included nausea, asthenia, decreased libido, 

somnolence, dizziness, sweating, 

impaired concentration, diarrhea, constipation. 

Conclusions 

This study has demonstrated that 

escitalopram, at doses of 20 mg/day 

is effective in treating the core mood 

symptoms of PMDD as measured by 

the primary measure of efficacy, the 

VASs-Mood. This primary outcome 

parameter is comprised of measurements 

of irritability, tension, depressed 

mood, and affective lability. Significant 

Mean Change Mean Change (%) 

Mean VaSs-Mood 59.07 8.42 24.5 22.87 22.62 -36.45 -61.70 

Mean VaSs-total 624 96.9 284.5 276.1 270.6 -353.4 -56.63 

Mean MaDrS 26.7 14.9 15.2 14.6 -12.1 -45.31 

Mean cGI-S 4.8 2.2 2.1 1.9 -2.9 -60.41 

Mean cGI-I 2.4 2.2 2.2 

a The mean scores are shown in mm, except for the last column (Mean Change shown in percent); Abbreviation: VASs - Visual Analog Scale revised; 

MADRS – The Montgomery Åsberg Depression Rating Scale; CGI-S - The Clinical Global Impressions Severity CGI-S; CGI-I - The Clinical Global 

Impressions-Improvement scale 

Mean VASs-Mood Score (mm) 

70 

60 

50 

40 

30 

20 

10 

0 

Mean VASs-Mood Score by Cycle 

improvement was demonstrated in all 

of these symptoms individually, as well 

as on the composite VAS-Mood scale. 

Results also showed that escitalopram 

improved the VASs-Total Score, 

the sum of all 11 symptoms that 

compose the DSM-IV-TR criteria for 

PMDD. There was not a significant 

improvement of the physical symptoms 

of PMDD, as shown in the evolution of 

the last item of VAS. 

Response to treatment with escitalopram 

can be expected within the first 

treatment cycle, and most patients 

have demonstrated a significant improvement 

at endpoint in the key 

symptoms as illustrated by the primary 

outcome parameter. More studies are 

Baseline Luteal Cycle1 Luteal Cycle2 Luteal Cycle3 Luteal 

Figure 2. Mean VASs-Mood Score by Cycle a ( a The mean scores are shown in mm; Abbreviation: 

VASs - Visual Analog Scale revised) 

pag. 257 

gineco 

ro

gineco 

ro 

Mean VASs Total Score (mm) 

700 

600 

500 

400 

300 

200 

100 

0 

Baseline 

Luteal 

Mean VASs-Total Score by Cycle 

Cycle1 Luteal Cycle2 Luteal Cycle3 Luteal 

Figure 3. Mean VASs-Total Score by Cycle a ( a The mean scores are shown in mm; 

Abbreviation: VASs - Visual Analog Scale revised) 

Bibliografie 

gynecology 

1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual 

of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, 

DC: American Psychiatric Association. 2000. 

2. Johnson SR, McChesney C, Bean JA.. Epidemiology of premenstrual 

symptoms in a non-clinical sample, 1: prevalence, natural history 

and help-seeking behavior. J Reprod Med. 1988;33:340–346. 

3. Rivera-Tovar AD, Frank E.. Late luteal phase dysphoric disorder in 

young women. Am J Psychiatry. 1990;147:1634–1636. 

4. Wittchen HU, Becker E, and Lieb R. et al. Prevalence, incidence and 

stability of premenstrual dysphoric disorder in the community. Psychol 

Med. 2002. 32:119–132. 

5. Sternfeld B, Swindle R, and Chawla A. et al. Severity of premenstrual 

symptoms in a health maintenance organization population. Obstet 

Gynecol. 2002. 99:1014–1024. 

6. Boyle CA, Berkowitz GS, Kelsey JL. Epidemiology of premenstrual 

symptoms. Am J Public Health. Mar 1987;77(3):349-50 

7. Sadock B.J, Sadock V.A, . Psychiatry and Reproductive Medicine in 

Kaplan and Sadock’s Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences/ 

Clinical Psychiatry, Tenth Edition, 2007, Philadelphia, Lippincott 

Williams & Wilkins, 857-869 

8. Yonkers KA. The association between premenstrual dysphoric disorder 

and other mood disorders. J Clin Psychiatry 1997;58 (suppl 

15):19-25. 

9. Ballenger JC, Burrow GD, DuPont RL, Lesser IM, Noyes R, Pecknold 

JC, Rifkin A, Swinson RP (1988): Alprazolam in panic disorder and 

agoraphobia: Results from a multicenter trial, I: Efficacy in shortterm 

treatment. Arch Gen Psychiat 45:413422 

10. Gorman J, Liebowitz MR, Fyer AJ, Goetz D, Compeas RB, Fyer MR, 

Davies SO, Klein DF (1987): An open trial of fluoxetine in the treatment 

of panic attacks. J Clin Psychopharmacol 7:329332 

11. Eriksson E, Ekman A, Sinclair S, Sorvik K, Ysander C, Mattson, 

UB, Nissbrandt H. Escitalopram Administered in the Luteal Phase 

Exerts a Marked and Dose-Dependent Effect in Premenstrual Dysphoric 

Disorder. Journal of Clinical Psychopharmacology. April 2008; 

28(2):195-202,. 

12. Steiner M, Pearlstein T. Premenstrual dysphoria and the serotonin 

system: pathophysiology and treatment. J Clin Psychiatry. 2000;61 

Suppl 12:17-21. 

13. Steiner M, Steinberg S, Stewart D, et al. Fluoxetine in the treat- 

pag. 258 

Series1 

needed for this category of patients. 

It is also of clinical importance to 

establish the recommended dose 

(10mg/day or 20mg/day) as well as the 

type of administration, intermittent or 

continuous. 

As an SSRI, escitalopram may be recommended 

for these patients as a first 

line treatment option. Considering that 

it does not have the FDA approval at 

this moment, and based on the existing 

literature, we may recommend it as a 

second line option, until more studies 

will confirm these results. n 

Conflict of interest 

I and my colleagues have no financial 

interest with any organization that could 

be perceived as a real or apparent conflict 

of interest in the context of the subject of 

this activity. 

ment of premenstrual dysphoria. Canadian Fluoxetine/Premenstrual 

Dysphoria Collaborative Study Group. N Engl J Med. Jun 

8 1995;332(23):1529-34. 

14. Steiner M, Hirschberg AL, Bergeron R, et al. Luteal phase dosing 

with paroxetine controlled release (CR) in the treatment of premenstrual 

dysphoric disorder. Am J Obstet Gynecol. 2005;193:352-60. 

15. The Medical Letter. Fluoxetine (Sarafem) for premenstrual dysphoric 

disorder. Med Lett Drugs Ther. Jan 22 2001;43(1096):5-6. 

16. Yonkers KA, Halbreich U, Freeman E, et al. Symptomatic improvement 

of premenstrual dysphoric disorder with sertraline treatment. 

A randomized controlled trial. Sertraline Premenstrual Dysphoric 

Collaborative Study Group. JAMA. Sep 24 1997;278(12):983-8. 

17. Young SA, Hurt PH, Benedek DM, Howard RS. Treatment of premenstrual 

dysphoric disorder with sertraline during the luteal phase: 

a randomized, double-blind, placebo-controlled crossover trial. J 

Clin Psychiatry. Feb 1998;59(2):76-80. 

18. Ling FW. Recognizing and treating premenstrual dysphoric disorder 

in the obstetric, gynecologic, and primary care practices. J Clin 

Psychiatry. 2000;61 Suppl 12:9-16. 

19. Pearlstein T, Steiner M. Non-antidepressant treatment of premenstrual 

syndrome. J Clin Psychiatry. 2000;61 Suppl 12:22-7. 

20. Frye GM, Silverman SD. Is it premenstrual syndrome? Keys to 

focused diagnosis, therapies for multiple symptoms. Postgrad 

Med. May 1 2000;107(5):151-4, 157-9 

21. Freeman EW, Sondheimer SJ, Sammel MD, et al. A preliminary study 

of luteal phase versus symptom-onset dosing with escitalopram for 

premenstrual dysphoric disorder. J Clin Psychiatry. 2005;66:769-73. 

22. Steiner M, Streiner DL, and Steinberg S. et al. The measurement of 

premenstrual mood symptoms. J Affect Disord. 1999. 53:269–273. 

23. McCormack HM, Horne DJ, Sheather S.. Clinical applications of 

visual analogue scales: a critical review. Psychol Med. 1988;18:1007– 

1019. 

