PATOLOGIA GONADELOR Dezvoltarea și diferențierea sexuală ...

Dezvoltarea și diferențierea sexuală
Se desfășoară în mai multe etape:
PATOLOGIA GONADELOR
1. Sexul cromozomial – se referă la diferențele existente în ceea ce privește
heterozomii la cele două sexe. Din cei 46 de cromozomi, la sexul feminin, pe lângă
cei 44 de autozomi regăsim doi heterozomi identici (XX) în timp ce, la sexul masculin
cromozomii sexuali sunt diferiți (XY). Determinismul cromozomial ia naștere odată cu
procesul de fecundare și unirea celor doi gameți haploizi. Între cromozomul X și Y
există o marcată discrepanță legat de mărime și de conținutul genic. Fenomenul de
compensare de doză se referă la inactivarea unuia din cei doi cromozomi X la sexul
feminin, fenomen ce poate fi evidențiat prin testul Barr.
2. Sexul gonadic. Gonada primitivă sau progonada are potențial dublu, se poate
transforma atât în testicul cât și în ovar. Gena cheie în diferențierea testiculară este
gena SRY ce codifică o proteină - factorul de determinare testiculară (testis
determining factor) - capabilă să se lege de ADN, responsabilă de diferenţierea
spermatogoniilor (din celulele germinale primordiale), dar și a celulelor Sertoli şi a
celulelor Leydig. Procesul implică și alte gene, astfel la formarea testicului
(desăvârșită în săptămâna 7-8 de dezvoltare intrauterină) participă genele SF1,
SOX9, WT-1, AMH, iar la cea a ovarului (diferențierea are loc în săptămâna 10)
genele DAX1 sau WNT4.
3. Etapa sexualizării organelor genitale interne (OGI). Sub acțiunea testosteronului si
AMH (hormonului antimullerian) are loc diferențierea ductului Wolf (din care se
formează epididimul, ductul deferent, veziculele seminale, prostata) si regresia
canalului Muller. În absența celulelor Leydig și a celulelor Sertoli, nu se secreta nici
testosteron si nici AMH, ductele Wolff regreseaza si se diferențiaza ductele Muller
din care iau naștere trompele uterine, uterul, porțiunea superioară a vaginului.
4. Etapa sexualizării organelor genitale externe (OGE). Prin androgeni, testosteron si
mai ales dihidrotestosteron (DHT, provenit prin conversia testosteronului în celule
țintă sub acțiunea 5 alfa-reductazei) testiculul determină dezvoltarea în sens
masculin a derivatelor sinusului urogenital: fuziunea plicelor uretrale şi formarea
penisului, dezvoltarea glandului din tuberculul genital, fuzionarea plicelor genitale
pentru a forma scrotul. În absența androgenilor, OGE vor fi de tip feminin (se
formezază vulva, vaginul inferior)
5. Etapa sexualizării neuro-comportamentale – determină identitatea sexuală (modul
prin care fiecare se percepe ca aparținând unuia dintre cele două sexe),
comportamentul, orientarea sexuala (alegerea unui partener sexual) și aspectele
cognitive.
6. Etapa sexualizării pubertare – se desfășoară tot sub acțiunea hormonior sexuali
odată cu debutul pubertății. OGE se dezvoltă complet – apariția caracterelor sexuale
primare iar cele secundare (statură, musculatură, pilozitate, dispoziția țesutului
adipos, tonalitatea vocii) vor desăvărși fenotipul feminin sau masculin al fiecărui
individ.

Intersexualitățiile
În anul 2006 a fost elaborată o Declarație de Consens asupra managementului stărilor de
intersexualitate ce cuprinde revizuirea nomenclaturii si clasificarii acestor afecțiuni. S-a
recomandat renunțarea la termeni precum: intersexual, pseudohermafroditism, hermafroditism,
sindrom de inversare de sex, considerați potențial ofensatori la adresa pacientului. A fost
propus în schimb termenul de “boli/afecțiuni de dezvoltare sexuala”, DSD (disorders of sex
development) pentru toate condițiile congenitale în care dezvoltarea sexului genetic, gonadal si
anatomic este atipică. Necesitatea acestei reevaluari rezida din progresul realizat în
identificarea cauzelor genetice ale anomaliilor sexuale și schimbarea concepțiilor morale în
societatea moderna. Această clasificare cuprinde trei mari categorii:
46,XX DSD – gonadele sunt reprezentate la origine de obicei de ovar, dar OGE și OGI
prezintă diferite grade de virilizare sau masculinizare.
o Tulburări ale dezvoltării ovariene:
Ovotestis DSD-cu vechea denumire de hermafroditism adevărat;
DSD testicular: duplicația genei SOX9 sau translocaţia genei SRY- fenotipul
este de tip masculin cu semne de hipogonadism, sterilitate și/sau disgenezie
testiculară (situație în care apare ambiguitatea OGE) ;
Disgenezie gonadală 46,XX.
o Sindroame determinate de excesul de androgeni:
CAH - deficitul de 21-hidroxilaza, 11 beta- hidroxilaza, 3-beta hidroxisteroid
dehidrogenază.
Deficitul de P-450 aromataza, denumită şi estrogen sintetaza – enzima
exprimata la nivel placentar, ovarian, osos, țesut adipos, SNC, responsabilă
de transformarea testosteronului în estradiol. Absența sa determină virilizarea
fătului de sex feminin intrauterin dar și a mamei în ultimul trimestru de sarcină,
iar la pubertate persoanele afectate dezvoltă hipogonadism hipergonadotrop
cu virilizare progresivă.
Exces de androgeni de sursă maternă: aport exogen, tumori secretante:
ovariene, luteom, CSR.
o Alte manifestări: hipoplazia uterină, uterul bicorn, hemiagenezia sau agenezia
uterină. Acestea se pot asocia cu anomalii renale și ale coloanei vertebrale cervicale
în cadrul sindromului MURCS (mullerian, renal, cervical spine) sau Mayer-
Rokitansky.
46,XY DSD - sunt prezente testiculele la origine dar OGE sau/și OGI sunt masculinizate
inadecvat.
o Tulburări ale dezvoltării testiculare:
Disgenezie gonadală (orhitica) pura (sindromul Swyer): la nivelul testiculelor
disgenetice nu se secreta testosteron și AMH, astfel se dezvolta derivatele
mulleriene iar fenotipul va fi feminin, cu OGI feminine (uter, trompe uterine),
infantilism sexual și amenoree primara.
Disgenezie gonadala (orhitica) partiala (mutaţii WT1, SOX9, SF-1) – poate
apare sindromul Denys-Drash (mutaţii în gena supresoare WT1) ce asociază
tumoră Wilms, nefropatie degenerativă și ambiguitatea OGE, cu persistența
ductelor mulleriene; sindromul WAGR (tumoră Wilms, Aniridie, anomalii
Genito-urinare și Retard mental) prin deleție cromozomului 11p13; sindromul
camptomelic (mutaţii SOX9) cu membre scurt, displazice, încurbate, fenotipul
OGE fiind variabil.
Sindroamul de regresie testiculară (anorhia congenitală, “vanishing testis
syndrome”) se referă la situația în care deși OGE și cele interne sunt normal
conformate pentru sexul masculin, lipsesc testiculi. Se presupune o cauză
vasculară sau torsiunea testiculară apărută după săptămâna 20 de dezvoltare

intrauterină. Testosteronul are valori reduse și nu se stimulează cu hCG iar
gonadotropinele sunt crescute. Se recomandă de obicei explorarea
chirurgicală după efectuarea CT sau RMN. Uneori asociată anorhiei se
regăsește ambiguitatea OGE, ceea ce presupune existența unui grad de
disgenezie gonadală.
o Tulburari ale biosintezei si acțiunii androgenilor:
Defecte ale biosintezei androgenilor – deficitul de StAR; 3 beta-hidroxisteroid
dehidrogenaza; 17,20 liaza (sunt descrise la CAH); 17β-hidroxisteroid
dehidrogenaza, 5α-reductaza;
Defecte ale receptorului pentru LH (hipoplazia celulelor Leydig);
Defecte ale activitatii androgenilor – sindromul de rezistenţă (insensibilitate)
totală sau parţială la acţiunea androgenilor;
Defecte ale AMH si AMH-R (hormonul antimullerian şi respectiv receptorul
său) –clinic OGE sunt de tip masculin, normal conformate, dar sunt prezente
toate derivatele mulleriene (uter, trompe). Testiculele pot fi necoborâte și
uneori se descrie infertilitate datorită degenerării testiculare.
Alte variante: criptorhidia, hipospadias izolat.
DSD ce afectează cromozomii sexuali:
o Sindromul Turner cu toate variantele sale genotipice;
o Sindromul Klinefelter şi sindromul 47,XYY;
o Disgenezie gonadală mixtă - 45,X/46,XY.
Ovotestis DSD
Este un sindrom extrem de rar, sunt raportate în literatura aproximativ 500 de cazuri. A fost
denumit în trecut hermafroditism adevărat și pentru încadrarea în această categorie este necesară
evidențierea atât a țesutului ovaian (cu foliculi) cât și a celui testicular, la același individ, fie în
aceiași gonada fie în gonade diferite. Există următoarele variante: ovotestis unilateral; ovar pe o
parte, testicul pe cealaltă sau ovotestis bilateral. Fenotipul este extrem de variabil, cel mai frecvent
apare ambiguitatea OGE cu hipospadias, cel puțin un testicul este palpabil sau evidențiabil la nivel
inghinal. La pubertate apare de obicei menstruația (este prezent hemiuter sau rudiment uterin de
partea ovarului sau cu ovotestis) și dezvoltarea glandelor mamare, cu posibila virilizare sau
feminizare în funcție de predominanța unuia din cele două țesuturi. Cariotipul poate fi de tip
46,XX/46,XY în 20% din cazuri, 46,XX în 75% din cazuri sau 46,XY în restul cazurilor.
Managementul acestor cazuri depinde de gradul de ambiguitate a OGE: daca se optează pentru
sexul feminin, țesutul testicular trebuie extirpat iar daca mărimea falusului și masculinizarea OGE
au determinat opțiunea pentru sexul masculin, țesutul ovarian necesită extirparea la pubertate.
Defecte ale biosintezei și acțiunii testosteronului
Deficitul de 17β-hidroxisteroid dehidrogenaza – enzima, responsabilă de conversia
androstendionului în testosteron, are mai multe izoforme, una dintre ele se exprimă la nivel
testicular iar deficitul ei este responsabil de absența virilizării OGE, astfel fenotipul este feminin în
majoritatea cazurilor, cu testicule la nivelul canalelor inghinale și rudiment de vagin. În mod
caracteristic apare la pubertate ginecomastia și o virilizare accentuată datorită conversiei
periferice, extraglandulare a androstendionului în testosteron.
Deficitul de 5α-reductaza tipul II, asemănător precedentului, testiculele sunt normal
diferențiate dar lipsește enzima care transformă testosteronul în DHT, considerat hormonul activ,
de aproximativ 50 de ori mai puternic, în lipsa căruia masculinizarea optimă a OGE nu poate avea
loc. Astfel se descrie micropenis, scrot de dimensiuni reduse, hipospadias, sinus uro-genital și
rudiment vaginal care se termină orb. OGI sunt masculine. La pubertate apare din nou virilizarea

