REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

AUTORIZATIE DE PUNERE PE PIATA NR. 6447/2006/01-02-04-04; 6448/2006/01-02-03-04 Anexa 2
6449/2006/01-02-03-04 Rezumatul caracteristicilor produsului
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALA A MEDICAMENTULUI
SIMVASTATIN 10 mg
SIMVASTATIN 20 mg
SIMVASTATIN 40 mg
2. COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA
Simvastatin 10 mg
Un comprimat filmat contine simvastatina 10 mg.
Simvastatin 20 mg
Un comprimat filmat contine simvastatina 20 mg.
Simvastatin 40 mg
Un comprimat filmat contine simvastatina 40 mg.
3. FORMA FARMACEUTICA
Comprimate filmate
Simvastatina 10 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoarea piersicii, ovale, biconvexe,
marcate pe o fata cu o linie mediana.
Simvastatina 20 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoare cafeniu rosiatica, ovale,
biconvexe, marcate pe o fata cu o linie mediana.
Simvastatina 40 mg se prezinta sub forma de comprimate filmate de culoare caramizie, ovale, biconvexe.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicatii terapeutice
Hipercolesterolemia
Tratamentul hipercolesterolemiei primare sau a dislipidemiei mixte, ca o terapie asociata la dieta, atunci
cand raspunsul la dieta sau la alte tratamente nemedicamentoase (exercitii fizice, reducerea greutatii) este
inadecvat.
Tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote ca o terapie asociata la dieta sau la alte tratamente
hipolipemiante (de ex. LDL afereza) sau daca aceste tratamente nu sunt potrivite.
Preventia cardiovasculara
Reducerea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare la pacienti cu ateroscleroza manifesta clinic sau cu
diabet zaharat, cu nivele normale sau crescute de colesterol, ca o terapie asociata la corectia altor factori
de risc sau a altei terapii cardioprotective (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze si mod de administrare
Doza uzuala variaza intre 5-80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara.
Ajustarea dozelor, daca este necesara, trebui efectuata la intervale mai mari de 4 saptamani, pana la o
doza maxima de 80 mg simvastatina pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara. Doza de 80 mg
este recomandata numai la pacientii cu hipercolesterolemie severa si cu risc mare pentru complicatii
cardiovasculare.
1

Hipercolesterolemia
Pacientii trebuie sa urmeze o dieta standard hipocolesterolemianta, care trebuie continuata si in timpul
tratamentului cu simvastatina. Doza initiala uzuala este de 10-20 mg simvastatina pe zi, administrata oral,
intr-o singura priza, seara. Pacientii ce necesita o reducere mai mare a LDL-C (mai mult de 45%) pot
incepe cu 20-40 mg pe zi, administrata oral, intr-o singura priza, seara.. Daca este necesara, ajustarea
dozelor trebuie efectuata cum este mentionat mai sus.
Hipercolesterolemia familiala homozigota
Bazat pe rezultatele din studiile clinice controlate, dozele recomandate sunt 40 mg simvastatina pe zi
administrata seara sau 80 mg simvastatina pe zi divizata astfel: 20 mg dimineata, 20 mg la amiaza si 40
mg seara. La acesti pacienti simvastatina trebuie utilizata ca adjuvant la alte tratamente hipolipemiante
(de ex. LDL afereza) sau atunci cand asemenea tratamente nu sunt disponibile.
Preventia cardiovasculara
Doza uzuala este de 20 pana la 40 mg simvastatina pe zi, administrata oral intr-o singura priza seara la
pacientii cu risc mare de boala coronariana (cu sau fara hiperlipidemie). Tratamentul medicamentos poate
fi initiat simultan cu dieta si cu exercitiul fizic. Daca este necesara, ajustarea dozelor trebuie efectuata
cum este mentionat mai sus.
Terapie concomitenta
Simvastatina este eficienta in monoterapie sau in asociere cu sechestranti de acizi biliari. Doza de
simvastatina trebuie administrata inainte cu 2 ore sau la 4 ore dupa administrarea de sechestrant de acid
biliar.
La pacientii care primesc ciclosporina, gemfibrozil, alti fibrati (exceptie fenofibrat) sau doze
hipolipemiante de niacin (≥ 1 g pe zi) concomitent cu simvastatina, doza maxima de simvastatina nu
trebuie sa depaseasca 10 mg pe zi. La pacientii care iau amiodarona sau verapamil in asociere cu
simvastatina, doza maxima de simvastatina nu trebui sa depaseasca 20 mg pe zi (vezi pct. 4.4 si 4.5).