24. Montgomery SA, Asberg MC.. A new depression rating scale designed 

to be sensitive to change. Br J Psychiatry. 1979;134:382–389. 

25. Guy W. ed. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, 

Revised. US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) 

76-338. Rockville, Md: National Institute of Mental Health. 1976. 


Aspecte imunologice în endometrioză 

Introducere 

Endometrioza reprezintă o afecţiune 

progresivă, asociată cu dismenoree, 

durere pelvină cronică şi infertilitate. 

În ciuda experienţei clinice îndelungate 

şi a multiplelor studii experimentale, 

rămâne şi la ora actuală o afecţiune 

misterioasă, a cărei etiopatogeneză 

este mai mult decât controversată. În 

privinţa dezvoltării şi persistenţei endometriozei, 

două aspecte importante rămân 

încă sub semnul întrebării: 

1. Supravieţuirea implantelor endometriozice, 

în ciuda mecanismelor 

normale de protecţie imunologică, 

orientate împotriva oricărui agent 

străin din organism. 

2. Mecanismele prin care călătorii endometriali 

reuşesc să-şi dezvolte vase 

de neoformaţie şi să se implanteze 

în situsuri ectopice. 

Cea mai citată teorie, cea de implantaţie, 

susţine faptul că fenomenul fiziologic 

al refluxului endometrial depăşeşte 


Immunological aspects of endometriosis 

Abstract 

Endometriosis represents an enigmatic 

disease, characterized by the presence 

of functional endometrial tissue outside 

the uterine cavity, which causes pelvic 

pain and in some cases infertility. 

Its etiology is still not fully understood, 

several hypotheses trying to explain the 

development of the ectopic endometrial 

tissue. An important concept is that the 

endometriosis would represent a local 

inflammatory pelvic process, with altered 

cellular immune response in the 

peritoneal environment. The immune 

mecanismele locale de apărare, cu implantarea 

şi proliferarea ulterioară a 

ţesutului endometrial. 

Un important concept general este 

acela că endometrioza ar reprezenta un 

proces inflamator local pelvin cu alterarea 

răspunsului imun celular în mediul 

peritoneal (1) . Sistemul imun de la nivelul 

cavităţii peritoneale este reprezentat 

de o reţea complexă, incluzând diferite 

tipuri celulare şi produşii lor de secreţie 

(citokine), ce pot interacţiona autocrin 

sau paracrin şi uneori endocrin. 

Citokinele reprezintă molecule polipeptidice 

sau glicoproteice, secretate în 

compartimentul extracelular, în principal 

de către leucocite. Constituie mediatori 

importanţi implicaţi în hematopoieză, 

imunitate, afecţiuni infecţioase, geneză 

tumorală, homeostazie, reparaţii tisulare, 

precum şi în dezvoltarea şi creşterea 

celulară. 

Procesele întâlnite în endometrioză, 

răspunsul inflamator, repararea tisulară 

Cristina Cezar*, C. Şerbănoiu**, Mirela 

Grigoraş*, P. Vârtej* 

*Spitalul Universitar de Urgenţă Bucureşti, 

Clinica de Obstetrică Ginecologie 

** Spitalului Judeţean Buzău, Secţia de Ginecologie 


Dr. Cristina Cezar 

e-mail: cristina.cezar@msn.com 

peritoneal system is a complex system, 

which includes different types of cells 

and its products (cytokines), which may 

interact autocrine, paracrine and some 

times endocrine. The present article offers 

a comprehensive overview of immunological 

factors involved in the genesis, 

development and progression of the disease, 

with emphasis on inflammatory cytokines, 

growth and adhesion factors. 

Keywords: endometriosis, cytokine, growth 

factor, adhesion factor 

şi neovascularizaţia sunt dependente 

de macrofagele existente în fluidul 

peritoneal şi de produşii lor de secreţie/ 

citokine. Din acest motiv, aceste celule 

pot avea un rol major în reglarea unor 

procese ca proliferare celulară, activare, 

motilitate, adeziune, chemotaxie şi morfogeneză. 

Citokine descrise ca fiind implicate 

în patogeneză sunt: IL - 1, 2, 6, 

10, TNF α ( factor de necroză tumorală), 

IFN γ (interferon), celulele T (2) . 

1. surse de citokine 

Creşterea nivelului de citokine în 

lichidul peritoneal la pacientele cu endometrioză 

poate reflecta creşterea sintezei 

de citokine la nivelul macrofagelor 

peritoneale, a limfocitelor, la nivelul 

implantelor endometriozice, sau a celulelor 

mezoteliale peritoneale (tabel 1). 

1.1. macrofagele 

Macrofagele peritoneale reprezintă 

principalele celule rezidente ale cavităţii 

Gineco.ro, 2008, Vol. 4, Nr. 4, pag. 260-264 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

Tabel 1. Modificări ale citokinelor peritoneale în endometrioză 

Nivel crescut Nivel scăzut Nemodificat 

IL-1 α, IL-1 β IL-2 IL-8 

IL-4 IL-5 IL-13 

IL-5 IL-13 antioxidanţi 

IL-6 IFN γ IFN γ 

IL-8 rOS 

IL-10 tNF-α 

antioxidanţi 

Bcl-2 

rOS 

sIcaM 

tGF-β 

tNF-α 

VeGF 

IL-interleukină, IFN - interferon, ROS - reactive oxygen species, sICAM - soluble intercellular 

adhesion molecule, TGF - tumoral growth factor, TNF - tumor necrosis factor, VEGF - vascular 

endothelial growth factor 

peritoneale. Ele asigură fagocitoza celulelor 

endometriale ajunse la nivel peritoneal 

prin menstruaţie retrogradă. 

Prezenţa macrofagelor este frecvent asociată 

unui proces inflamator. Multiple 

studii au evidenţiat creşterea numărului 

şi activităţii macrofagelor în cazul endometriozei. 

Creşterea numerică a macrofagelor 

poate indică faptul că, din 

anumite motive, prezenţa ţesutului 

endometrial în cavitatea peritoneală 

reprezintă o entitate străină ce trebuie 

îndepărtată. Macrofagele activate pot 

sintetiza şi secreta în lichidul peritoneal 

diferite citokine: 

a) il-1 

b) il-6 

c) il-8 

d) il-10 

e) tnf-α 

f) tGf-β 

g) veGf 

a) interleukina 1 (il-1) reprezintă 

o citokină esenţială, ce reglează mecanisme 

de bază implicate în inflamaţie 

şi răspunsul imun. Este implicată în 

activarea limfocitelor T şi diferenţierea 

limfocitelor B. Există 2 receptori pentru 

IL-1, codificaţi de gene diferite, dar cu 

funcţii biologice similare. 

Mai multe studii au identificat un 

nivel peritoneal crescut al IL-1β (3) . 

Această citokină joacă un rol important 

în neovascularizaţia ce caracterizează 

leziunile endometriozice, prin creşterea 

IL-6 şi a VEGF (4) . 

S-a observat că implantaţia la şoareci 

a fost blocată prin administrarea antagoniştilor 

exogeni ai receptorilor pentru 

pag. 260 

IL-1. Această constatare subliniază rolul 

său important în implantarea endometrului 

ectopic (5) . 

b) interleukina 6 (il-6) este un important 

reglator al inflamaţiei şi răspunsului 

imun. Modulează secreţia altor 

citokine, promovează activarea celulelor 

T, precum şi diferenţierea celulelor B şi 

inhibă creşterea mai multor tipuri de 

celule (5) . 

IL-6 este secretată de limfocite, monocite, 

fibroblaşti, celule endoteliale, 

keratinocite, macrofage, celule epiteliale 

endometriale, stromale, dar şi glande endocrine 

ca glanda pituitară şi pancreas. 

IL-6 acţionează asupra unei varietăţi 

largi de celule şi modulează răspunsul 

imun, faza reactivă acută hepatică, hematopoieza, 

funcţia neurală şi osteoclastogeneza. 

Mai mult decât atât, are un rol critic 

în reproducere, fiind implicată în 

foliculogeneză, producţia hormonilor 

steroidici, implantaţie şi reprezintă un 

factor reglator important al creşterii 

celulelor endometriale. 

c) interleukina 8 (il-8) este o moleculă 

polipeptidică, produsă de către 

macrofage şi alte tipuri de celule, cum 

sunt celulele epiteliale. 