accentuată dar fără ginecomastie și acnee. Explicația rezidă din prezența a două izoforme
enzimatice, tipul I (se exprimă în piele) și II (cu expresie preponderent la nivelul OGE și prostatei).
Diagnosticul se confirmă prin evidențierea unui raport crescut T/DHT.
Hipoplazia celulelor Leydig, apare ca urmare a unor mutații ale receptorului LH/hCG care
determină un fenotip variabil, OGE sunt frecvent de tip feminin dar poate apărea hipospadias și
micropenis, criptorhidie (cu testiculele mici). Derivatele ductelor mulleriene dispar datorită funcției
nealterate a celulelor Sertoli unde se produce AMH. Lipseşte masculinizarea pubertară.
Sindroamele de rezistență (insensibilitate) la androgeni. Forma completă (sindromul
testiculului feminizant sau Morris) apare datorită mutațiilor genei receptorului androgenic
(androgen receptor, Xq11-q13) și se caracterizează prin:
o cariotip 46,XY
o testicule prezente bilateral (la nivel inghinal sau în micul bazin), absența sau
hipoplazia derivatele ductelor wolffiene,
o OGE de tip feminin, hipoplazia labilor mici și a clitorisului, vagin rudimentar terminat
în fund de sac.
o La pubertate prin creșterea sintezei LH crește și testosteronul plasmatic (valori
similare sexului masculin), care va fi aromatizat în estradiol în țesuturile periferice,
astfel se dezvoltă caracterele sexuale secundare de tip feminin, însă lipsește sau
este foarte redusă pilozitatea pubiană și axilară (hairless women). Absența menarhei
(amenoree primară) este constantă iar înălțimea este de obicei peste medie.
Prepubertar se suspicionează clinic în cazul în care la un copil cu fenotip feminin se
evidențiază o hernie inghinală sau prezența unei mase de mărimea și consistența testiculului la
nivel labial. Tratamentul constă din extirparea gonadelor (risc crescut de malignizare) de preferat
postpubertar și substituție cu estrogeni. Uneori este nevoie de consiliere psihologică și reafirmarea
identității de tip feminin.
Formele incomplete de rezistență la androgeni cuprind mai multe variante (sindromul
Reifenstein) cu un spectru de manifestări clinice deosebit de variabil: OGE pot prezenta diferite
grade de ambiguitate sau pot fi de tip masculin cu micropenis, testicule mici, hipospadias. Este
prezent vaginul rudimentar dar uterul este absent. La pubertate apare ginecomastia iar
masculinizarea nu este în general corespunzătoare. Forma considerată a fi manifestarea cea mai
ușoară în acest sindrom este infertilitatea (azoospermia din cauza opririi spermatogenezei) la un
bărbat cu OGE normal conformate și ginecomastie. La fel ca în forma completă, LH, FSH,
estradiolul, testosteronul plasmatic, bazal și stimulat cu hCG sunt crescute după pubertate.
Acest sindrom trebuie diferențiat de alte tipuri de 46,XY DSD în special de disgenezia
gonadală pură, enzimopatiile ce afectează biosinteza testosteronului, deficitul de 5α-reductaza -
toate au testosteronul bazal și stimulat cu valori reduse.
În formele cu ambiguitatea OGE decizia de încadrare și creștere a copilului pentru sexul
masculin poate fi luată după o cură de 3 luni cu 25 mg testosteron enantat/lună, dacă penisul
crește cu cel puțin un cm în acest interval, rezistența la androgeni poate fi depășită iar la pubertate
aceștia vor avea nevoie de doze mari de androgeni pentru virilizare completă. Dacă se consideră
oportună încadrarea la sexul feminin, gonadectomia prepubertară se impune.
Sindromul Turner
Sindromul Turner reprezintă singura monosomie viabilă la om, fiind totodată și una din cele
mai frecvente anomalii cromozomiale umane, apare la aproximativ 1/2500-1/3000 de non-născuţi
de sex feminin.
Manifestări clinice
Prepubertar, diagnosticul se bazează pe semnul cardinal al acestui sindrom, retardul major de
creştere, ce poate atinge –3 DS. Poate fi prezent de la naştere însă frecvent devine evident după
primii trei ani de viață. Talia finală a acestor fetiţe în absenţa tratamentului cu hormon de creştere
nu depăşeşete 145 cm, având şi o uşoară tendinţă la obezitate.
În plus pot să apară, inconstant numeroase anomalii:

o limfedem congenital, ce se poate vizualiza la orice vîrstă, frecvent la naștere și la
începerea tratamentului cu estrogeni sau hormon de creştere,
o distanţă intermamelonară mare, torace lăţit,
o facies triunchiular, cu aspect matur,
o epicantus, uneori ptoză palpebrală, fante palpebrale antimongoloide,
o urechi proeminente, jos inserate, palat ogival,
o nevi pigmentari frecvenţi,
o gât scurt, exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium coli (pliu cutanat pe feţele laterale
ale gîtului),
o inserţie pilară occipitală în formă de trident inversat, foarte joasă,
o cubitus valgus, anomalii ale genunchiului, exostoze,
o scurtarea metacarpianului IV,
o unghii hipoplazice, hiperconvexe,
o malformaţii renale: rinichi în potcoavă,
o malformaţii cardiace: valvă aortică bicuspidă, coarctaţie de aortă, stenoză aortică, HTA.
Tulburări de dezvoltare şi diferenţiere sexuală: la pubertate devine manifestă disgenezia
ovariană cu hipoplazia sau absenţa celulelor germinale şi înlocuirea ovarelor cu bandelete
fibroase, manifestate prin :
o absenţa sau hipodezvoltarea caracterelor sexuale secundare: amastie sau hipomastie,
organe genitale externe de tip infantil, pilozitate axilară sau pubiană absentă,
o amenoree primară cu sterilitate primară,
Dezvoltarea neuro-psihică: inteligenţă normală sau la limita inferioară a normalului, cu
scăderea percepţiei spaţiale şi a capacităţii de abstractizare. Pacientele pot prezenta şi deficite
auditive iar retardul mental se descrie în cazul cromozomului X inelar.
Explorări paraclinice și de laborator
Testul Barr (analiza cromatinei X) este negativ la toate cazurile cu monosomie omogenă.
Testul are valori reduse în cazul mozaicismelor sau al monosomiilor parţiale datorate anomaliilor
structurale. Cariotipul este esenţial pentru diagnosticul de certitudine: în 50-60% din cazuri
prezintă o monosomie omogenă: 45,X; la 25% din cazuri se întîlnesc diferite tipuri de mozaicism:
45,X/46, XX sau 45,X/46,XX/47,XXX iar în restul cazurilor sunt evidenţiate anomalii structurale ale
cromozomului X: izocromozomi X de braţ lung sau scurt, deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari.
Cazuri rare asociază mozaicism 45,X/46,XY sau un fragment al cromozomului Y, situație în care
se impune gonadectomia bilaterală datorită riscului de malignizare. Diagnosticul citogenetic poate
fi folosit și pentru diagnosticul prenatal al acestui sindrom.
Absenţa braţului scurt al cromozomului X determină hipostatură şi malformaţii congenitale, în
timp ce pierderea braţului lung se însoţeşte de disfuncţie gonadică.
Estrogeni plasmatici au valori scăzute şi gonadotropinele plasmatice (LH, FSH) au valori
ridicate – hipogonadism hipergonadotrop. Consultul ginecologic și ecografia micului bazin
evidențiază hipoplazia uterină și absența foliculilor ovarieni, cu ovare hipotrofice sau bandelete
fibroase. Pacientele trebuie monitorizate și cardiologic (ecografie cardiacă).
Diagnosticul diferențial
Sindromul Noonan prezintă un fenotip asemănător (hipostatură, facies, gît palmat) dar
malformaţiile cardiace sunt mai severe (stenoză pulmonară, DSV), retardul mental e mai frecvent
prezent şi disgenezia gonadală poate lipsi. Alte boli ce trebuie excluse sunt: hipotiroidismul,
celelalte cauze de hipotrofie staturo-ponderală, disgenzia gonadală pură ( cariotip 46,XY).
Evoluție și prognostic
În copilărie malformaţiile cardiace sau renale pot să dea diferite complicaţii iar la vârsta adultă,
femeile cu sindrom Turner pot prezenta mai frecvent decît populaţia generală: hipoacuzie, HTA,
obezitate, diabet zaharat non-insulinodependent, tiroidite autoimune.
Tratament
Diagnosticul precoce face posibil tratamentul cu hormon de creştere recombinant. Sunt
necesare doze aproape de dublul celor folosite la pacienţii cu deficit de GH pentru atingererea
taliei predicitive (se discută despre existența unei rezistenţe la acţiunea GH/IGF). Profilul de
siguranţă al acestui tratament este bun, cu excepţii legate de riscul hipertensiunii intracraniene, al

scăderii toleranţei la glucoză şi apariţiei diabetului zaharat de tip II precum şi al epifiziolizei capului
femural. Se impune o adaptare a dozelor de GH bazată pe o monitorizare strictă a nivelului IGF-I.
Peripubertar terapia de substituţie estro-progestativă necesită o administrare progresivă,
începînd cu doze reduse de estrogeni (2 apoi 5, 10 și respectiv 20 mcg etinilestradiol/zi timp de 6-
12 luni fiecare) şi introducerea unui progestativ odată cu apariţia primei mestruații (noretisteron 5
mg sau medroxiprogesteron acetat 10 mg pentru 7-10 zile). Terapia de substituţie trebuie strict
individualizată astfel încât dezvoltarea pubertată şi sexualizarea să se facă coordonat cu
creşterea.
Sindromul Klinefelter
Este consecinţa fenotipică a trisomiei heterozomului X sau a altor polisomii ce implică
cromozomii X. Prevalența este de 1 la 500-600 nou născuţi de sex masculin, multe cazuri rămân
nediagnosticate, datorită modificărilor fenotipice reduse și reprezintă principala cauză de
infertilitate sau hipogonadism masculin.
Manifestări clinice
Prepubertar diagnosticul clinic este dificil, fiind suspectat în unele cazuri datorită staturii înalte,
aspectului gracil sau dificultăţiilor şcolare. La pubertate devine evident următorul fenotip
caracteristic:
o statură înaltă, cu membre lungi (habitus eunucoid) sau ginoid, cu proporţii apropiate de
normal,
o dezvoltarea intelectuală normală în majoritatea cazurilor, putînd prezenta tulburări de
învăţare cu dislexie,
o tulburări de comportament, cu iritabilitate, imaturitate, inserţie socială dificilă datorită
inadaptării psihosociale.
Tulburările de dezvoltare şi diferenţiere sexuală apar în mod constant, se datorează
disgeneziei gonadice cu hialinizarea tubilor seminiferi şi se manifestă prin:
o absenţa caracterelor sexuale secundare
o pilozitate facială, axilară şi tronculară absente,
o pilozitate pubiană redusă, inserţie pilară pubiană de tip orizontal
(triunghiulară),
o dispoziţia adipozităţii de tip ginoid, conformaţia corpului de tip feminin, cu
diametrul biacromial mai mic decît cel bitrohanterian,
o masa musculară normală sau scăzută, forţa musculară constant scăzută,
o vocea cu tonalitate înaltă,
o testicule de dimensiuni mici (lungimea nu depăşeşte 2-3 cm), consistenţă fermă,
nedureroase,
o penis de dimensiuni reduse, putînd fi şi dezvoltat normal cu disociaţie peno-orhitică,
o se poate descrie și criptorhidie, hipospadias,
o declinul potenţei, libidoului ce se accentuează cu înaintarea în vârsta,
o în 40-60% - ginecomastie bilaterală, frecvent asimetrică (deficit de T, cu
hipersecreţie consecutivă de LH, stimulând producţia de E2 în testicule; creşte şi transformarea
T în E2) - riscul cancerului mamar este de 20 de ori mai mare faţă de bărbaţii
normali.
o azoospermie ce generează sterilitate primară, definitivă.
Explorări paraclinice și de laborator
Testul cromatinei X şi al cromatinei Y sunt pozitive, fiind evidenţiate celule cu unul sau doi
corpusculi Barr. Cariotipul relevă: trisomie X liberă omogenă: 47, XXY în 85% din cazuri; poate fi
evidenţiat un mozaic, cel mai frecvent: 46, XY/47, XXY şi mai rar alte cariotipuri 48, XXXY sau 49,
XXXXY. În 60% din cazuri cromozomul X suplimentar provine de la tată, ca urmare a unei
nondisjuncţii în meioza I iar trisomia în mozaic este secundară unei nondisjuncţii mitotice în
mitozele unui embrion de sex masculin. Prezenţa unui număr mai mare de cromozomi X se
asociază cu creşterea severităţii modificărilor dismorfice şi retard mental.