Doze in insuficienta renala
La pacientii cu insuficienta renala moderata nu este necesara modificarea dozei. La pacientii cu
insuficienta renala severa (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) trebuie reconsiderate dozele peste 10
mg simvastatina pe zi si, daca totusi se considera ca asemenea doze sunt necesare, administrarea trebuie
facuta cu prudenta.
Utilizarea la copii si adolescenti
Nu a fost stabilita eficacitatea si siguranta utilizarii simvastatinei la copii. Simvastatina nu este
recomandata pentru administrare la copii.
Varstnici
Nu este necesara ajustarea dozelor.
4.3 Contraindicatii
• Hipersensibilitate la simvastatinaa si la oricare dintre componentele medicamentului.
• Afectiuni hepatice active sau cresteri persistente inexplicabile ale transaminazelor serice.
• Sarcina si alaptare (vezi punctul 4.6).
4.4 Atentionari si precautii speciale pentru utilizare
2

Miopatie/rabdomioliza
Simvastatina ca si alti inhibitori de HMG-CoA reductaza determina ocazional miopatie care se manifesta
prin dureri, sensibilitate sau slabiciune musculara asociate cu cresterea importanta a creatinkinazei (CK)
(>10 ori limita superioara a normalului [LSN]). Miopatia a luat uneori aspect de rabdomioliza cu sau fara
insuficienta renala acuta secundara mioglobinuriei si rareori a fost letala. Riscul de miopatie este mai
mare la concentratii crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductaza în plasma. Riscul de
miopatie/rabdomioliza este legat de doza. In studii clinice, in care pacientii au fost atent monitorizati si
unele dintre medicamentelele care interactioneaza cu simvastatina au fost excluse, incidenta a fost de
aproximativ 0,03% la doza de 20 mg, 0,08% la doza de 40 mg si 0,4% la doza de 80 mg.
Masurarea creatin kinazei
Creatin kinaza (CK) nu trebuie masurata dupa exercitii fizice sau in prezenta oricarei cauze plauzibile de
crestere a CK pentru ca valorile sa nu fie dificil de interpretat. Daca nivelul de CK este semnificativ
crescut la momentul initial (de peste 5 ori limita superioara a normalului - LSN), trebuie repetata
determinarea valorilor CK la 5-7 zile pentru confirmarea rezultatelor.
Inainte de tratament
Toti pacientii care incep tratamentul cu simvastatina, sau cei la care a fost crescuta doza de simvastatina,
trebuie atentionati asupra riscului de miopatie si trebuie atentionati sa comunice prompt orice durere,
sensibilitate si slabiciune musculara neexplicata.
Trebuie avuta o grija deosebita la pacientii cu factori predispozanti pentru rabdomioliza. In ideea de a
stabili o valoare initiala de referinta pentru nivelul de CK, acesta trebuie masurat inainte de tratament in
urmatoarele situatii:
- Varstnici ( > 70 de ani)
- Insuficienta renala
- Hipotiroidism necontrolat
- Antecedente familiale sau personal patologice de afectiuni musculare ereditare
- Antecedente de toxicitate musculara cu statine sau fibrati
- Abuz de alcool
In asemenea situatii riscul tratamentului ar trebui considerat in relatie cu posibilele beneficii si se
recomanda monitorizare clinica. Daca un pacient a prezentat anterior o afectare musculara la fibrati sau
statine, tratamentul cu un alt membru diferit al clasei trebuie initiat cu precautie. Daca nivelul CK este
semnificativ crescut la momentul initial (de peste 5 ori LSN), tratamentul nu trebuie inceput.
In timpul tratamentului
Daca apar durere, sensibilitate si slabiciune musculara la un pacient care primeste tratament cu statine,
trebui masurat nivelul de CK. Daca aceste valori sunt gasite crescute semnificativ fata de momentul initial
(de peste 5 ori LSN ) in absenta exercitiilor fizice, tratamentul trebuie oprit. Daca simptomele musculare
sunt severe si determina zilnic discomfort, chiar daca nivelul de CK este mai mic de 5 ori LSN,
tratamentul trebuie intrerupt. Daca se suspecteaza miopatia dintr-un oricare alt motiv, tratamentul trebuie
intrerupt.