IL-8 poate induce chemotaxia neutrofilelor, 

servind ca un potenţial agent 

angiogenic. S-a observat că aceasta stimulează 

proliferarea unor celule variate, 

ca celulele epidermale, melanomice 

şi celule musculare netede. Creşterea 

IL-8 peritoneale în endometrioză este 

semnalată de multiple raportări (6) , iar 

macrofagele peritoneale şi celulele endometriale 

în sine reprezintă potenţiale 

surse ale acestei citokine (7) . IL-8 prezintă 

un nivel mai ridicat în faza luteală şi poate 

avea un rol în creşterea şi menţinerea 

ţesutului endometrial ectopic, prin stimularea 

directă a proliferării, adeziunii 

şi creşterii celulelor endometriale. Se 

întreţine astfel un cerc vicios prin care 

celulele endometriale vor induce mai 

departe secreţia citokinei. 

d) interleukina 10 (il-10) 

IL-10 prezintă de asemenea un nivel 

crescut în lichidul peritoneal şi poate 

intervine în direcţionarea celulelor 

Th (helper) către dominanţa Th1 sau 

Th2 (8) . Celulele Th2 prezintă de asemenea 

secreţie de IL-10 (9) . Kitawaki şi 

colab. au demonstrat recent faptul că 

polimorfismul IL-10 este asociat cu 

producţia anticorpilor anti CAII (anticarbonic 

anhydrase II) la pacientele cu 

endometrioză, sugerând un posibil rol în 

susceptibilitatea genetică (10) . 

e) tnf-α, citokină cu rol esenţial în 

inflamaţie, este secretată de către macrofagele 

activate, limfocite, celulele 

NK şi alte celule non-hematopoietice. 

Prezintă proprietăţi citotoxice şi angiogenice. 

f) tGf-β: mai multe studii in vitro au 

demonstrat efectul stimulator al TGF-β 

asupra celulelor endometriozice (1,3) . 

g) veGf este prezent în endometrul 

uman şi reprezintă un factor cheie în 

angiogeneza atât fiziologică, cât şi patologică 

(11) . 

1.1. limfocitele t 

Citokinele secretate de celulele T pot 

afecta celulele B, macrofagele, celulele 

NK (natural killer) şi celulele T. 

Celulele Th1, care necesită IL-12 pentru 

diferenţiere, produc în mod caracteristic 

IL-2 şi IFN-γ şi facilitează răspunsul 

imun celular, prin inducerea reacţiilor 

inflamatorii şi prin activarea funcţiei 

fagocitare a macrofagelor. Celulele Th1 

facilitează de asemenea producţia la 

nivelul celulelor B a anticorpilor fixatori 

de complement şi opsonizanţi. 

Celulele Th2 necesită pentru diferenţiere 

IL-4 şi produc IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, 

IL-10 şi IL-13 (12) . 

Endometrioza se caracterizează prin 

modificarea funcţiei celulelor T (1) , în 

special a celulelor Th1. Hsu şi colab. (13) au 

emis ipoteza conform căreia înclinarea 

balanţei Th1/Th2 către Th2 ar contribui 

la afectarea mecanismelor imunologice 

de apărare în endometrioză. Creşterea 


citokinelor Th2 specifice, IL-4 (13) şi 

IL-5 favorizează funcţia dominantă a 

celulelor Th2. 

1.2. celulele nk (natural killer) 

IFN-γ reprezintă principala citokină 

secretată de către celulele NK. A fost 

sugerat faptul că efectul antiproliferativ al 

celulelor NK poate fi corelat cu scăderea 

activităţii proliferative, identificată în 

stratul bazal al endometrului eutopic. 

Există studii care demonstrează reducerea 

nivelului peritoneal al IFN-γ la 

pacientele cu endometrioză (1,13) , însă 

alţi autori raportează un nivel normal al 

citokinei (14) . 

1.3. ţesuturile endometriozice 

Ţesutul endometrial ectopic poate reprezenta 

o sursă importantă de citokine, 

în special de IL-6 (15) . Numeroase citokine 

se află atât în partea stromală, cât şi cea 

intrapitelială a endometrului eutopic 

normal. În endometrioză, limfocitele 

prezintă nivele mult crescute atât în endometrul 

eutopic, cât şi în cel ectopic. Din 

acest motiv, pot contribui la producţia 

mărită de citokine peritoneale, implicând 

astfel creşterea celulară şi reacţia inflamatorie. 

Celulele endometriale stromale pot 

produce mai mult ICAM (intracellular 

adhesion molecule) în formă solubilă 

(sICAM) la pacientele cu endometrioză. 

Producţia în exces de sICAM la nivelul 

celulelor endometriale, urmată de legarea 

sICAM de receptorul LFA-1 (lymphocyte 

function-associated antigen), poate 

preveni interacţiunea limfocitelor cu 

ICAM-1 la nivel membranar. Astfel, 

sICAM va preveni liza celulară şi celulele 

endometriale retrograde pot scăpa mecanismelor 

imune de supraveghere şi se 

pot implanta în situsuri ectopice (16) . 

Rolul citokinelor şi 

al factorilor de creştere 

în patogeneza endometriozei 

Rolul citokinelor peritoneale şi al 

factorilor de creştere în fiziopatologia 

endometriozei a fost intens studiată 

în ultimul deceniu. Principalele mecanisme 

patogenice importante, mediate 

de citokine şi factori de creştere 

sunt reprezentate de: implantarea şi 

proliferarea celulelor endometriale, remodelarea 

ţesutului endometrial, angiogeneza 

şi neovascularizaţia. 


Factorii imunologici sunt probabil 

responsabili pentru proliferarea şi implantarea 

celulelor endometriale. Mai 

mult decât atât, citokinele induc remodelare 

tisulară, prin intermediul metaloproteinazelor 

matriceale. Stimularea 

angiogenezei endometrului ectopic şi 

neovascularizaţia reprezintă probabil 

cele mai importante efecte ale acestor 

citokine în patogeneză. 

1. menstruaţia retrogradă 

Mai multe studii susţin implicarea 

menstruaţiei retrograde în patogeneza 

endometriozei (17) . La pacientele cu endometrioză, 

ciclurile menstruale sunt mai 

scurte, iar fluxul menstrual este mai lung 

şi mai abundent. Teoria implantaţiei nu 

explică de ce doar 10-15% din paciente 

dezvolta endometrioză, atâta timp cât 

refluxul ţesutului endometrial via trompele 

uterine este un fenomen frecvent 

întâlnit. Anomaliile uterine obstructive 

sunt asociate unei incidente crescute 

a endometriozei. Atrezia congenitală 

a colului uterin, asociată frecvent cu 

endometrioza severă reprezintă un 

exemplu elocvent. Sângerarea de la nivelul 

leziunilor endometriozice poate 

determina creşterea numărului de eritrocite. 

Potenţiali inductori ai stresului 

oxidativ sunt pe de o parte macrofagele, 

iar pe de altă parte eritrocitele, ţesutul 

endometrial apoptotic şi ţesuturile debridate, 

tranferate în lichidul peritoneal. 

Producţia excesivă a speciilor reactive de 

oxigen poate fi rezultată şi din expunerea 

la diverşi agenţi toxici şi metale grele 

din mediul înconjurător, care afectează 

balanţa între efectul pro şi anti-oxidant (18) . 

Mai multe studii recente sugerează 

faptul că la pacientele cu endometrioză, 

endometrul prezintă o expresie modificată 

a enzimelor implicate în mecanismele de 

apărare împotriva stresului oxidativ (18) . De 

obicei, enzimele antioxidante (superoxid 

dismutaza, glutathion peroxidaza), sunt 

activate, pe măsura eliberării ROS. 

Matrix metaloproteinazele (MMPs) şi 

inhibitorii lor (TIMPs - tissue inhibitors 

of matrix metalloproteinase) reprezintă 

reglatori fiziologici ai remodelării 

matrixului extracelular, în timpul ciclului 

endometrial. MMP-1 este o metaloproteinază 

esenţială în fiziologia 

menstruaţiei, exprimată în stratul 

funcţional al endometrului. MMP-2 a 

fost considerată un posibil marker al 

invaziei tumorilor epiteliale şi prezintă 

nivele crescute în endometrioză. TIMP- 

1 (cunoscută anterior sub denumirea de 

ENDO-II, proteina II endometriozică) 

este secretată la nivelul endometrului 

ectopic. Lichidul peritoneal şi serul pacientelor 

cu endometrioză poate prezenta 

nivele reduse de TIMP-1. Totuşi, 

un ţesut endometrial ectopic în exces 

sau dezechilibrul dintre MMPs şi TIMPs 

pot sta la baza invazivităţii. Studii imunohistochimice 

au demonstrat creşterea 

TIMP-1 şi a MMP-2 în ţesutul endometrial 

eutopic şi ectopic în endometrioză. 