Spermograma evidenţiează aspermie, azoospermie, mai rar oligospermie iar testosteronul
plasmatic este de cele mai multe ori scăzut, cu LH normal sau crescut și FSH mult crescut
(producţia de inhibină este redusă, datorită lezării tubilor seminiferi).
Biopsia testiculară evidenţiează hialinizarea tubilor seminiferi, aplazia celulelor germinale,
fibroza peritubulară. Celulele Leydig sunt numeric normale, uneori hiperplazice cu organizare
frecvent pseudoadenomatoasă. În mozaicisme alterarea histologică este mai atenuată, existând
chiar celule germinale şi spermatogeneză – acești pacienți pot fi fertili.
Uneori este prezentă o toleranţă scăzută la glucoză, hiperlipidemie, hipotiroidie.
Diagnosticul diferențial
Se face cu alte cazuri de insuficenţă orhitică primară sau secundară.
Evoluție și prognostic
Sindromul Klinefelter se poate asocia cu boli pulmonare cronice (emfizem, bronşită cronică),
tumori mediastinale, varice, boli cerebrovasculare, obezitate, tiroidită autoimună, hipotiroidism,
diabet zaharat, ulcer peptic, leucemie, osteoporoză, taurodontism cu apariţia de carii precoce.
Prezintă o rată de mortalitate crescută prin cancer pulmonar, limfom non-Hodgkin şi scăzută prin
cancer de prostată.
Tratament
Scopul terapiei este dezvoltarea completă a caracterelor sexuale secundare la pubertate şi
menţinerea acestora prin substituţie androgenică. Substituţia androgenică se iniţiază la vârsta de
11-12 ani. Reduce secreţia de LH, induce erecţii şi face posibil contactul sexual. Totodată scade
riscul de osteoporoză și are efect benefic asupra ginecomastiei. Se poate administra:
o Testosteron enantat (Testoviron): iniţial 50-100 mg la 3-4 săptămâni, se creşte doza
cu 50 mg la fiecare 2-3 săptămâni, până la doza de întreţinere (200-250mg/2-3
săptămâni).
o Testosteronul undecanoat sau testosteron sub formă de plasturi sau gel.
Pubertatea normală
La vârsta adolescenței are loc maturizarea cognitivă, psiho-socială și biologică a unui individ.
Cele mai evidente transformări biologice în această perioadă sunt reprezentate de creșterea
staturală și apariția caracterelor sexuale secundare. Totodată au loc și schimbări ale compoziției
corporale, dobândirea capacității de reproducere, modificările mineralizării și mărimii oaselor, ale
sistemului cardio-vascular.
În timpul perioadei embrio-fetale, axul hipotalamo-hipofizo-gonadal este activat dar după
naştere, gonadotropii hipofizari scad şi rămân inhibaţi până la pubertate. Această supresie se
realizează la nivel SNC prin inhibiţia tonică a generatorului de pulsaţii a GnRH, aflat în nucleul
arcuat al hipotalamusului. Glanda hipofiză îşi menţine sensibilitatea pe toată această perioada la
GnRH. Mecanismul inhibitor intrinsec al SNC, răspunzător de blocarea prepubertară a
generatorului de pulsații GnRH, se realizează în primul rând prin acidul gamma-amino-butiric
(GABA) dar și de mecanisme dopaminergice, serotoninergice, opioide. Pubertatea coincide cu
dezinhibarea secreţiei pulsatile a GnRH tradusă în primele faze în creşterea LH la băieţi noaptea
iar la fete în apariţia unei secreţii ciclice de LH şi FSH.
Pe lângă hipotalamus există și alte structuri neurale ce sunt implicate în apariția pubertății iar
leptina (sintetizată și secretată în adipocite) deși nu pare a avea un rol major în declanșarea
pubertății, constituie o componentă necesară în dezvoltarea pubertară.
Există descrise stadii caracteristice de dezvoltare pubertară, pentru fiecare sex, care prezintă o
succesiune fiziologică, în limite cronologice largi. Întreaga perioada durează 4-5 ani, începe la fete
la vârsta de 9-10 ani, iar la băieți între 11 și 12 ani.
La fetiţe se monitorizează dezvoltarea sânilor (telarha) corespunzător stadiilor de dezvoltare
pubertară elaborate de Tanner și Marshall: B1-B5 (figura nr. 1), a pilozităţii pubiene (pubarha),
P1-P5 (figura nr. 2) şi apariţia primei menstruaţii (menarha). Stadiile de dezvoltare a sânilor sunt:
o Stadiul B1: Prepubertar.
o Stadiul B2: Mugure mamar, ușoară reliefare a mamelonului și țesutului mamar; lărgirea
areolei.

o Stadiul B3: Creșterea în continuare a mugurelui și areolei mamar, fără separarea netă a
conturului lor.
o Stadiul B4: Mamelonul și areola formează un al doilea relief deasupra țesutului mamar
dezvoltat.
o Stadiul B5, matur: Mamelonul este proiectat înainte, areola fiind retrasă în conturul
țesutului mamar și mai dezvoltat.
Figura 1. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru sâni la fete-
Tanner B1-B5 (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru părul pubian la sexul feminin avem următoarele stadii de dezvoltare:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la nivelul
labilor mari
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distribuție sub formă triunghiulară,
orizontală.
Primul semn de pubertate la fete este telarha, urmată apoi de pubarhă, concomitent cu
dezvoltarea vulvei (orificiul vaginal devine orizontal, labiile cresc, se pigmentează discret,
clitorisul devine erectil). Uterul, vaginul și ovarele cresc în paralel cu dezvoltarea caracterelor
sexuale secundare iar menarha se instalează în medie la 2,6 ani de la debutul telarhei.
Vârsta de debut a pubertății la fete depinde de factori genetici și de mediu (inclusiv diverși
disruptori endocrini). În ultimii ani s-a constatat o reducere a vârstei de debut a pubertății și
deci și a menarhei probabil ca urmare a îmbunătățirii condițiilor de viață și a stării de sănătate.

La băieţi se urmăreşte dezvoltarea testiculară prin determinarea volumului testicular cu
ajutorul unui orhidometru (elipsoide confecţionate din plastic sau lemn cu volum de la 1 la 25
ml), pilozitatea pubiană - Tanner P1-P5 (figura 2) şi dezvolarea organelor genitale externe,
stadiile Tanner G1-G5 (figura 3)
Figura 2. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru părul pubian la fete (stânga) şi la băieţi (dreapta) –
Tanner P2-P5, (după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Stadiile de dezvoltare a părului pubian la băieți sunt:
o Stadiul P1: Prepubertar, absența părului pubian.
o Stadiul P2: Fire rare, discret pigmentate, puțin ondulate sau drepte la baza
penisului,
o Stadiul P3: Fire mai dese, mai pigmentate și mai ondulate care se extind spre
pubis.
o Stadiul P4: Aspect caracteristic adultului dar fără extindere pe fața internă a
coapselor.
o Stadiul P5: Similar stadiului precedent dar distribuție sub formă triunghiulară, se
extinde și pe fața internă a coapselor și pe linia albă spre ombilic.
Figura 3. Stadiile de dezvoltare pubertară pentru organele genitale externe la băieţi -Tanner G1-G5,
(după Marshall, WA, Tanner, JM, Arch Dis Child 1970)
Pentru dezvoltarea OGE stadializarea este următoarea:
o Stadiul G1: Prepubertar, penisul și scrotul similar ca dimensiuni cu cele ale
copiilor mici.

o Stadiul G2: Creșterea în volum a testiculelor (diametrul de 2 cm) și scrotului.
Schimbarea texturii acestuia (mai ridată).
o Stadiul G3: Mărirea penisului (în primul rând în lungime). Creșterea în continuare
a volumului testiculelor (diametrul > 3 cm) și a scrotului.
o Stadiul G4: Creșterea penisului (în lungime și grosime), formarea glandului.
Creșterea volumului testiculelor (diametrul > 4 cm), scrotul devine pigmentat și
ridat.
o Stadiul G5: OGE de tip adult, testicole cu diametrul > 5 cm.
La băieți primul semn de pubertate este creșterea în volum a testiculelor urmat apoi de
apariția pubarhei. Se dezvoltă și prostata și veziculele seminale, apare ejacularea. Treptat apare
pilozitatea axilară, tronculară, facială și creșterea tonalității vocii.
La ambele sexe pe parcursul dezvoltării caracterelor sexuale secundare apare și
accelerarea creșterii staturale – saltul pubertar, la care contribuie axul GH-IGF1, hormonii
tiroidieni și cei steroidieni gonadali. La fete saltul pubertar începe mai devreme și velocitatea
maximă este atinsă odată cu menarha, în timp ce la băieți creșterea staturală pubertară începe
mai târziu și se încheie cu aproximativ 2 ani după cea a fetelor. Estrogenii sunt principalii hormoni
ce stimulează maturarea condrocitelor și osteoblastelor, determinând închiderea cartilajelor de
creștere la ambele sexe.
Pubertatea precoce
Etiopatogenie
Apariţia caracterelor sexuale secundare înainte de 9 ani la băieţi şi 8 ani la fete poartă
denumirea de pubertate precoce.
Clasificare:
Pubertate precoce adevărată sau centrală (completă), GnRH dependentă – în situaţia
în care există o secreţie pulsatilă a GnRH şi activarea prematură a axului hipotalamohipofizar.
Pubertate precoce periferică, GnRH independentă– în situaţia în care există o secreţie
ectopică de GnRH la băieţi sau o secreţie autonomă de hormoni steroizi periferici
(gonadali sau suprarenalieni) la ambele sexe, independentă de secreţia GnRH
hipotalamic sau de gonadotropi hipofizari.
Pubertate precoce incompletă se referă la situaţia în care există o dezvoltare parţială a
caracterelor sexuale secundare, este considerată de obicei o variantă de dezvoltare
pubertară normală.
Dacă pubertatea precoce se însoţeşte de feminizare la fetiţe şi respectiv virilizare la băieţi
termenul folosit este de pubertate precoce izosexuală (pubertatea precoce centrală este
întotdeauna izosexuală). În schimb virilizarea precoce apărută la fetiţe şi respectiv feminizarea
precoce la băieţi se numeşte pubertate precoce contrasexuală.
Etiologia pubertăţii precoce adevărate sau centrale:
1. Idiopatică - apare la 80-90% din cazuri, este mai frecventă la fetiţe. Nu se poate
identifica o leziune sau o cauză a secreţiei premature pulsatile de GnRH. Poate fi
familială.
2. Tumori ale SNC și anomalii ale dezvoltării hipotalamice, cel mai frecvent hamartoame
ale tuber cinereum (prin secreţia TNF alfa, mediază eliberarea de GnRH) dar și
glioamele optice în neurofibromatoza tip I sau astrocitoamele hipotalamice,
ependimoamele, tumori pineale.
3. Alte leziuni ale SNC: encefalite, abcese craniene, chisturi arahnoidiene, leziuni
vasculare, mielomeningocel, traumatisme, granuloame tuberculoase sau sarcoidiene,
hidrocefalie, iradiere craniană. Aceasta din urmă poate determina asociat deficit de GH.
4. Declanşarea pubertăţii precoce centrale în cazul expunerii prelungite la hormoni steroizi
periferici, de exemplu în hiperplaziile corticosuprarenaliene virilizante tratate ineficient
sau tardiv.