Daca simptomele se remit si valorile CK revin la normal, atunci se reintroduce statina sau se reconsidera
o alta statina la dozele cele mai mici cu atenta monitorizare.
Tratamentul cu simvastatina trebuie oprit temporar pentru cateva zile inainte de o interventie chirurgicala
majora sau cand survin orice alte suferinte majore medicale sau chirurgicale.
Masuri de a reduce riscul miopatiei determinate de interactiuni medicamentoase (vezi si pct. 4.5)
Riscul de miopatie si rabdomioliza este semnificativ crescut in cazul utilizarii concomitente de
simvastatina cu un puternic inhibitor de CYP3A4 (ex. itraconazol, ketoconazol, inhibitori de HIV
3

proteaza, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone), ca si gemfibrozil si ciclosporina (vezi
pct. 4.2).
Riscul de miopatie si rabdomioliza este de asemenea crescut de utilizarea concomitenta de alti fibrati, de
niacin in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi) sau de utilizarea concomitenta de amiodarona sau verapamil
cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.2 si 4.5). de asemenea exista un risc la utilizarea de diltiazem cu
simvastatina 80 mg.
In consecinta, privitor la inhibitorii de CYP3A4, utilizarea simvastatinaei concomitent cu itraconazol,
ketoconazol, inhibitori de HIV proteaza, eritromicina, claritromicina, telitromicina si nefazodone este
contraindicata (vezi pct. 4.3 si 4.5). Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina,
claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, atunci tratamentul cu simvastatina trebuie
intrerupt. Mai mult, simvastatina trebuie asociata cu precautie cu anumiti inhibitori mai putin puternici ai
CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem ( vezi pct. 4.2 si 4.5). Trebuie evitata asocierea de suc de
gref cu simvastatina.
Doza de simvastatina nu trebui sa depaseasca 10 mg pe zi la pacientii care primesc tratament concomitent
cu ciclosporina, gemfibrozil sau niacina in doze hipolipemiante (≥ 1 g pe zi). Asocierea simvastatinaei cu
gemfibrozil trebui evitata, doar daca beneficiul tratamentului depaseste riscul determinat de asocierea
medicamentelor. Beneficiile utilizarii combinate de 10 mg simvastatina cu alti fibrati (exceptie
fenofibrat), niacina sau ciclosporina trebuie atent evaluate fata de potentialul risc determinat de aceasta
asociere (vezi pct. 4.2 si 4.5).
Se recomanda prudenta atunci cand se prescrie fenofibrat cu simvastatina, ca si in cazul altor
medicamentecare pot determina miopatie administrate singure.
Asocierea simvastatinaei la doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodarona sau verapamilul ar trebui
evitata, doar daca beneficiul tratamentului depaseste riscul de miopatie ( vezi pct. 4.2 si 4.5).
Efecte hepatice
În studii clinice, la câtiva pacienti care au primit simvastatinaa au aparut cresteri persistente ale
transaminazelor serice (de peste 3 ori LSN). Când tratamentul a fost întrerupt, nivelurile transaminazelor
au revenit progresiv la cele de dinaintea începerii lui.
Pentru toti pacientii, se recomanda evaluarea (TFH) înainte de initierea terapiei cu simvastatinaa si
efectuarea lor periodic, conform necesitatilor clinice. Evaluarea TFH trebuie facuta înainte de cresterea
dozei la 80 mg la pacientii la care necesita aceasta crestere a dozei, la trei luni dupa cresterea dozei si apoi
periodic (de ex., de doua ori pe an) în cursul primului an de tratament. O atentie deosebita trebuie
acordata pacientilor care prezinta valori crescute ale nivelurilor transaminazelor; la acesti pacienti
evaluarile de laborator trebuie efectuate mai frecvent. În cazul în care nivelurile transaminazelor dovedesc
progresie, mai ales daca ele cresc pâna la de 3 ori LSN si persista, administrarea medicamentului trebuie
intrerupta.
Medicamentul trebuie folosit cu precautie la pacientii care consuma alcool.
Ca si în cazul altor medicamente hipolipemiante, în timpul tratamentului cu simvastatinaa s-au raportat
cresteri moderate (mai putin de 3 ori LSN) ale transaminazelor serice. Aceste modificari, care au aparut la
scurt timp dupa initierea terapiei cu simvastatinaa, au fost de obicei tranzitorii si nu au fost însotite de nici
un simptom, nefiind necesara întreruperea tratamentului.