În plus faţă de capacitatea redusă de 

citoliză de la nivelul lichidului peritoneal 

(1,19) , se adaugă şi un mecanism de 

rezistenţă crescută la apoptoză a celulelor 

endometriale ectopice. Se pare că TNFα 

constituie un semnal local primar, ce 

iniţiază şi reglează apoptoza în timpul 

menstruaţiei. Macrofagele peritoneale în 

endometrioză sunt rezistente la apoptoză, 

datorită creşterii expresiei proteinelor 

antiapoptotice, Bcl-2 şi Bax. Nazhat 

şi colab. au raportat faptul că 23% din 

chistele endometriozice benigne prezintă 

creşterea Bcl-2, dar 42 şi 73% din leziunile 

benigne sunt adiacente unui cancer endometrioid, 

cu celule clare. Proteina p53 

nu a fost identificată în cazurile de endometrioză 

benignă (20) . În endometrul 

eutopic, majoritatea celulelor Bcl-2+ sunt 

leucocite CD45+ CD68-, însă endometrul 

ectopic conţine numeroase leucocite 

Bcl-2+ şi o considerabilă populaţie de 

celule stromale Bcl-2+, neidentificate în 

endometrul eutopic. Astfel, supravieţuirea 

crescută a celulelor stromale Bcl-2+ poate 

justifica creşterea leziunilor, precum 

şi secreţia citokinelor şi factorilor de 

creştere, care reglează funcţia leucocitelor 

în dezvoltarea leziunilor endometriozice. 

2. adeziunea şi implantaţia 

Pentru implantaţie şi creştere, celulele 

endometriale trebuie să stabilească 

cu celulele existente la nivel peritoneal, 

interacţiuni de tip celulă-celulă, celulămatrix 

extracelular. Din acest motiv, 

moleculele de adeziune sunt de o importanţă 

majoră, iar adeziunea celulară 

în sine va stimula mai departe expresia 

citokinelor. ICAM-1 (CD54), una din cele 

mai importante molecule de adeziune 

intercelulară, este supraexprimată în 

constituenţii endometriali umani. Forma 

sa membranară mICAM-1 prezintă un rol 

crucial pentru interacţiunea cu sistemul 

imun şi funcţiile sale sunt mediate prin 

pag. 261 

gineco 

ro

gineco 

ro 

gynecology 

legarea la LFA-1 a celulelor limfoide. 

Mai recent, a fost identificată o altă 

formă a acestei molecule de adeziune, 

sICAM-1, existentă în ser, dar exprimată 

şi pe diferite tipuri de celule (21) . Legarea 

sICAM-1 la receptorul LFA-1 poate 

preveni interacţiunea limfocitelor cu 

mICAM-1, prevenind astfel liza celulară. 

În endometrioză, există nivele serice şi peritoneale 

mărite ale sICAM-1 (22) . S-a sugerat 

faptul că producţia în exces de sICAM- 

1 la nivelul celulelor endometriale poate 

reprezenta unul din mecanismele prin care 

celulele refluate în cavitatea peritoneală 

scapă proceselor imunologice de apărare 

de la nivel peritoneal şi se implantează în 

situsuri ectopice. 

De asemenea, studiile existente în literatura 

de specialitate sugerează faptul 

că o serie de citokine proinflamatorii, ca 

IL-1, TNF-α şi IFN-γ pot induce activarea 

celulelor şi creşterea expresiei ICAM-1 

pe suprafaţa mai multor celule, inclusiv 

cele vasculare endometriale. Creşterea 

legării ICAM-1 la receptorul LFA-1 poate 

induce liza celulară. Dimpotrivă, sICAM 

este privit ca un posibil parametru pentru 

diagnosticul şi monitorizarea variatelor 

afecţiuni inflamatorii, neoplazice sau 

imune. Mai multe studii relevă creşterea 

nivelului seric al sICAM-1 la paciente 

cu stadii avansate de endometrioză (23) . 

Explicaţia ar fi aceea că angiogeneza 

exagerată de la nivelul leziunilor facilitează 

trecerea moleculelor eliberate din aceste 

celule în circulaţia sistemică. Totuşi, alţi 

autori au raportat creşterea nivelului 

de sICAM-1 doar în stadii incipiente de 

endometrioză (24) . 

3. angiogeneza 

În patogeneza endometriozei, angiogeneza 

joacă un rol deosebit de important. 

În prezent, se cunosc multipli 

factori angiogenetici cu aport crescut 

în patogeneză: IL-1, IL-6, IL-8, EGF (epidermal 

growth factor), FGF-1, 2, 4, 7 

( fibroblast growth factor), IGF-I, II (insulin-like 

growth factor), PDGF-A, B 

(platelet-derived growth factor), PD-ECGF 

(platelet-derived endothelial cell growth 

factors), TGF-α, TGF-β (transforming 

growth factor), TNF-α, VEGF-A, -B, -C, -D, 

-E şi PIGF (placental growth factor). 

În plus, ENDO-1 poate fi asociată cu 

angiogeneza şi poate fi răspunzătoare 

de modificările imunologice din endometrioză. 

De asemenea, au fost descrise 

şi efecte angiogenice indirecte ale estro- 

pag. 262 

genului şi progesteronului la nivelul endometrului. 

Dintre toate cele enumerate mai sus, 

se pare că familia VEGF este cea mai 

importantă. VEGF, cunoscut şi sub 

denumirea de factor de permeabilitate 

vasculară, este o glicoproteină cu posibilă 

activitate angiogenică, mitogenică specifică 

a celulelor endoteliale şi de permeabilitate 

vasculară. Studiile recente au 

demonstrat o expresie anormală a VEGF 

în sindromul de hiperstimulare ovariană. 

Prezenţa VEGF a fost demonstrată şi 

la nivelul endometrului uman, putând 

juca un rol important în angiogeneza 

atât fiziologică, cât şi patologică. Concentraţiile 

peritoneale ale VEGF sunt 

corelate semnificativ cu stadiul endometriozei. 

Celulele endometriale activează 

macrofagele peritoneale, cu sinteză 

şi secreţie ulterioară de VEGF. În 

endometrioză, secreţia de VEGF este mai 

mare în epiteliul glandular eutopic în 

timpul fazei secretorii tardive, sugerând 

o posibilă tendinţa spre implantare a 

acestor celule. Leziunile roşii conţin mai 

mult VEGF decât cele negre. 

IL-8 este produsă ca răspuns la o varietate 

largă de stimuli proinflamatori 

(IL-1 şi TNF-α). Aceasta poate induce 

chemotaxia neutrofilelor şi poate servi 

ca un potenţial agent angiogenic, sau ca 

un factor de creştere pentru celulele endometriale. 

Creşterea nivelului peritoneal al 

IL-8 este demonstrată de mai multe studii. 

IL-8 poate promova neovascularizaţia 

implantelor endometriale ectopice. 

IL-6, citokină multifuncţională, prezintă 

şi activitate angiogenică, mediată 

în parte via VEGF. 

TNF-α este un produs secretor al 

macrofagelor peritoneale, reprezentând 

un posibil inductor al creşterii vaselor 

de neoformaţie. Pe de altă parte, poate 

promova proliferarea celulelor endometriale 

stromale, prin inducerea expresiei 

IL-8 (25) . Toate aceste constatări susţin 

asocierea imunologică între macrofagele 

activate şi creşterea vascularizaţiei, 

observate în endometrioză. 

4. Progresia şi infiltraţia 

În 1997, Nisolle şi Donnez au descris 

ipoteza evoluţiei progresive a endometriozei 

peritoneale (26) . Rezultatele morfologice 

obţinute au stat la baza asocierii 

leziunilor roşii cu endometrioza incipientă 

şi a celor negre cu boala avansată. Leziunile 

albe sunt considerate a fi fie rezultatul 

vindecării bolii, fie leziuni latente silenţioase. 

Studiul imunohistochimic al leziunilor 

(27) a evidenţiat că majoritatea 

vaselor mici sunt mature în leziunile negre 

şi mai puţin mature în cele roşii, ceea ce 

sugerează o posibilă evoluţie progresivă 

a leziunilor roşii în negre, pe parcursul 

avansării bolii. 

Celulele endometriale ectopice eliberează 

un important factor mitogenic al 

celulelor endoteliale, precum şi un factor 

de inhibiţie al macrofagelor (MIF), 

acestea reprezentând molecule bioactive 

implicate în proliferarea celulelor endoteliale. 