Manifestări clinice
Din punct de vedere clinic, primele semne sunt cele ale dezvoltării caracterelor sexuale
secundare apărute mai devreme dar în ordinea descrisă la pubertatea normală (la fete telarha
precede pubarha iar la băieți creșterea volumului testicular este urmată de apariția pubarhei). La
ambele sexe se va instala gametogeneza.
Pubertate precoce centrală şi periferică se însoţesc de o creştere a velocităţii staturale, a
dezvoltării somatice şi a maturării scheletice. Dacă nu se intervine terapeutic această dezvoltare
rapidă la nivel epifizar determină o creştere rapidă în prima faza, urmată de închiderea prematură
a cartilajelor de creştere şi compromiterea taliei finale. Aceste este paradoxul unui copil înalt
comparativ cu ceilalţi copii din generaţia sa care va ajunge un adult cu talie finală mică. În plus
perturbările emoționale datorită imaturității intelectuale sunt constante.
Explorări paraclinice şi de laborator
Valorile serice ale estradiolului sau testosteronului ca şi LH şi FSH bazal pot fi crescuţi dar
pot fi şi în limite normale şi de aceea trebuie efectuat testul de stimulare cu un superagonist de
GnRH solubil (triptorelin solubil). Testul este sugestiv pentru un debut pubertar adevărat dacă LH
la 4 ore de la administrarea SC a Dipherelin solubil este peste 6 mUI/ml, iar E2 la 24 ore de la
administrare depăşeşte 60 pg/ml.
Radiografia de mână pentru evaluarea vârstei osoase evidenţiază de obicei o vârstă
osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an.
Ecografia utero-ovariană la fetiţe este obligatorie:
volum uterin este mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului depăşeşte 34 mm sau
se identifică ecografic endometrul diferenţiat;
ovarele pot prezenta mai mult de 6 foliculi mai mari de 4 mm.
Se impune şi explorarea imagistică CT sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare
şi cerebrale având în vedere etiologia posibil tumorală (această etiologie este mai frecventă la
băieți).
Diagnosticul diferenţial
Pubertatea precoce adevărată, centrală trebuie diferenţiată de celelate tipuri de dezvoltare
prematură sexuală.
1. Pubertatea periferică precoce poate apărea în cazul existenţei unei hipotiroidii severe,
netratate (probabil prin TSH-ul crescut care activează direct receptorii FSH), în sindromul
McCune Albright (deşi iniţial periferică, pubertatea precoce poate deveni centrală),
administrarea de medicamente, cosmetice sau chiar alimente cu un conţinut ridicat în
hormoni steroizi (iatrogenie).
2. Pubertate precoce periferică izosexuală– la fete poate fi determinată de:
chisturi ovariene funcţionale,
tumori ovariene sau suprarenaliene secretante de estrogeni,
sindromul Peutz-Jegers - care asociază hiperpigmentare periorală şi polipi intestinali
cu potenţial malign.
3. La băieţi, pubertatea precoce periferică izosexuală poate apărea în următoarele situaţii:
tumori secretante de hCG la nivel SNC (corioepitelioame, germinoame) sau în alte
regiuni (hepatoame, teratoame);
hiperplazia congenitală corticosuprarenaliană (datorită deficitului de 21-alfahidroxilază
sau 11 hidroxilază);
tumori virilizante adrenale;
adenoame secretante ale celulelor Leydig;
testotoxicoza (sindrom familial, autozomal dominat dar care se manifestă numai la
băieţi, apărut ca urmare a unor mutaţii activatoare a genei pentru receptorul LH. Apar
semne de dezvoltare pubertară de la 2 ani, hiperplazia celulelor Leydig cu maturarea
celulelor germinale);
sindromul rezistenţei la cortizol.
4. Formele incomplete de pubertate precoce, considerate variante ale dezvoltării pubertare
normale:

Telarha precoce – apare la fete: țesut mamar dezvoltat precoce uni- sau bilateral, de
obicei înainte de 3 ani. Rata creșterii este normală, estrogenii pot fi ușor crescuți dar
LH, FSH au valori normale.Poate regresa spontan.
Adrenarha precoce – poate apărea la ambele sexe, se manifestă prin apariția
pubarhei precoce și a părului axilar. Sursa este de obicei CSR, iar DHEA și DHEA-S
sunt crescuți însă gonadotropii și steroizii gonadali sunt de obicei în limite normale.
Diagnosticul diferențial trebuie făcut cu CAH cu debut tardiv. Costituie un factor de
risc pentru sindromul de ovarelor polichistice la sexul feminin.
Menarha precoce – se presupune o sensibilitate exagerată a uterului la estrogeni, cu
apariția menstruației dar fără alte semne de pubertate.
În formele incomplete se indică efectuarea radiografiei de mână, iar în situaţia în care vârsta
osoasă nu este avansată, nu se indică alte teste. Totuşi aceste cazuri trebuie urmărite
deoarece între 10 şi 20% din formele izolate pot progresa în forme centrale de pubertate
precoce.
5. Pubertate precoce contrasexuală:
La fete o virilizare apărută prematur impune diagnosticul diferenţial între:
Hiperplazia corticosuprarenaliană prin deficitul de 21 alfa hidroxilază, 11hidroxilaze,
3β-hidroxisteroid dehidrogenaza;
Sindromul Cushing (neoplasm virilizant adrenal);
Tumori ovariene virilizante;
Deficitul de aromataza;
Sindromul rezistenţei la cortizol;
Iatrogenie: administrare de androgeni.
Feminizarea masculină prematură apare în:
Tumoră corticosuprarenaliană secretantă de estrogeni;
Corioepiteliom;
Tumoră testiculară (sindromul Peutz-Jegers);
Iatrogenie: administrare de estrogeni.
Evoluţie, complicaţii şi prognostic
În afară de complicaţiile locale şi generale ale formelor neidiopatice, apare hipotrofia
staturală prin închiderea prematură a cartilajelor de creştere precum şi dificultăţi de ordin
psihologic legate de o dezvoltare sexuală prematură.
Tratament
În formele tumorale tratamentul vizează cura chirurgicală a formaţiunii neoplazice, urmată
de la caz la caz de radio- sau chimioterapie.
Tratamentul cu analogi (superagonişi) de GnRH este un tratament sigur şi eficient în
formele de pubertate precoce centrală. Preparatul medicamentos realizează o adevărată
“gonadectomie medicamentosă” tranzitorie, pe perioada administrării, printr-un mecanism de
desenibilizare a gonadotropilor hipofizari la acţiunea GnRH. Dintre preparate amintim:
Nafarelin administrat subcutanat (SC) (4 μg/kg/zi) sau intranazal (800-1600 μg/zi);
Leuprolid cu administrare SC (20-50 μg/kg/zi) sau depot-intramuscular (IM) 11,25 mg la 3
luni;
Tryptorelin (Dypherelin)- se poate administra fie SC (20-40 μg/kg/zi) fie depot-IM (3,75 mg
la 28 de zile pentru copii cu greutate peste 20 kg sau ½ din această doză dacă greutatea
este sub 20 kg);
Un preparat nou - Histerelin se administrează sub forma de implant cu eliberare treptată pe
perioada unui an (asigură o eliberare zilnică medie de 65 mcg).
Reacţiile adverse sunt rare şi constau din apariţia unor crize de astm bronşic în situaţia
administrării intranazale, sau de abcese locale în cazul preparatelor depot. Monitorizarea sub
terapie se impune pentru stabilirea dozelor optime. Efecte adverse pe termen lung asupra axului
hipotalamo-hipofizar la întreruperea tratamentului, nu sunt descrise.
Alte opţiuni terapeutice:

Medroxiprogesteronul acetat – administrat cronic în doze de 10-20 mg/zi, per oral (PO) are
dezavantajul de a produce un efect anabolic cu creştere în greutate datorită creşterii
apetitului- acţionează prin supresia sintezei de LH, FSH prin efect hipotalamic asupra
secreţiei GnRH.
Ciproteronul acetat are efect antiandrogenic, antigonadotropic şi de tip progestativ se poate
administra PO în doze de 100 mg/m 2 /zi.
În sindromul McCune Albright şi în testotoxicoză se poate administra: testolactona, letrozol
cu efect de inhibare a aromatizării androgenilor în estrogeni, spironolactona datorită
efectului său antiandrogenic sau ketoconazolul care inhibă steroidogeneza.
Monitorizarea tratamentului se face prin urmărirea reducerii ratei de creștere, normalizarea
steroizilor sexuali și involuția caracterelor sexuale secundare.
Pubertatea întârziată (tardivă)
Se definește ca fiind absența declanșării pubertății și apariției caracterelor sexuale
secundare până la vârsta de 14 ani la băieți și 13 ani la fete.
Forma constituțională este de obicei familială și apare mai frecvent la băieți, se
caracterizează prin debut spontan dar tardiv, uneori după 16 ani, al pubertății, asociat cu
întârzierea creșterii. Toate formele de hipogonadism hipogonadotrop și hipergonadotrop
prepubertar se vor manifesta clinic cu pubertate întârziată și vor trebui incluse în diagnosticul
diferențial. Statura mică și vârsta osoasă pot să constituie elemente orientative: în forma
constituțională, VO este întotdeauna întârziată față de cea cronologică, fiind corespunzătoare
vârstei taliei, cu o rată a creșterii corespunzătoare VO. Atât adrenarha cât și gonadarha (secreția
de hormoni sexuali de la nivel gonadal) sunt absente.
În hipogonadismul hipogonadotrop, înălțimea este de obicei normală, la fel și vârsta osoasă
lipsește însă saltul pubertar. Adrenarha poate debuta la vârsta normală a pubertății dar lipsește
gonadarha.
Determinarea gonadotropilor, a estradiolului și testosteronului ne ajută în diagnosticul
hipogonadismului hipergonadotrop (LH, FSH vor fi crescuți iar estradiol și testoseronul scăzuți) dar
nu poate diferenția forma constituțională de pubertate întârziată de hipogonadismul
hipogonadotrop (în ambele atât gonadotropii cât și steroizii sexuali vor avea valori reduse). Numai
urmărirea periodică poate face în final distincția între aceste entități iar uneori tratamentul se
impune înaintea stabilirii etiologiei. Dozarea PRL, a hormonilor tiroidieni, imagistica regiunii
hipofizare, hipotalamice sau a gonadelor trebuie efectuate în vederea excluderii unor cauze
organice. Boli cronice renale, hepatice, administrarea de medicamente, iradierea, anorexia
nervosa sau obezitatea patologică trebuie luate în considerare înainte de încadrarea în forma
constituțională, care astfel reprezintă de fapt un diagnostic de excludere.
Tratamentul se indică de obicei după vârsta de 14 ani, în primul rând în cazurile în care
există o anxietate marcată legată de întârzierea pubertară; alți recomandă doar urmărirea
periodică și reasigurarea familiei și a pacienților de absența unei cauze organice.
La băieți se poate indica testosteron enantat (Testoviron) 50 mg/lună timp de 3-6 luni și
reevaluare după 6 luni de pauză. În forma constituțională volumul testicular crește, la fel și
testosteronul plasmatic și apar restul caracterelor sexuale secundare care progresează apoi
normal.
La fete o cură de 3-6 luni de etinilestradiol 5 mcg/zi sau estrogeni conjugați 0,3 mg/zi poate
induce o dezvoltare a glandelor mamare fără să determine apariția menarhei.
Atât la băieți cât și la fete absența progresiei caracterelor pubertare la întreruperea
medicației (se pot administra două cure) sau după atingerea vârstei de 18 ani sunt foarte
sugestive pentru hipogonadismul hipogonadotrop.