Producţia locală de MIF este 

crescută mai ales la nivelul implantelor 

endometriozice bine vascularizate, acestea 

reprezentând stadiile incipiente, 

dar şi cele mai active forme de boală. 

Se explică astfel, implicarea MIF în 

procesul imun inflamator observat în 

endometrioză, reprezentând stadiul iniţial 

al creşterii şi dezvoltării ţesutului 

endometrial ectopic. 

Eritropoietina (Epo), important reglator 

al eritropoiezei, stimulează proliferarea 

precursorilor eritrocitari timpurii şi 

diferenţierea celor maturi. Concentraţiile 

peritoneale ale eritropoietinei la pacientele 

cu endometrioză sunt semnificativ mai 

mari decât cele ale grupului de control (27) . 

Mai mult decât atât, concentraţiile 

peritoneale ale eritropoietinei din stadiul 

I le depăşesc cu mult pe cele observate 

în stadiile II, III, IV de endometrioză. 

Aceste informaţii sugerează faptul că eritropoietina 

ar putea avea un rol în patogeneza 

endometriozei, mai ales în stadiile 

incipiente de boală. 

Mai multe citokine ca IL-8, TGF-β1 şi 

TNF-α promovează creşterea celulelor 

endometriozice (6) . Astfel, IL-8 poate juca 

un rol în creşterea şi menţinerea ţesutului 

endometrial ectopic, nu numai prin chemoatracţia 

şi stimularea leucocitelor, 

dar şi prin influenţarea directă a proliferării 

celulelor endometriozice. Tratamentul 

celulelor cu anticorpi anti IL-8 

inhibă parţial adeziunea celulară. Astfel 

că, IL-8 stimulează adeziunea implantelor 

endometriozice. În plus, aderenţa 

celulelor endometriale va induce mai 

departe expresia IL-8 printr-un mecanism 

integrin-dependent. 

TGF-β1 poate inhiba activitatea 

celulelor NK, cu inducerea angiogenezei 

şi proliferării celulelor endometriale stromale. 

În plus, poate avea un important rol 

în menţinerea şi propagarea afecţiunii. 


TNF-α poate creşte expresia IL-8 în 

ţesuturile endometriozice. TNF-α poate 

reprezenta nu numai un factor de iniţiere 

a adeziunii celulelor endometriale la 

peritoneu, dar contribuie în plus şi la 

dezvoltarea şi progresiunea endometriozei. 

S-a sugerat faptul că TNF-α şi 

VEGF stimulează creşterea celulelor 

endometriale şi activitatea angiogenică în 

endometrioză. 

IL-6, împreună cu IL-8 şi TNF-α, 

Bibliografie 


sunt crescute la nivel peritoneal în endometrioză. 

IL-6 este o citokină produsă 

de o mare varietate de celule şi 

mediază numeroase procese fiziologice şi 

patologice. Poate avea importante funcţii 

în fiziologia reproducerii, incluzând 

reglarea producţiei ovariene steroidale, 

foliculogeneza şi evenimentele incipiente 

ale implantării. Mai mult decât atât, se 

pare că IL-6 reprezintă un stimulator 

important al aromatazei în celulele 

1. Ho HN, Wu MY, Yang YS: Peritoneal cellular immunity and endometriosis. 

Am J Reprod Immunol 1997; 38:400–412. 

2. Hornung D, Bentzien F, Wallwiener D, Kiesel L, Taylor RN: Chemokine 

bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial 

stromal cells and peritoneal fluid. Mol Hum Reprod 

2001; 7:163–168. 

3. Taketani Y, Kuo TM, Mizuno M: Comparison of cytokine levels 

and embryo toxicity in peritoneal fluid in infertile women with 

untreated or treated endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1992; 

167:265–270. 

4. Lebovic DI, Bentzien F, Chao VA, Garrett EN, Meng YG, Taylor 

RN: Induction of an angiogenic phenotype in endometriotic stromal 

cell cultures by interleukin-1beta. Mol Hum Reprod 2000; 

6:269–275. 

5. Charalambos Siristatidis, Christos Nissotakis, Charalambos 

Chrelias, Helen Iacovidou, Emmanuel Salamalekis: Immunological 

factors and their role in the genesis and development of endometriosis. 

J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 32, No. 2: 162-170, 2006 

6. Iwabe T, Harada T, Tsudo T, Tanikawa M, Onohara Y, Terakawa N: 

Pathogenetic significance of increased levels of interleukin-8 in 

the peritoneal fluid of patients with endometriosis. Fertil Steril 

1998; 69:924–930. 

7. Arici A, Tazuke SI, Attar E, Kliman HJ, Olive DL: Interleukin-8 

concentration in peritoneal fluid of patients with endometriosis 

and modulation of interleukin-8 expression in human mesothelial 

cells. MolHum Reprod 1996; 2:40–45. 

8. Kennedy MK, Picha KS, Shanebeck KD, Anderson DM, Grabstein 

KH: Interleukin-12 regulates the proliferation of Th1, but not Th2 

or Th0, clones. Eur J Immunol 1994; 24:2271–2278. 

9. Rainsford E, Reen DJ: Interleukin 10, produced in abundance by 

human newborn T cells, may be the regulator of increased tolerance 

associated with cord blood stem cell transplantation. Br J 

Haematol 2002; 116:702–709. 

10. Kitawaki J, Obayashi H, Ohta M, Kado N, Ishihara H, Koshiba 

H, Kusuki I, Tsukamoto K, Hasegawa G, Nakamura N, Yoshikawa 

T, Honjo H: Genetic contribution of the interleukin-10 promoter 

polymorphism in endometriosis susceptibility. Am J Reprod Immunol 

2002; 47:12–18. 

11. Smith SK: Vascular endothelial growth factor and the endometrium. 

Hum Reprod 1996; 11 (Suppl. 2):56–61. 

12. Skinnider BF, Mak TW: The role of cytokines in classical Hodgkin 

lymphoma. Blood 2002; 99:4283–4297. 

13. Hsu CC, Yang BC, Wu MH, Huang KE: Enhanced interleukin- 

4 expression in patients with endometriosis. Fertil Steril 1997; 

67:1059–1064. 

14. Keenan JA, Chen TT, Chadwell NL, Torry DS, Caudle MR: Interferon-gamma 

(IFN-gamma) and interleukin- 6 (IL-6) in peritoneal 

fluid and macrophage conditioned media of women with 

endometriosis. Am J Reprod Immunol 1994; 32:180–183. 

15. Tsudo T, Harada T, Iwabe T, Tanikawa M, Nagano Y, Ito M, Tani- 

adipoase stromale. Totuşi, mai multe studii 

au demonstrat că IL-6 inhibă proliferarea 

celulelor endometriale stromale în faza 

luteală (28) . Rier şi colab. au conchis faptul 

că implantele endometriozice sunt rezistente 

la inhibiţia creşterii IL-6 indusă, 

întrucât expresia receptorului pentru IL- 

6 la suprafaţa celulară este redusă. Din 

acest motiv, caracteristicile biologice ale 

celulelor endometriozice diferă de cele ale 

celulelor endometrului eutopic (29) . n 

guchi F, Terakawa N: Altered gene expression and secretion of 

interleukin-6 in stromal cells derived from endometriotic tissues. 

Fertil Steril 2000; 73:205–211. 

16. Witz CA, Montoya-Rodriguez IA, Miller DM, Schneider BG, 

Schenken RS: Mesothelium expression of integrins in vivo and in 

vitro. J Soc Gynecol Invest 1998; 5:87–93. 

17. Vinatier D, Cosson M, Dufour P: Is endometriosis an endometrial 

disease? Eur J Obstet Gynecol Reprodiol 2000; 91:113–125. 

18. Van Langendonckt A, Casanas-Roux F, Donnez J: Oxidative stress 

and peritoneal endometriosis. Fertil Steril 2002; 77:861–870. 

19. Wu MY, Yang JH, Chao KH, Hwang JL, Yang YS, Ho HN: Increase 

in the expression of killer cell inhibitory receptors on peritoneal 

natural killer cells in women with endometriosis. Fertil Steril 

2000; 74: 1187–1191. 

20. Nezhat F, Cohen C, Rahaman J, Gretz H, Cole P, Kalir T: Comparative 

immunohistochemical studies of bcl-2 and p53 proteins 

in benign and malignant ovarian endometriotic cysts. Cancer 

2002; 94:2935–2940. 

21. Vigano P, Somigliana E, Gaffuri B, Santorsola R, Busacca M, 

Vignali M: Endometrial release of soluble intercellular adhesion 

molecule 1 and endometriosis: relationship to the extent of the 

disease. Obstet Gynecol 2000; 95:115–118. 

22. Maeda N, Izumiya C, Oguri H, Kusume T, Yamamoto Y, Fukaya 

T: Aberrant expression of intercellular adhesion molecule-1 and 

killer inhibitory receptors induces immune tolerance in women 

with pelvic endometriosis. Fertil Steril 2002; 77:679–683. 

23. Somigliana E, Vigano P, Candiani M, Felicetta I, Di Blasio AM, Vignali 

M: Use of serum-soluble intercellular adhesion molecule-1 as a 

new marker of endometriosis. Fertil Steril 2002; 77:1028–1031. 

24. De Placido G, Alviggi C, Di Palma G, Carravetta C, Matarese G, 

Landino G, Racioppi L: Serum concentrations of soluble human 

leukocyte class I antigens and of the soluble intercellular adhesion 

molecule-1 in endometriosis: relationship with stage and 

nonpigmented peritoneal lesions. Hum Reprod 1998; 13:3206– 

3210. 

25. Taylor RN, Lebovic DI, Mueller MD: Angiogenic factors in endometriosis. 

Ann N Y Acad Sci 2002; 955:89–100. 

26. Nisolle M and Donnez J (1997) Peritoneal endometriosis, ovarian 

endometriosis and adenomyotic nodules of the rectovaginal 

septum are three different entities. Fertil Steril 68,585–596. 

27. Matsuzaki S, Canis M, Murakami T, Dechelotte P, Bruhat MA, 

Okamura K: Immunohistochemical analysis of the role of angiogenic 

status in the vasculature of peritoneal endometriosis. Fertil 

Steril 2001; 76:712–716. 

28. Yoshioka H, Harada T, Iwabe T, Nagano Y, Taniguchi F, Tanikawa 

M, Terakawa N: Menstrual cycle-specific inhibition of the 

proliferation of endometrial stromal cells by interleukin 6 and its 

soluble receptor. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:1088–1094. 

29. Harada T, Iwabe T, Terakawa N: Role of cytokines in endometriosis. 

Fertil Steril 2001; 76:1–10. 

pag. 263 

gineco 

ro

Spread p 

materi 

publicita 

Laure 

dupa care, trebuie renumerotata pagina 

pe prima pagina a ar

entru 

alul 

r de la 

ntiu 

tia si pe coperta, si la sumar si 

ticolelor jos

gineco 

ro 

Instrucţiuni pentru autori 

„Gineco.ro” este o revistă de specialitate cu periodicitate trimestrială care aparţine trustului de presă Puls Media 

Network. Publică lucrări originale din domeniul obstetricii şi ginecologiei, studii, prezentări de cazuri clinice 

precum şi referate (recenzii) ale unor articole de interes apărute în alte publicaţii. În revistă se regăsesc date asupra 

activităţii organizaţiilor de profil, asupra congreselor, simpozioanelor şi a altor manifestări organizate de acestea, 

precum şi rezumate ale altor manifestări ştiinţifice naţionale sau internaţionale. 

Trimiterea materialelor 

Materialele vor fi însoţite de formularul semnat 

al transferului dreptului de autor şi de checklist, 

prin fax, prin poştă sau prin e-mail după scanare 

electronică. Responsabilitatea integrală asupra 

caracterului original al materialelor trimise 

spre publicare aparţine în întregime autorilor. 

Materialele vor fi trimise colectivului de 

redacţie la următoarea adresă: 

redacţia revistei Gineco.ro, editura Puls 

media network 

Dr. J.a. marin, redactor-şef 

office@pulsmedia.ro 

electromagnetica business Park, calea 

rahovei nr. 266-268, corp 60, axele a-b, bir. 

23-60, sector 5, bucureşti, cod poştal 050912; 

tel.: 0040 21-404.14.15, int. 211; fax: 0040 21- 

404.14.16; www.pulsmedia.ro 

Fiecare articol este evaluat de comitetul 

de peer review, format din doi revieweri independenţi, 

respectându-se anonimatul autorului, 

conform protocolului de peer review. 

Publicarea sau trimiterea 

spre publicare - anterior 

Nu vor fi luate în consideraţie articolele 

publicate anterior în alte reviste sau în altă 

limbă. Dacă materialul a fost trimis spre 

publicare altei reviste şi nu a fost acceptat, 

autorul poate să trimită şi comentariile sau 

răspunsul comitetului de peer review. 

Consimţământul informat 

al pacienţilor sau 

participanţilor la studiu 

Pacienţii au dreptul la intimitate, care nu 

trebuie sa fie încălcat fără consimţămîntul 

informat. Vezi secţiunea corespunzătoare - 

Consimţământul informat al pacienţilor. 

experimentele umane şi non-umane 

Când sunt raportate experimente umane, 

autorii trebuie să precizeze dacă au fost 

respectate standardele etice pentru experimentele 

umane după cum este specificat 

în declaraţia de la Helsinki, revizuită în 2000 

(World Medical Association Declaration 

of Helsinki: ethical principles for medical 

pag. 266 

research involving human subjects. JAMA. 

2000 Dec 20; 284(23):3043-5). 

Pentru experimentele non-umane pe 

animale sau alte specii, trebuie specificat în 

“Material şi metodă” că au fost respectate 

normele de îngrijire stabilite de instituţia 

locală şi trebuie specificat tipul speciilor 

folosite în titlu, rezumat, material şi metodă. 

Autorii 

Fiecare autor trebuie să dovedească participarea 

sa activă în studiu. Includerea 

acestora se bazează numai pe contribuţia 

substanţială la conceptul, modelul, strângerea 

datelor sau analiza, prelucrarea şi interpretarea 

rezultatelor sau revizuirea critică. Acordul fiecăruia 

pentru versiunea finală trebuie trimis o dată cu 

manuscrisul. Alte persoane care au contribuit la 

lucrare, cum sunt participanţii la studii, trebuie 

să fie menţionate la secţiunea “Mulţumiri”. 

În scrisoarea care însoţeşte materialul trebuie 

specificat că toţi autorii îndeplinesc condiţiile. 

Declaraţia de copyright 

După acceptare, editorul va solicita această 

declaraţie semnată de toţi autorii (vezi secţiunile 

speciale pentru Transferul drepturilor de autor, 

Conflictul de interese, Formularul pentru datele 

transmise din secţiunea “Instrucţiuni pentru 

autori” de pe site). 

Permisiunea 

Pentru citări, tabele, figuri etc., acestea trebuie 

însoţite de permisiunea scrisă a autorului 

împreună cu referinţele în întregime. Fotografiile 

persoanelor identificabile trebuie să fie însoţite 

de acordul acestora semnat sau, dacă nu, 

trebuie acoperite toate părţile de recunoaştere 

a identităţii. 

Redactarea articolelor 

Redactarea articolelor se conformează 

în general recomandărilor stabilite de 

Comitetul Internaţional al Editorilor de 

Reviste Medicale (www.icmje.org). 

Manuscrisele se vor trimite numai în limba 

engleză, începând cu anul 2009, revista va 

fi publicată integral în limba engleză, atât în 

versiunea tipărită, cât şi online. 

Articolele se trimit în format Microsoft 

Word 2000 sau altă versiune mai recentă, cu 

fonturi de cel puţin 12. Exemplarele vor fi 

corectate, inclusiv bibliografia şi trebuie să 

fie coerente ştiinţific şi lingvistic. 

Paginile vor fi numerotate în colţul de sus 

şi dreapta în următoarea ordine: titlul, scurta 

prezentare, abstractul, textul, mulţumirile, bibliografie, 

legenda figurilor şi tabelele. Autorul 

(ii) îşi asumă responsabilitatea că documentul 

electronic este complet şi corect la momentul 

trimiterii, după revizuire şi acceptare. 

Pagina de titlu (pagina 1) 

Va conţine în următoarea secvenţă: titlul 

articolului, care va fi concis şi în concordanţă 

cu conţinutul lucrării, prenumele pentru 

autoare sau iniţiala prenumelui pentru 

autori şi numele de familie ai autorilor, fără 

alte prescurtări, gradul universitar, cel mai 

înalt titlu academic, oraşul/ele, statul/ele, 

provincia/ile altele decât statul în care a fost 

condus studiul, departamentul/ele, numele 

instituţiei/lor afiliate în care s-a efectuat 

studiul, sursa/ele finanţării, numele, adresa, 

nr. de fax şi e-mail-ul autorului responsabil 

pentru corespondenţă. Numărul total de cuvinte 

al materialului fără abstract trebuie trecut în 

partea de jos şi în stânga paginii de titlu. 