TESTICULUL
Testiculul adult are un volum de 15-30 ml, cu un diametru mediu de 4,6 cm (limite între 3,5
– 5,5 cm) și o grosime de 2,1-3,2 cm. Testiculele sunt localizate în scrot, care are rol protectiv şi
de menţinere la o temperatură cu aproximativ 2°C mai redusă decât temperatura abdominală.
Testiculul are două compartimente funcţionale:
germinal – reprezentat de tubii seminiferi (80-90% din masa testiculară) - conţin celulele
liniei seminale şi celulele Sertoli, cu funcţie nutritivă şi hormonală.
endocrin – format de celulele interstiţiale Leydig care produc steroizii sexuali:
o androgeni (19 C): testosteron (T), dihidrotestosteron (DHT), dar și cantităţi mici
de DHEA, androstendion
o estrogeni (18 C): 17 ß-estradiol, estronă (cantităţi mici),
o progestageni (21 C): pregnenolon, 17 α-pregnenolon, 17α-progesteron,
progesteron (cantităţi mici).
Figura nr.4 Biosinteza androgenilor testiculari
Sinteza hormonală se desfăşoară pornind de la colesterol, prin clivarea lanţului lateral şi
transformarea moleculei în pregnenolon, apoi pe calea Δ4 sau Δ5 (predominantă), figura nr. 4.
Celulele Sertoli produc:
o AMH (MIF) – hormonul/factorul de inhibiţie muleriană
o inhibinele A şi B (peptide reglatoare care inhibă secreția de FSH)
T circulă sub forma legată de SHBG - sex hormone binding globulin (60 %) şi albumine
(38%), fracția liberă direct accesibilă țesuturilor fiind de doar 2 %. Concentraţia plasmatică de
SHBG este crescută de estrogeni, tamoxifen, fenitoin, hipertiroidie, ciroză şi scăzută de
androgeni, glucocorticoizi, GH, hipotiroidie, acromegalie şi obezitate, influențând astfel nivelul
plasmatic al testosteronului total.
Metabolizarea T se face prin conversia periferică în DHT (metabolit mult mai activ decât T)
cu ajutorul 5α-reductazei și în estrogeni prin intermediul aromatazei (în ficat, ţesut adipos, creier).
La nivelul ficatului, T este transformat în androsteron şi etiocolanolon, eliminaţi ca 17-ketosteroizi
urinari (20-30% din aceştia provin din metabolismul androgenilor testiculari, majoritatea având

provenienţă din androgenii corticosuprarenali). DHT este metabolizat în androstendiol şi
androstentriol.
Acţiunile androgenilor la nivelul celulelor ţintă se realizează prin intermediul receptorului
intracelular de androgeni. Odată ajuns în celulă prin difuziune, T direct sau după transformare în
DHT se leagă de receptorul specific, formând un complex activ A-R (androgen-receptor) care este
transferat în nucleu, iniţiind transcripţia unor gene specifice androgen-dependente.
Complexul T-R reglează:
o formarea OGI prin virilizarea ductelor Wolff,
o secreţia de gonadotrofine: FSH şi LH,
o acţiunile metabolice: dezvoltarea sistemului muscular, scheletului, anabolic proteic,
creșterea LDL- și scăderea HDL-colesterolului, stimularea eritropoezei.
Complexul DHT-R reglează:
o diferențierea prenatală a OGE și virilizarea acestora la pubertate,
o dezvoltarea şi funcţia foliculului pilo-sebaceu, laringelui
o dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale secundare.
Comportamentul sexual masculin este determinat prenatal, dezvoltat pubertar şi permanent
stimulat în cursul existenţei de către T dar și de estradiol la nivelul sistemului nervos central.
Reglarea producției de androgeni se face prioritar prin LH, stimulat intermitent de GnRH
(pulsaţii la interval de 90 minute) din hipotalamus. Creşterea nivelului de T, prin feed-back negativ
inhibă direct secreţia de LH hipofizar şi eliberarea hipotalamică de GnRH (după aromatizare în
estradiol). T reduce amplitudinea şi frecvenţa pulsaților de Gn-RH, iar estradiolul reduce
amplitudinea lor.
Spermatogeneza este un proces complex, cu componente endocrine şi paracrine,
controlat de T şi DHT, în care celulele Sertoli au rol crucial. Androgenii sunt necesari meiozei şi
pot menţine spermatogeneza, cu condiţia ca aceasta să fie iniţiată de FSH. Celulele Sertoli au
receptori pentru FSH şi testosteron, dar nu şi pentru LH. La pubertate, FSH iniţiază
spermatogeneza prin acţiune asupra epiteliului germinal în prezenţa unei concentraţii adecvate de
T intratubular, stimulând în același timp și formarea de receptori pentru LH la nivelul celulelor
Leydig. Controlul de tip feedback negativ este asigurat de inhibina B și estrogeni (produși în
celulele Sertoli prin aromatizarea androgenilor), care inhibă secreţia de FSH. Astfel, nivelele
crescute de FSH reprezintă un indicator fidel pentru anomaliile severe ale spermatogenezei,
determinarea acestuia fiind esenţială în evaluarea infertilităţii masculine.
Explorarea morfo-funcţională a testiculului
1. Examenul OGE este esenţial în evaluarea hipogonadismului masculin.
Penisul trebuie examinat pentru prezenţa unor malformaţii: hipospadias, chordee
(angulare anormală determinată de o placă fibroasă).
Volumul testicular estimat cu orhidometrul Prader (la adult normal peste 15 ml). Un
volum scăzut poate semnifica o tulburare în dezvoltarea sau regresia tubilor seminiferi.
Consistenţa testiculară: testiculele mici şi ferme pledează pentru procese de hialinizare
şi fibrozare (sdr. Klinefelter); testiculele mici şi elastice sunt normale prebubertar, dar la
adult ele pot indica un deficit de stimulare gonadotropică. Testiculele de dimensiuni
normale, cu consistenţă moale sunt caracteristice pentru atrofia apărută postpubertar.
Epididim şi canal deferent – se apreciază prin palpare.
Scrotul trebuie să fie plicaturat, pigmentat şi cu reflex cremasterian viu.
Prezența caracterelor sexuale secundare
2. Spermograma - sperma se colectează prin masturbare în recipiente speciale sau în
prezervative fără spermicide, după 2-3 zile de abstinenţă sexuală. Specimenul de spermă
va fi examinat după 20 de minute până la maxim 2 ore de la emisie. Stările febrile, efortul
fizic, traumele psihice, stările carenţiale, convalescenţa, diferite medicamente pot temporar
afecta spematogeneza de aceea se recomandă pentru o evaluare corectă efectuarea a cel
puţin trei spermograme la interval de 2-3 luni. Parametrii spermogramei normale (WHO
2010) sunt prezentați în tabel nr. 1

Normal Patologic Observații
Volum 1,5-5 ml Aspermie – lipsa spermei
Hipospermia < 1,5 ml
Hiperspermia > 5 ml
Culoare albă Hemospermia
Nr.
spermatozoizi/ml
> 15 milioane/ml
Motilitate > 40% spermatozoizi
mobili,
≥ 32% motilitate rapid
progresivă
Morfologie ≥ 4% spermatozoizi cu
morfologie normală (după
criterii stricte cu excluderea
spermatozoizilor
anomalii ușoare)
cu
Timp de 3-25 minute
lichefiere
Potențial
fertilizant al
spermei
teste de migrare,
supravieţuire, vitalitate
studiul reacţiei acrozomale
Biochimic carnitină, fructoză, acid
citric, zinc, fosfataza acidă
Piospermia
Oligospermie:
25% spermatozoizi morţi
infertilitate
funcţia epididimului,
prostatei şi a veziculelor
seminale.
3. Evaluarea secretiei hormonale - se determină concentraţiile plasmatice ale T total și liber,
DHT, FSH, LH, PRL şi E2.
Testosteronul plasmatic total:
Prepubertar: 5- 20 ng/dL (0.17 -0.7 nmol/L)
Postpubertar: 300-1000 ng/dL (10 - 35 nmol/L)
Testosteron liber = 50 - 210 pg/ml, DHT = 15 -75 ng/ml, FSH = 5 - 25 mUI/ml; LH = 2,5 -15
mUI/ml, Estradiol (E2) = 15 - 40 pg/ml, PRL= 1-16 ng/ml
4. Ecografia testiculara apreciază omogenitatea ecostructurii și volumul testicular, poate
identifica carcinoame in situ. Ecografia Doppler este utilă în caz de varicocel, iar cea
transrectală a veziculelor seminale poate evidenţia aplazia sau agenezia acestora.
5. Evaluarea citogenetica si moleculară (cromatina sexuală, cariotipul, FISH etc) pentru
determinarea anomaliilor cromozomiale de număr şi structură, a microdeleţiilor de
cromozom Y. Se indica în cazurile de ambiguitate sexuală şi infertilitatea masculină cu
azoospermie sau oligospermie extremă.
6. Biopsia testiculara diferențiază azoospermia secretorie de cea excretorie (prin obstrucția
căilor de eliminare). Utilizată și în procedurile de fertilizare in vitro cu injectare
intracitoplasmatică a spermatozoizilor (ICSI- intracytoplasmic sperm injection).
7. Test de stimulare cu hCG (acţiune LH-like). Se determină T plasmatic înainte şi după 4 zile
de administrare de hCG (2000-5000UI). Normal: T se dublează după ultima administrare a
hCG. Utilizat pentru diagnosticul diferenţial al criptorhidiei bilaterale de anorhia bilaterală.

HIPOGONADISMELE MASCULINE
Hipogonadismele masculine definesc deficitul secreţiei de androgeni și/sau alterarea
spermatogenezei determinate de cauze testiculare (hipogonadisme primare) sau hipotalamohipofizare
(hipogonadisme centrale, terțiare sau secundare). Uneori tulburările pot afecta toate
nivelele (ex. hipogonadism mixt: al vârstnicului, în alcoolism, hemocromatoză).
Hipogonadismul masculin primar
1. Hipogonadismul primar masculin congenital - poate asocia diferite grade de
intersexualitate:
Sindromul Klinefelter și alte anomalii cromozomiale (de ex. bărbații 46,XX),
Sindromul de regresie testiculară,
Defecte enzimatice de sinteză a testosteronului, disgenezia gonadală pură,
Sindroamele de rezistenţă la acţiunea androgenilor,
Hipoplazia celulelor Leydig (defect al receptorului de LH),
Sindromul Noonan (Turner masculin), transmis AD cu penetranţa variabilă, cu
genotip şi fenotip masculin, dar stigmate fizice de sindrom Turner clasic.
Criptorhidia necorectată – afectează în primul rând spermatogeneza.
Dystrophia myotonica - formă familială de distrofie musculară în care 80% dintre
bărbaţii afectaţi au hipogonadism primar. Clinic: oboseală progresivă, atrofia
musculaturii faciale şi a extremităţilor, infertilitate.
Sindromul "numai celule Sertoli", Del Castillo sau aplazia germinală. Clinic
infertilitate, atrofie uşoară sau moderată a testiculelor, caractere sexuale secundare
normale. Apare azoospermie, FSH crescut, T şi LH normale. Biopsia testiculară:
evidenţiază numai celule Sertoli mature în tubii seminiferi, lipsesc celulele
germinale. A fost descris și în microdelețiile cromozomului Y.
2. Hipogonadismul primar masculin dobândit - evoluează fără ambiguităţi genitale:
iradierea gonadelor ,
boli infecţioase (parotidită epidemică, tbc, sifilis, boli cu transmitere sexuală),
traumatisme, torsiunea testiculară,
procese autoimune,
administrarea de medicamente (citostatice, ketoconazol),
orhidectomia bilaterală,
afecțiuni sistemice cronice: insuficiența renală, ciroza, infecția cu HIV,
idiopatic.
.Manifestări clinice
Aspectul clinic diferă semnificativ în funcţie de momentul prepubertar sau postpubertar al
instalării deficitului. Hipogonadismele prepubertare se caracterizează prin absența dezvoltării
caracterelor sexuale secundare și a comportamentului masculin:
o testiculi mici, hipotrofici, micropenis, scrot nefaldurat, nepigmentat ,
o pilozitate rară/absentă, subţiată, cu formă triunghiulară la nivel pubian,
o pilozitate facială, toracică, abdominală foarte rară/absentă (androgeni CSR),
o dispoziţia ţesutului adipos de tip prepubertar (mai ales la nivelul feței, șoldurilor) ,
o ginecomastie/adipomastie,
o nu apare acnea,
o caracterele sexuale secundare nu se dezvoltă la nivelul musculaturii şi sistemului
osteoarticular (pot să apară lordoză, cifoză, scolioză),
o vocea rămâne cu timbru înalt,
o randament fizic scăzut, motivație și inițiativă reduse,
o frecvent habitus eunucoid: înălţime crescută pe seama membrelor inferioare, saltul
de creştere pubertar mediat de androgeni eşuează,
o raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior (distanţă

pubis-sol) al corpului în hipogonadismele prepubertare < 1, anvergura braţelor
depăşește cu 5 cm sau chiar mai mult înălţimea indivizilor cu eunucoidism.
Postpubertar - morfotipul masculin normal este conservat, apare involuţia de intensitate
variabilă a caracterelor sexuale secundare (demasculinizare), tulburări de dinamică sexulă, deficit
energetic, infertilitate. Raportul între segmentul superior (distanţă vertex-pubis) şi cel inferior
(distanţă pubis-sol) al corpului > 1 dacă debutul a fost postpubertar. Alte semne și simptome:
tegumente subţiri, palide, cu riduri fine, mai ales în jurul ochilor şi gurii, palpitatii, bufeuri de
căldură.
Explorări paraclinice și de laborator
Hipogonadismul primar evolueză cu anomalii ale spermogramei, T normal sau scăzut, FSH
şi LH crescute. Se efectuează: test Barr, cariotip și spermograma după pubertate. Uneori este
necesară efectuarea ecografiei și/sau biopsie testiculară. Pacienţii cu azoospermie necesită şi
evaluare urologică pentru excluderea unei obstrucţii ductale. Absenţa fructozei din lichidul seminal
semnifică fie absenţa veziculelor seminale, fie obstrucţia bilaterală a acestora.
Osteodensitometria DEXA se impune în toate hipogonadismele indiferent de etiologie,
osteoporoză fiind una din complicațiile formelor netratate.
Determinarea 17-cetosteroizilor urinari, DHEA şi pregnantriolului este utilizată pentru
diagnosticul hiperplaziilor adrenale congenitale care implica defecte enzimatice ale
steroidogenezei în corticosuprarenale şi/sau gonade.
Diagnosticul diferențial
Se face în primul rând cu hipogonadismul masculin hipogonadotrop cu următoarea
etiologie:
1. Formele congenitale sunt reprezentate de:
Deficitul de GnRH sau hipogonadismul hipogonadotrop congenital izolat - absenţa
secreţiei de GnRH de la nivelul neuronilor hipotalamici sau un defect de acţiune al
acestuia la nivelul hipofiziei prin mutaţii ale receptorului său. Creşterea în copilărie este
normală, dar la pubertate – se dezvoltă un habitus eunucoid cu talie înaltă.
Sindromul Kallman- De Morsier - hipogonadism hipogonadotrop cu anosmie/hiposmie
prin agenezia/hipoplazia bulbului olfactiv.
Mutaţii ale leptinei sau ale receptorului leptinei – determină hiperfagie, obezitate şi
hipogonadism central.
Sindroame cu retard mental: Sindromul Prader-Willi, Sindromul Bardet-Biedl
Deficitul izolat de LH - sindromul Pasqualini = sindromul eunucilor fertili. Producţia de
FSH se menţine, spermatogeneza este intactă, testiculele sunt cu volum cvasinormal,
dar celulele Leydig sunt absente. Clinic: habitus eunucoid, micropenis, lipsa pilozităţii
sexuale, voce cu timbru înalt.
Deficit selectiv de FSH – apare rar, masculinizarea pare normală, dar sunt infertili.
Insuficienţele hipofizare prin deficite combinate de cauză genetică – mutații ale HESX1,
Prop-1.
2. Formele dobândite apar în contextul:
o unor leziuni centrale hipotalamo-hipofizare: inflamaţii, traumatisme, tumori, inclusiv
adenoame hipofizare, intervenţii chirurgicale, afecțiuni infiltrative, iradiere, alte forme
de insuficienţă hipofizară,
o supresiei gonadotropilor prin:
o hiperprolactinemie,
o administrarea de GnRH, a steroizilor sexuali în doze mari, opiacee,
o afecțiuni cronice, diabet zaharat tipul II
Ginecomastia apare mai rar ca în forma primară (LH și FSH nu sunt crescuți și nu
stimulează aromataza testiculară).
În formele centrale spermograma este constant anormală, nivelele de T și gonadotropine
sunt reduse (LH, FSH pot fi și normale), prolactina poate fi crescută. Testele dinamice cu GnRH și
clomifen pot oferi informații asupra cauzei hipofizare sau hipotalamice a deficitului. Este necesară
evaluarea completă adeno- şi neurohipofizară, neuro-oftalmologică şi imagistică (RMN).
Tratament

Hipogonadismele primare beneficiază de tratament de substituție cu androgeni. Se
administrează:
Testosteron enantat sau cipionat 50 - 100 mg/lună IM cu creşterea progresivă a dozei
(50 -100 mg la 2-3 săptămâni) până la atingerea dozelor de la adult (200 mg IM la 2
săptămâni)
Testosteron propionat – 3x 25-50 mg IM/săptămână - are durată scurtă de acţiune,
poate fi utilizat pentru iniţierea tratamentului la pacienţii vârstnici;
Testosteron undecanoat (Andriol, Undestor po 2-3x40-80 mg/zi; Nebido soluție uleiosă
cu durată lungă de acţiune, 1 g IM/3 luni);
Testosteron transdermal: plasturi (Androderm sau Testoderm) sau gel 1% (Androgel,
Testogel) - 5 mg/zi;
Testosteron în aplicaţii pe mucoasa bucală: 2x30 mg/zi;
Pelete de testosteron în implante subcutanate (Testopel) - 600 mg la 4-6 luni.
Contraindicaţiile tratamentului cu androgeni:
cu risc mare: cancer de prostată metastatic și cancerul mamar
cu risc moderat:
o Nodul prostatic, hiperplazie severă benignă de prostată,
o Nivele crescute inexplicabil de PSA,
o Policitemie (hematocrit > 50%),
o Apnee de somn severă obstructivă,
o Insuficienţă cardiacă congestivă severă (NYHA III/IV).
Efectele adverse posibile ale terapiei de substituţie androgenică: policitemie, diminuarea
spermatogenezei şi fertilităţii, ginecomastia, alopecie, inducerea sau înrăutăţirea apneei
obstructive de somn, alterarea funcţiei hepatice și scăderea HDL – colesterol, dureri la locul
injecţiei, reacţii cutanate la locul de aplicare.
Criptorhidia
Se definește ca fiind absenţa uni- sau bilaterală a testiculilor din scrot, datorită retenţiei lor
pe traiectul normal de coborâre. Incidența diferă la prematuri (20-25%) față de nou-născuţi (2 -
4%). În jurul vârstei de 1 an ajunge la 2%, criptorhidia unilaterală este de 5 până la 10 ori mai
frecventă decât cea bilaterală
Localizare:
50% la orificiul inghinal extern sau au o poziţie scrotala înaltă;
19% canaliculari între cele două orificii ale canalului inghinal;
9% intraabdominal.
În ectopia testiculară, testiculul este localizat în afara traiectului normal de coborâre.
Majoritatea sunt găsiţi superficial, sub orificiul inghinal extern, la nivelul coapsei, în triunghiul lui
Scarpa, perineu.
Etiopatogenie
Testiculul şi epididimul coboară în scrot în lunile 7-9 ale vieţii intrauterine, astfel testiculele
trebuie să fie în scrot după naştere sau ajung acolo cel târziu până la vârsta de 1 an. Etiologia
criptorhidiei nu este pe deplin înțeleasă, poate apărea în context:
idiopatic, probabil etiologie multifactorială, dintre genele candidate: Insulin-like
factor 3 (INSL3);
prin hiposecreţia de GnRH sau scăderea sensibilităţii hipofizare la GnRH - în
bolile hipotalamo-adenohipofizare;
asociată cu leziuni primare testiculare: în sindromul Klinefelter; 46,XY DSD;
determinată de factori locali sau factori de mediu – disruptori endocrini,
expunerea mamei la pesticide, ftalați, bisfenoli (responsabili de creșterea
incidenței criptorhidei in ultimii ani)
În procesul normal de coborâre participă întreg axul hipotalamo-hipofizo-gonadal fetal dar și
inhibina, necesară pentru diferenţierea gubenaculului testis sau hormonul antimullerian. Presiunea