Scurtă prezentare (pagina 2) 

Pagina 2 va conţine o scurtă prezentare 

a materialului, cu maximum 25 de cuvinte, 

care evidenţiază esenţialul. 

Rezumatul (pagina 3) 

Include cuvinte-cheie, este precedat de 

titlul şi de numele autorilor. Sub rezumat 

sunt menţionate 3-5 cuvinte-cheie sau fraze 

care vor fi afişate pentru indexare. 

Structura rezumatului 

Va avea aproximativ 10 – 15 rânduri, 

maximum 150 cuvinte şi va cuprinde 

obiectivul sau scopul studiului (motivaţie), 

metoda folosită (studiu clinic, experimental, 

metaanaliză), principalele rezultate şi principalele 

concluzii - semnificaţia rezultatelor. Se 

vor sublinia aspectele noi ale studiului. 


Abrevieri 

Nu sunt acceptate în titlu şi sunt de evitat 

în rezumat pe cât posibil. Unităţile de măsură 

din Sistemul Internaţional sunt recomandate. 

În titlu şi în rezumat nu sunt recomandate 

abrevieri. Numai abrevierile standard 

sunt permise (vezi manualul AMA pentru 

abrevieri). În text vor fi menţionate abrevierile 

între paranteze în prima apariţie. 

Textul 

Se recomandă pentru studii structurarea 

în următoarele secţiuni: 

l Introducere - se arată pe scurt scopul şi 

raţiunea studiului. Se prezintă numai 

fundalul, cu un număr limitat de referinţe 

necesare cititorului să înţeleagă de ce a fost 

condus studiul. Nu trebuie să conţină date 

sau concluzii din studiul actual. 

l Material şi metodă - se descriu pe scurt, 

planul, pacienţii, animalele de experienţă, 

materialele, metodele, criteriile de 

includere-exludere, explorările, procedura, 

precum şi metoda statistică folosită. 

Medicamentele vor avea numai denumirea 

ştiinţifică sau chimică (generică). 

l Rezultate - trebuie expuse rezultatele 

detaliate şi trebuie citate toate tabelele 

şi figurile în ordinea logică şi care 

trebuie să suplimenteze textul, nu să îl 

dubleze. Se subliniază numai cele mai 

importante observaţii şi nu comparativ 

cu rezultatele altora. Aceste comparaţii 

se fac la secţiunea discuţii. 

l Discuţii, concluzii - a nu se repeta datele 

prezentate la rezultate şi nici nu trebuie 

prezentate date noi aici. Discuţiile cuprind 

raportarea rezultatelor personale la datele 

de literatură. Vor fi subliniate aspectele 

noi relevate de studiu şi se vor discuta 

implicaţiile acestora şi limitele lucrării. 

l Analiza statistică - trebuie să fie clar 

specificate care teste au fost folosite 

pentru evaluarea datelor. Când datele 

sunt prezentate sub forma tabelară, testul 

statistic trebuie să fie indicat printr-o notă 

de subsol pentru fiecare test în parte. 

l Mulţumiri - numai persoanelor care 

au adus o contribuţie semnificativă la 

studiu, dacă este cazul. 

l Bibliografie - vezi recomandările Revistelor 

Biomedicale (www.icmje.org). 

Vor fi numerotate în ordinea în care apar în 

text, cu cifre arabe. 

Este obligatoriu ca toate sursele cuprinse 

în bibliografie să fie citate în text şi să nu apară în 

text trimiteri la lucrări care nu sunt menţionate în 

bibliografie. Titlurile periodicelor vor fi abreviate 

conform stilului internaţional acceptat - Index 


Medicus (http://www.nlm.nih.gov/tsd/serials/ 

terms_cond.html). Informaţiile provenite din 

surse nepublicate încă, dar acceptate spre 

publicare pot fi citate. Indicaţiile respective 

vor purta în bibliografie menţiunea “sub tipar” 

în paranteze rotunde. Dacă lucrarea nu este 

acceptată încă, menţiunea va fi “observaţii 

nepublicate”. Nu vor fi citate decât referinţele 

care au fost consultate de autorii articolului. 

Exemple de citare corectă 

Reviste: autorii, titlul original al articolului, 

revista cu prescurtările internaţionale, anul, 

volumul, numărul revistei, pagina de început 

şi de sfârşit. 

Lerner D.J., Kannel W.B. Patterns of coronary 

heart disease morbidity and mortality in the 

sexes. A 26-year follow up of the Framingham 

population. Am Heart J 1986; 111: 383-90. 

monografie: autorii, titlul original, editura, 

oraşul, anul, numărul paginii. 

Donegan W., Spratt J. Cancer of the breast. 

Ediţia a 4-a. Ed. Saunders, New York, 1995. 

pag 48-56. 

capitol de tratat 

Ledger W.J. Dystocia and prolonged 

labor. In: Wilson JR, Carrington ER, editors. 

Volume 8: Obstetrics and Gynaecology, St 

Louis: Mosby; 1987:474-93. 

Brooke B. The development of surgical 

treatment for ulcerative colitis. In Lee E., eds. 

Surgery of inflammatory bowel disorders, 

London: Churchill Livingstone; 1987:23 -32. 

Comunicări personale 

şi date nepublicate 

Dacă sunt esenţiale, acestea pot fi folosite 

între paranteze, în locul cel mai potrivit din 

text, nu ca referinţe numerotate. Acestea 

trebuie însoţite de permisiunea autorilor. 

Figurile, imaginile, tabelele 

Figurile sunt trimise separat, nu în cadrul 

documentului. În document se citează numai 

figurile, consecutiv, cu cifre arabe, cu un titlu şi 

legendă. Imaginile, tabelele şi figurile trebuie 

să fie în format jpeg, de minimum 300 dpi. 

Legenda figurilor trebuie să fie pe altă 

pagină separat. Figurile (desene, scheme) 

vor fi reprezentate grafic profesional. Fiecare 

fotografie va avea menţionat în subsol 

numărul, titlul articolului şi primul autor, 

iar partea superioară a figurii - indicată cu o 

săgeată (daca nu se poate deduce care este 

aceasta). Toate ilustraţiile vor fi numerotate 

cu cifre arabe. Autorii vor indica în text unde 

trebuie plasate ilustraţiile. 

Legendele ilustraţiilor 

Se recomandă exprimarea rezultatelor în 

unităţi de măsură internaţionale şi în SI. Vor fi 

utilizate abrevierile acceptate internaţional. 

Formatul articolului 

Sunt acceptate şi variantele abreviate 

pentru revistă cu varianta integrală pe 

site. Comunicatele, scrisorile către editor, 

răspunsurile vor apărea numai pe site. 

Dimensiunea recomandată a articolelor este: 

- studii clinice (sunt prioritare), terapeutica 

chirurgicală, opinii/referate clinice: 7 autori 

(pentru studii multicentrice 12 autori) (dacă 

sunt mai mulţi, pot fi menţionaţi la secţiunea 

mulţumiri), maximum 3.000 de cuvinte, 25 

de referinţe. Include rezumatul de max. 150 

cuvinte şi 3-5 cuvinte-cheie pentru indexare. 

Se iau în calcul numărul şi dimensiunea 

tabelelor/imaginilor. 

- prezentări de caz şi comunicările ştiinţifice 

şi clinice: max. 5 autori, 700 cuvinte, 3 referinţe, 

include abstractul de max. 75 cuvinte şi 3-5 

cuvinte-cheie pentru indexare. 

- review: 7 autori, maximum 6.000 de 

cuvinte, 16-18 pagini de manuscris plus tabele 

şi ilustraţii, 25 de referinţe. Include rezumatul 

de max. 150 cuvinte şi 3-5 cuvinte-cheie 

pentru indexare. Se iau în calcul numărul şi 

dimensiunea tabelelor/imaginilor. Include 

o evaluare sistematică asupra criteriilor de 

includere şi excludere a literaturii, precum şi 

enumerarea articolelor acceptate sau respinse. 

Desigur că la aceste dimensiuni este posibilă 

numai apariţia online a acestor materiale. 

- recenziile de cărţi, referatele din reviste, 

informări în legătură cu activitatea societăţilor 

de profil şi a manifestărilor ştiinţifice: 1-2 pagini. 