intraabdominală scăzută şi obstacolele mecanice (canal inghinal îngust în 3% din cazuri) pot devia
testiculele de pe traiectul lor normal, ducând la ectopie.
Manifestări clinice
Testiculul criptorhid se află cel mai frecvent în canalul inghinal, poate fi palpabil sau nu, pot
fi prezente semne clinice de hipogonadism sau ambiguitatea OGE (hipospadias, micropenis etc).
Examinarea trebuie efectuată într-o ambianţă calmă, liniştită, la temperatura camerei. Se încearcă
coborârea testiculului în scrot prin aplicarea unei presiuni continue asupra peretelui abdominal,
dinspre orificiul intern al canalului inghinal spre scrot. Volumul testiculului necoborât este de obicei
mai mic. Trebuie întotdeauna căutate și alte malformații, în special renale.
Explorări paraclinice și de laborator
o cromatina sexuală şi cariotipul,
o nivelele T şi FSH, LH pot fi limite normale, exceptând cazurile cu hipogonadism şi
anorhidie,
o pot fi necesare dozarea AMH; 17-OH progesteronului, ionograma (excluderea deficitului
de 21 hidroxilaza),
o stimularea cu hCG creşte nivelul plasmatic de T, dar este ineficientă în anorhidie, proba
fiind utilizată pentru excluderea anorhidiei în caz de criptorhidie bilaterală,
o ecografie, CT, RMN abdominal – mai ales la copii obezi,
o laparoscopie exploratorie
Diagnosticul diferenţial
Trebuie luate în considerare:
1. testiculele retractile (pseudocriptorhidie): se datorează reflexului cremasterian
hiperactiv. Pot fi coborâte în scrot, dar după eliberare se întorc în canalul inghinal.
Temperatura scazută, teama, palparea necorespunzatoare pot activa reflexul (mai
accentuat între 5 si 6 ani).
2. testiculele ectopice: se găsesc în afara traiectului normal de coborâre.
3. anorhidia bilaterala: se asociază cu creșterea gonadotropinelor, scăderea T si lipsa de
răspuns la testul de stimulare cu hCG.
4. hiperplazia adrenala congenitala – formele cu virilizare. Nou născuţii de sex feminin cu
forme severe pot avea la naştere un fenotip aparent masculin cu criptorhidie bilaterală.
Se recomandă ionograma și cariotipul datorita posibilelor consecințe dezastruoase
(insuficiența suprarenala acuta).
Evoluție și complicaţii
Cele mai frecvente sunt: hernia inghinală (aproximativ 90% au asociată hernie inghinală
ipsilaterală, rar simptomatică), strangularea herniei, torsiunea testiculului, traumatisme.
Infertilitatea se descrie la bărbații cu criptorhidie, însă frecvența variază în funcție de
localizarea bilaterală sau unilaterală, iar gradul disfuncției liniei germinale se corelează cu durata
localizării extrascrotale a testicului.
Malignizarea testiculului criptorhid se descrie de 8 ori mai frecvent comparativ cu a unuia aflat
în poziție scrotală. Apar frecvent seminoame de obicei la testiculele intraabdominale. Rar,
malignizarea poate apare şi la testiculul contralateral normal. Testiculul lezat exercită o influenţă
nefastă şi asupra funcţiei celuilalt testicul, prin mecanisme încă neelucidate.
Tratament
Obiectiv: coborârea cât mai precoce a testiculelor în scrot. Este indicată până la împlinirea
vârstei de 2 ani.
1. Tratament medicamentos:
o Gonadotropine: preparate de hCG (Pregnyl, Choriogonin, Primogonyl, Profasi) doze
dependente de vârstă: 2X1500-2500 UI/săptămână IM, timp de 4 săptămâni.
Utilizarea preparatelor de hCG poate fi precedată de administrare de testosteron; au
o rată de succes de maximum 25% dacă testiculele sunt palpabile în canalul inghinal
(poziţie prescrotală).
o Gonadoliberine (GnRH) şi agonişti: se pot administra intranazal, de 3X/zi timp de 28
de zile, rată de succes similară cu a hCG.
2. Tratament chirurgical: orhidopexie, cât mai precoce, deoarece dacă coborârea testiculelor

în scrot se efectuează târziu, prognosticul fertilităţii va fi rezervat. Dacă testiculul criptorhid
a fost diagnosticat postpubertar, se poate recomanda orhiectomia, rata de fertilitate
menținându-se scăzută, iar riscul de malignitate fiind mare.
Tulburări de dinamică sexuală (disfuncțiile sexuale masculine)
Tulburările de dinamică sexuală (TDS) cuprind:
o Tulburările libidoului - scăderea sau dispariţia dorinţei sexuale.
o Disfuncţia erectilă (DE) – incapacitatea persistentă şi recurentă de a atinge şi/sau a
menţine o erecţie suficientă pentru o performanţă sexuală adecvată în peste 25% din
tentative.
o Tulburările de ejaculare - ejaculare precoce sau tardivă, lipsa ejaculării, respectiv
ejaculare retrogradă în vezica urinară.
o Tulburările de orgasm - parţiale sau totale.
Erecţia poate fi declanşată prin mecanisme reflexe (integrate prin centrul sacrat al erecției);
psihogen - prin stimuli vizuali, auditivi sau fantezii erotice și prin mecanisme subconştiente (erecţii
spontane nocturne). Erecţia se produce prin creşterea debitului arterial, rezistenţei venoase şi
complianţei lacunelor vasculare din ţesutul erectil (corpii cavernoşi şi spongioşi). În mecanismul
erecţiei au rol trei componente: neural, vascular şi muscular (interacțiunea dintre celulele
endoteliale vasculare și musculatura netedă a corpilor cavernoși este bine documentată). Erecţia
poate fi declanşată și de stimuli erotici, care acţionează asupra sistemului nervos central de unde
se trimit impulsuri spre centrii vegetativi ai măduvei spinării (centru toracolombar și sacrat ai
erecției), care inervează corpii cavernoşi şi arterele helicine. Neuronii colinergici preganglionari
stimulează neuronii nonadrenergici-noncolinergici (NANC) postganglionari care eliberează ca
mediator oxidul nitric (NO), acţionând prin activarea guanilatciclazei și generarea GMPc, astfel are
loc relaxarea musculaturii în corpii cavernoşi.
Prin relaxarea arterelor cavernoase şi helicine, creşte cantitatea sângelui pătrunsă şi
reţinută în cavităţile lacunare. Contracţia mușchiului ischiocavernos duce la realizarea completă a
erecţiei. Pierderea erecției apare când vasodilatația indusă de NO dispare, datorită metabolizării
GMPc mediată de tipul 5 de fosofdiesteraza (5-PDE) intracavernoasă.
Etiopatogenia
1. TDS de origine endocrină determinată de:
o hipogonadism primar şi central,
o hiperprolactinemii,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie, hipertiroidie,
o sindrom Cushing,
o insuficienţă corticosuprarenală,
o diabetul zaharat,
o tumori feminizante.
2. TDS de origine vasculară:
dislipidemii (determină ateroscleroză precoce),
diabetul zaharat: prin micro- şi macroangiopatie, tulburări metabolice,
arteriopatii periferice (trombangeita obliterantă, ateroscleroza obliterantă), tromboze,
obliterarea aortei distale (sindromul Leriche: claudicatio intermittens, DE, membre
inferioare reci, dispariţia pulsului la artera dorsalis penis).
3. TDS de origine neurogenă: prin leziunile structurilor nervoase participante în mecanismul
erecţiei:
o leziuni ale SNC: tumori, metastaze, inflamaţii, compresii, epilepsie,
o leziuni ale SNP: discopatii, tumori la nivelul măduvei spinării, inflamaţii, scleroză în
plăci, siringomielie, siringobulbie, tabes, traumatisme, polineuropatii (diabetică,
alcoolică şi IR).
4. TDS de origine psihogenă constă în erecţie incompletă, ejaculare precoce, dar are loc
intumescenţa peniană nocturnăiar uneori apare și scăderea libidoului. Apare mai frecvent la
bărbaţi tineri în condiţii de anxietate şi inhibiţie, în urma unei experienţe negative din trecut.
Hipersimpaticotonia poate scădea relaxarea musculaturii netede, necesară erecţiei. De obicei are

un caracter tranzitor şi de multe ori este dependentă de parteneră.
5. TDS de etiologie mixtă:
frecventă şi heterogenă: fumat, alcoolism.
DE iatrogenă prin medicație (se estimează că 25% din DE au aceasta cauză):
guanetidină, antiepileptice, barbiturice, salicilaţi în doze mari, săruri de brom,
opioidele, cocaina, LSD, marihuana, haşiş, spironolactona, diuretice tiazidice,
cimetidina, medicația antidepresivă – inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei.
cauze urologice: cancer prostatic, prostatectomie, traumatisme peniene, boală
Peyronie (indurație peniană), boli pelvine, în urma intervenţiilor chirurgicale
(leziuni intraoperatorii ale penisului, operaţii în bazinul mic).
boli cronice: tuberculoză pulmonară şi extrapulmonară, boli cardiace, renale, hepatice,
gastrointestinale, insuficienţă respiratorie, alcoolism cronic, diabet
zaharat.
Manifestări clinice
Anamneza atentă poate duce la identificarea factorilor de risc – vezi etiopatogenie. Istoricul
psiho-sexual este important: relatia de cuplu, anxietate sexuală de performanţă etc. Pot fi prezente
semne clinice sugestive pentru hipogonadism, ginecomastia, sindromul tumoral hipofizar.
Examenul obiectiv cuprinde: testarea sensibilităţii genitale şi perineale pentru evaluarea
eventualelor deficite neurologice, examenul penisului pentru excluderea bolii Peyronie,
examinarea scrotului și testiculelor, reflexul cremasterian (atingerea prin frecare a părții interne a
coapsei antreneaza ridicarea testiculului ipsilateral), evaluarea pulsului femural şi pedios.
Dacă libidoul şi erecţia sunt păstrate, dar cu ejaculare precoce este foarte probabilă forma
psihogenă. Libidoul normal cu DE pledează pentru impotenţă vasculară sau neurogenă. Libidoul
şi erecţia absente pledează pentru impotenţă de cauză endocrină (hipogonadism).
Explorări paraclinice și de laborator
1. Examinări de laborator de rutină: hemoleucograma, glicemie, profil lipidic, parametrii hepatici,
renali, PSA (antigen specific prostatic).
2. Dozări hormonale: T, FSH, LH, PRL, TSH, FT4, cortizol etc.
3. Teste specializate –pacienţilor selecţionaţi pe baza unor criterii stabilite:
evaluare psihiatrică şi psihologică,
test de tumescenţă nocturnă,
investigarea vasculară: farmaco-cavernosometrie/grafie, examinări Doppler după
administrarea unor medicamente vasoactive, arteriografia peniană,
imagistica: CT, RMN pelvian, RMN hipofizar,
Tratamentul
o optimizarea stilului de viaţă: combaterea obezităţii, renunţarea la fumat, alcool,
rezolvarea conflictelor intrafamiliale
o terapia comorbidităţilor
o tratamentul disfuncțiilor endocrine
1. Medical: Inhibitori de 5-fosfodiesteraza (sildenafil-Viagra 25-100 mg, tadalafil-Cialis,
vardenafil-Levitra):
o prelungesc efectul relaxant al NO asupra musculaturii netede, îmbunătăţind
considerabil calitatea şi durata erecţiei dar nu stimulează libidoul,
o efectele adverse: cefalee, flush-uri faciale, discromatopsie, fotofobie
o Contraindicaţii: asocierea cu nitraţi, nitriţi, antagoniști alfa adrenergici (determină
hipotensiune arterială de lungă durată, terapia simultană fiind strict interzisă)
stare după infarct miocardic sau AVC.
2. Local:
Alprostadil (PGE1)- injecţii intracavernoase sau administrare intrauretrală printr-un
dispozitiv special. Efecte adverse: durere la locul injecţiei, rar priapism, fibroza și
încurbarea corpilor cavernoşi, hipotensiune arterială şi sincopă. Se mai pot folosi
fentolamină, papaverină.
Unguent local cu papaverină, minoxidil, nitroglicerină.
Dispozitive de vacuum constricţie. Contraindicate la pacienţii anticoagulaţi.