- imagini în obstetrică-ginecologie: max. 5 

autori, 300 cuvinte, 3 referinţe. O fotografie sau 

un test diagnostic (ecografie, RMN, microscopie, 

ADN ş.a.) sunt însoţite de o descriere a cazului. 

Manuscrisul trebuie să includă: o prezentare 

scurtă, o imagine relevantă cu o scurtă legendă, 

descrierea tratamentului, rezultatele şi evoluţia 

pacientei, un răspuns pentru imaginea prezentată. 

Ordinea în care apar în revistă articolele 

este determinată de: data intrării în redacţie, 

necesităţile editoriale şi respectarea recomandărilor 

de mai sus. Pot surveni priorităţi 

pentru unele articole de actualitate, solicitate 

de redacţie sau de interes deosebit. 

Versiunea oficială integrală a recomandărilor 

pentru revistele biomedicale se 

poate consulta la adresa: www.ICMJE.org 

Nerespectarea recomandărilor de mai 

sus poate duce la întârzieri în publicarea 

materialelor. 

Vă mulţumim! 

pag. 267 

gineco 

ro

gineco 

ro 

calendar of events 

Manifestări ştiinţifice 

The Art of Ultrasound Scanning in Fetal Care 

1st Ian Donald course, riyadh, Saudi arabia 

20-22 January 2009 

http://www.fetalcare.net/News.html 

6-th European Congress: Perspectives in 

Gynecologic Oncology 

30-31 January 2009 

Nice, France 

www.imedex.com 

13-th World Congress 

on Human Reproduction 

March 5-8, 2009 

Hilton Molino Stucky, Venezia 

www.humanrep2009.com 

First World Congress: 

Twin Pregnancy - a Global Perspective 

april 16-18, 2009 

Venice 

www.twine2009.org 

8-th European Congress on Menopause (EMAS) 

May 16-20, 2009 

excel centre, London, uk 

www.emasonline.org, www.kenes.com/emas2009 

World Symposium of Gynecological 

Endocrinology V Brazilian 

Congress of Gynecological Endocrinology 

March 19-21, 2009 

Salvador, Bahia, Brazil 

www.sobrage.org.br 

pag. 268 

5-th International Symposium on Diabetes 

and Pregnancy - DIP 2009 

March 26-28, 2009 

Sorrento, Italy 

http://www2.kenes.com/diabetes-pregnancy/Pages/Home.aspx 

dip@kenes.com 

Al IV-lea Congres al Societăţii Române 

de Ginecologie Endocrinologică 

Controverse în Ginecologia Endocrinologică 

7-9 mai, 2009, Sinaia 

Office@tomestravel.ro, congrese@timestravel.ro 

tel: 021.222.88.03; fax: 021.222.72.08 

Congresul Naţional de Menopauză şi Anti-aging, 

AMMR 

11-14 iunie 2009, Bucureşti 

www.congressammr.home.ro 

Conferinţa Naţională de Medicină Perinatală 

Ian Donald School of Ultrasound in Obstetrics 

and Gynecology 

2-3 iulie 2009, cluj 

ian.donald.school@gmail.com 

8-th Congress of ESG 

September 10-13, 2009 

www.seg2009.com 

14-th World Congress of Gynecological 

Endocrinology - Firenze 2010 

ISGe 

March 4-7, 2010 

www.gynecologicalendocrinology.org 

www.biomedicaltechnologies.com 

16-th World Congress on Pediatric 

and Adolescent Gynecology 

May 23-26, 2010 

Montpellier, France 

www.ams.fr 

mail@ams.fr 

16-th International Congress 

of the International Society of Psychosomatic 

Obstetrics and Gynaecology 

October 28-31, 2010 

Venice, Italy 

www.ispog2010.com 

www.biomedicaltechnologies.com 


Reclama-faţă de la talon 

Cristi

Gineco 

ro 

10% reducere pentru abonamentele primite înainte de 16 martie 2009 

e Doresc să mă abonez la Gineco.ro (publicaţie trimestrială - 4 numere) / I wish to subscribe to Gineco.ro (quarterly magazine - 4 issues) 

Vă rugăm să completaţi detaliile de mai jos: / Please fill in the data below: 

Abonament pentru Persoane Juridice: / Subscription Fee for Legal Entities: 

eRomânia / Romania: 80€ eEuropa / Europe: 160€ eAlte ţări / Other Countries: 200€ 

Abonament pentru Persoane Fizice: / Subscription Fee for Individuals: 

10% discount for early subscriptions, before the 16 th of March 2009 

Începând cu ediţia din mai 2009, Gineco.ro se va distribui doar pe bază de abonament. 

Starting with May 2009 Gineco.ro will be distributed only on subscription. 

Talon de Abonament / Subscription Form 

2009 

eRomânia / Romania: 40€ eEuropa / Europe: 80€ eAlte ţări / Other Countries: 100€ 

eRezident / Resident, Student*: 20€ eRezident / Resident, Student*: 40€ eRezident / Resident, Student*: 50€ 

Date personale / Personal data 

Dna / Mrs. e Dl / Mr. e Titlu universitar / Title: eeeeeeeeeeeeeee 

Nume / Name: eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee ee 

Prenume / Surname: eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee 

Instituţia / Institution:eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee 

Secţie / Department: eeeeeeeeeeeeeeeeee 

Specialitate 1 / Specialty 1:eeeeeeeeeeeee Specialitate 2 / Specialty 2:eeeeeeeeeeeee 

Adresa / Address: eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee 

Localitate / City: eeeeeeeeeeeeeeeeee Ţara / Country: eeeeeeeeeeeeeeeee 

Cod poştal / Postal Code:eeeeeeeeeeeeee 

Telefon / Phone:eeeeeeeeeeeeeeeeeee Fax:eeeeeeeeeeeeeeeeeeee 

E-mail**: eeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeeee 

Data / Date: ….........……… Semnătura / Signature: …….........….…..... 

*Vă rugăm să ataşaţi talonului de abonament o adeverinţă rezident/student / Please atache to the present subscription form the proof of your professional status 

**Pentru primirea detaliilor de acces la versiunea online a Gineco.ro / For access details to the online version of Gineco.ro 

După completare, vă rugăm să trimiteţi talonul la adresa: CP 67, OP 42, Bucureşti, fax - 031 425 40 41. Vă mulţumim! 

Please fill in the blanks and send the form to CP 67, OP 42, Bucharest,fax- 031 425 40 41. Thank you! 

Plata se va face către SC PULS MEDIA NETWORK SRL, Calea Rahovei, nr. 266-268, Sector 5, Bucureşti, România. 

Payment shall be made to: SC PULS MEDIA NETWORK SRL, 266-268 Calea Rahovei, District 5, Bucharest, Romania. 

Cont RON IBAN: RO69BACX0000000731093313 deschis la Unicredit Ţirac Bank, Sucursala Decebal 

Cont Euro/ Euro Account IBAN: RO74BACX0000000731093320, Unicredit Tiriac Bank, Decebal Branch, SWIFT: BACXROBU 

Completând acest talon, declar că sunt de acord ca datele mele personale să intre în baza de date a companiei Puls Media Network SRL. Aceasta îşi rezervă dreptul de a prelucra, publica şi utiliza în scopuri statistice şi de 

marketing direct informaţiile mai sus menţionate, fără alte obligaţii şi plăţi ulterioare faţă de persoana mea. Pe baza unei cereri scrise, datate şi semnate, expediate pe adresa Puls Media Network SRL – Electromagnetica Business 

Park - Cal. Rahovei nr. 266-268, corp 60, etaj 1, Sect. 5, Bucureşti sau CP 67, OP 42, îmi pot exercita, în mod gratuit, următoarele drepturi: să obţin, o dată pe an, confirmarea faptului că datele mele sunt sau nu prelucrate; să 

intervin asupra datelor furnizate; să mă opun prelucrării datelor pentru motive întemeiate şi legitime legate de situaţia mea particulară. Puls Media Network este înregistrată ca operator la ANSPDCP sub nr. 1766. 

By filling this form I agree that my personal data enter into the Puls Media Network’s data base. The company will use this information for statistics and direct marketing actions without any other obligation and payments to me. 

Based on a written and dated notification/request, once per year I can obtain the confirmation that my data are processed or not, I can change my personal data or refuse their use on basis of personal reason. The address is Puls 

Media Network SRL – Electromagnetica Business Park - Cal. Rahovei nr. 266-268, corp 60, etaj 1, Sect. 5, Bucureşti or CP 67, OP 42. Puls Media Network is registered as data operator to ANSPDCP with no. 1766. 

!

Descarca fisier (pdf) - ROmedic

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?