microchirurgia vasculară
implantarea de proteze maleabile sau gonflabile la nivelul corpilor cavernoşi
3. Substanţe afrodisiace pentru creşterea libidoului:
Yohimbina blochează receptorii alfa 2 presinaptici (Yohistrin masc. 1 fiolă IM la 2
zile, 5-10 fiole, ulterior 3x1-2 drajeuri/zi, 10-12 zile).
Apomorfina (Uprima) şi α-MSH, α-Melanocyte stimulating hormone (Melanotan-II)
au efect agonist dopaminergic, inițiază erecția prin mecanism central.
4. Tratamentul DE psihogene implică: reducerea anxietăţii, psihoterapie cognitivcomportamentală,
terapie de cuplu, tehnici de stimulare controlate.
5. Tratamentul ejaculării precoce, pot fi benefice SSRI (fluoxetine, paroxetina, sertralina,
dapoxetina şi cipalopramul) sau Clomipramina.
Ginecomastia
Defineşte dezvoltarea glandei mamare la bărbăt, datorită hiperplaziei difuze a ţesutului mamar,
depăşind diametrul de 0,5 cm. Toate mecanismele implicate în apariţia ginecomastiei
presupun un dezechilibru între concentraţia plasmatică a estrogenilor si testosteronului în
favoarea estrogenilor şi acţiunea acestora la nivelul glandei mamare. Ginecomastia apare prin
proliferarea canaliculară şi a stromei conjunctive.
Etiopatogenie
Ginecomastia poate fi un fenomen fiziologic sau patologic. Ginecomastia fiziologică poate
apărea:
ginecomastia nou-născutului - la 30-40% din nou-născuţi; datorată estrogenilor materni
şi placentari.
ginecomastia pubertară - cu frecvenţă de 40-70%, prin creşterea secreţiei de LH, se
retrage spontan în maxim 2 ani de la debut.
ginecomastia de andropauză - datorată scăderii secreţiei de androgeni şi a conversiei
periferice crescute a androgenilor în estrogeni.
Ginecomastia patologică apare indiferent de vârstă şi nu se remite spontan. Cauzele
ginecomastiei:
o Boli endocrine sau stări cu biosinteze patologice sau excese hormonale:
o hipogonadismul primar sau central, congenital sau dobândit
o sindroamele de rezistență la androgeni: acţiunea estrogenilor la nivelul ţesutului
glandular mamar prin scăderea/lipsa acţiunii androgenilor,
o excesul de aromatază – familial,
o hiperprolactinemia- acţioneaza probabil indirect, prin reducerea gonadotropinelor
şi implicit a secreţiei de androgeni, favorizând astfel dezvoltarea unui dezechilibru
hormonal în favoarea estrogenilor,
o disfuncţii tiroidiene: hipotiroidie dar mai ales hipertiroidie (prin creșterea SHBG,
stimularea activitatii aromatazei periferice, cresterea LH),
o disfuncţii corticosuprarenale: tumori adrenocorticale feminizante, sindrom
Cushing, boala Addison (mai rar),
o tumori testiculare: coriocarcinom, tumori trofoblastice (prin hCG) tumorile
celulelor Leydig (estrogeni în exces),
o secreție ectopică de hCG în hepatom, carcinom pulmonar, gastric, renal.
o Boli hepatice: ciroză, creşte secreţia de SHBG (fixează predominant testosteron) +
perturbarea metabolizării estrogenilor.
o Insuficiența renală cronică.
o Procese pulmonare, toracice sau mediastinale: tumoră, abces, pleurezi.
o Medicamente, substanţe cu structură steroidică: estrogeni (folosiți în tratamentul
cancerului de prostată), androgeni, antiandrogeni (ex. ciproteron-acetat), spironolactonă
(reduce productia de testosteron, antagonizează periferic acţiunea androgenilor,
interacţionează cu receptorii estrogenici de la nivelul sânului), derivaţi cortisolici,

vitamina D, digitalice (efect estogen-like), fitoestrogenii din marijuana. Fenotiazinele,
metildopa si rezerpina determină ginecomastie prin creşterea PRL.
o Pacienţii cu malnutriţie sau boli sistemice pot dezvolta ginecomastie în perioda de
realimentare sau de remisie a bolii (prin oscilaţiile secreţiilor de gonadotropine).
Stimularea excesivă acută sau cronică a celulelor Leydig prin gonadotropine alterează căile
steroidogenezei si favorizează o secreţie excesivă relativă de estrogeni si precursori ai acestora
comparativ cu producţia de testosteron. Acest mecanism poate fi responsabil de ginecomastia
pacienţilor cu sindrom Klinefelter, adulţilor cu insuficienţa celulelor Leydig, ginecomastia apărută la
pubertate, dar şi cea din cazul tumorilor trofoblastice sau nontrofoblastice secretante de hCG (în
plus, o parte a acestor tumori sunt capabile sa convertească precursorii estrogenici in estradiol).
Manifestări clinice
Semne si simptome:
localizare: uni- sau bilaterală, simetrică sau asimetrică,
volum: de la o formaţiune lenticulară subareolară până la mărimea unei portocale,
mameloanele şi areolele sunt frecvent hiperpigmentate, areolele mamare uneori mărite,
consistenţă dură, elastică, mai ales în formele ușoare; în cazul unor dimensiuni mari,
consistenţa asemănătoare unui sân feminin,
poate fi dureroasă spontan sau la palpare ,
foarte rar galactoree.
Explorări paraclinice și de laborator
Odata excluse ginecomastia fiziologica si cea indusa de medicamente, se impun:
o determinări biochimice screening pentru afecţiuni ale ficatului si rinichilor.
o dacă acestea sunt normale, se determină nivelele de T, estradiol, FSH, LH, PRL,
SHBG, hCG, α-feto-proteina, TSH, FT4.
o investigaţii imagistice (mamare, testiculare, adrenale, toracice, abdominale,
hipofizare).
Diagnosticul diferenţial
Ginecomastia patologică trebuie diferențiată de:
1. Lipoame, neurofibroame,
2. Carcinoame mamare – sunt de obicei unilaterale, dureroase si excentrice. Cancerul mamar
apare foarte rar la bărbaţi, dar are o evoluţie foarte rapidă. Suspiciunea de cancer mamar se ridica
atunci cand procesul tumoral creşte rapid, invaziv, are o suprafaţă rugoasă, consistenţă
neomogenă, aderenţă la ţesuturi înconjurătoare, prezintă secreţie (mai ales hemoragică),
adenopatie axilară.
2. Infiltraţie leucemică.
3. Adipomastia poate fi uneori greu de diferentiat (palpare, ecografie mamară) – mai puţin fermă,
difuză, fără structură glandulară, insensibilă.
4. Ginecomastia fiziologica.
Evoluţie și prognostic
Este bună pentru cea indusă de medicamente, după sistarea tratamentului. Ginecomastia
fiziologică se monitorizeaza clinic (regresie de obicei spontană în 2-3 săptămâni pentru cea
apărută postpartum şi în 2-3 ani pentru cea pubertară şi din andropauză).
Tratament
Etiologic dacă este posibil: ablaţia tumorii secretante de hCG, estrogeni, substituţie
androgenică în caz de hipogonadisme. Cele fiziologice sunt ținute de obicei sub observație, fără
tratament. Cele patologice pot beneficia de tratament:
1. Medicamentos:
o antiestrogenice, SERM: Tamoxifen (10-30 mg/zi), Raloxifen
o inhibitori de aromataza: Testolactonă
o androgeni nearomatizabili: DHT – puțin eficienți.
o în hiperprolactinemii: agonişti dopaminergici (bromocriptina, cabergolina).
2. Chirurgical – mamoplastie de reducţie din motive estetice la pacienţii cu ginecomastie cu
evoluţie îndelungată, recidivată, refractară la tratamentul conservator aflată în stadiu
fibrotic.

3. Radioterapie – iradiere mamară profilactică cu doze mici, la pacienţii cu carcinom de
prostată înainte de iniţierea terapiei cu agoniști GnRH.
Andropauza
Axul gonadotrop funcţionează la parametri maximi între 20 şi 40 de ani. Peste 45-50 de ani se
poate constata reducerea nivelului T liber, creşterea SHBG şi FSH. Scade rata de producţie a T şi
de asemenea responsivitatea celulelor Leydig la LH. Apare o creştere graduală compensatorie a
LH. Sindromul de deficit androgenic la bărbatul vârstnic poartă numele de hipogonadism cu debut
tardiv (LOH - late onset hypogonadism), ADAM (androgen deficiency in aging male) sau PADAM
(partial androgen deficiency in aging male). Hipogonadismul parţial al bărbatului vârstnic este un
deficit gonadotrop şi testicular simultan datorat apoptozei celulelor Leydig şi unora dintre celulele
din aria preoptică medială care controlează simultan funcţia gonadotropă şi cea sexuală.
Tablou clinic:
reducerea dorinţei sexuale, a libidoului şi a funcţiei erectile,
modificări de dispoziţie cu reducerea activităţii intelectuale, a funcţiilor cognitive, a
capacităţii de orientare spaţială, fatigabilitate, depresie şi iritabilitate,
tulburări ale somnului, instabilitate vasomotorie: palpitaţii, bufeuri, transpiraţii,
diminuarea masei musculare şi a forţei musculare, creşterea masei grase, în particular a
celei abdominale,
reducerea pilozităţii cutanate sexual-dependente şi alte modificări cutanate,
reducerea densităţii minerale osoase, cu osteopenie, osteoporoză şi creşterea riscului
de fractură,
poate să apară scăderea volumului şi consistenţei testiculare, ginecomastie,
frecvent tulburări metabolice: diabetul zaharat de tip 2, sindrom metabolic şi tulburări
cardiovasculare.
Nivelul T poate fi în limite normale iar cel al T liber sau biodisponibil scade mai evident decât
testosteronul total, LH poate fi normal sau la limita superioară a normalului/uşor crescut, uneori se
descrie oligospermie.
Tratamentul de substituţie androgenică se face de preferinţă cu preparate cu acţiune scurtă,
geluri, plasturi şi mai puţin cu cele cu acţiune prelungită, depot. Cancerul de prostată şi cancerul
mamar reprezintă contraindicaţia majoră a administrării T la orice vârstă, administrarea T trebuie
obligatoriu precedată de examenul prostatei, determinarea PSA, a lipidogramei, hemogramei şi
investigarea patologiei cardiovasculare. Efectele adverse: policitemia,accentuarea sindromului de
tract urinar inferior, ginecomastia. Monitorizarea tratamentului cu T la bărbatul vârstnic presupune
determinarea: PSA la fiecare 3 luni în primul an şi apoi, anual, hematocritului (> 54 % se întrerupe
tratamentul până la revenirea la normal), scorului urologic pentru simptomele hiperplaziei benigne
de prostată.
Nu este recomandată introducerea tratamentului cu T la toţi subiecţii vârstnici cu deficit
documentat de testosteron decât în măsura în care se scontează un beneficiu care să fie mult mai
important decât riscurile şi după acceptarea de către subiect a tratamentului în condiţiile unei
informări detaliate asupra riscurilor şi beneficiilor acestuia.