Excipienti
Acest medicament contine lactoza. Pacientii cu intoleranta ereditara la galactoza, cu deficit de lactaza,
precum si cei cu sindrom de malabsorbtie la glucoza-galactoza, nu trebuie sa utilizeze acest medicament.
4.5 Interactiuni cu alte medicamente si alte forme de interactiune
Interactiuni farmacodinamice
4

Interactiunile cu medicamentele hipolipemiante care pot determina miopatie atunci cand sunt administrate
singure. Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliza, este in crestere in timpul administrarii concomitente
cu fibrati si niacina (acid nicotinic) ((≥ 1 g/zi). In plus, exista o interactiune farmacocinetica cu
gemfibrozil avand drept rezultat cresterea nivelelor plasmatice de simvastatina (vezi interactiuni
farmacocinetice de mai jos si pct. 4.2 si 4.4). Cand simvastatina si fenofibratul se administreaza
concomitent nu exista dovezi care sa demonstreze ca riscul creste fata de suma riscurilor individuale ale
fiecarui medicament. Nu sunt disponibile date adecvate de farmacovigilenta si date de farmacocinetica
pentru alti fibrati.
Interactiuni farmacocinatice
Efecte ale altor medicamente asupra simvastatinaei:
Interactiuni ce implica CYP3A4
Simvastatina este un substrat al citocromului P450 3A4. Inhibitorii puternici ai citocromului P450 3A4
cresc riscul de miopatie si de rabdomioliza prin cresterea concentratiei de inhibitori de HMG-CoA
reductaza in plasma in timpul tratamentului cu simvastatina. Asemenea inhibitori includ itraconazol,
ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de proteaza HIV si nefazodona.
Administrarea concomitenta de itraconazol creste de mai mult de 10 ori expunerea simvastatinei acid (un
metabolit activ beta-hidroxiacid). Telitromicina determina o crestere de 11 ori a expunerii simvastatinei
acid.
De aceea, asocierile cu itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibitori de
proteaza HIV si nefazodona sunt contraindicate. Daca tratamentul cu itraconazol, ketoconazol,
eritromicina, claritromicina sau telitromicina este imposibil de evitat, tratamentul cu simvastatina trebuie
intrerupt. Precautie se recomanda si la combinarea simvastatina cu alti inhibitori mai putin puternici ai
CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Ciclosporina
Riscul de miopatie/rabdomioliza este crescut la administrarea concomitenta de ciclosporina in special cu
doze mari de simvastatina ( vezi pct. 4.2 si 4.4). De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca
10 mg pe zi la pacientii care primesc si tratament concomitent cu ciclosporina. Desi mecanismele nu sunt
pe deplin intelese, ciclosporina creste ASC (aria de sub curba concentratie/timp) a simvastatinei acid prin
inhibarea CYP3A4.
Gemfibrozil
Gemfibrozil determina cresterea ASC a simvastatinei acid de 1,9 ori probabil prin inhibarea caii
metabolice de glucuronidare (vezi pct. 4.2 si 4.4).
Amiodarona si verapamil
Riscul de miopatie si de rabdomioliza este crescut prin administrarea concomitenta de amiodarona sau
verapamil cu doze mari de simvastatina (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu clinic, miopatia a fost raportata la
6% din pacientii care au primit 80 mg simvastatina si amiodarona.
O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat o incidenta de aproximativ 1% a miopatiei la pacienti care
au primit 40 sau 80 mg simvastatina si verapamil. Intr-un studiu farmacocinetic administrarea de
verapamil a dus la cresterea de 2,3 ori a expunerii simvastatinei acid probabil datorita inhibitiei CYP3A4.
De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 20 mg pe zi la pacientii care primesc medicatie
concomitenta cu amiodarona sau verapamil, doar daca beneficiile clinice depasesc riscul crescut de
miopatie si rabdomioliza.
Diltiazem
5

O analiza a studiilor clinice disponibile a aratat o incidenta de 1% a miopatiei la pacienti care au primit 80
mg simvastatina si diltiazem. La pacienti care au primit 40 mg simvastatina riscul de miopatie nu a fost
crescut la administrarea concomitenta de diltiazem (vezi pct. 4.4). Intr-un studiu farmacocinetic
administrarea concomitenta de diltiazem a determinat cresterea de 2,7 ori a expunerii simvastatinei acid
probabil datorita inhibitiei CYP3A4. De aceea, doza de simvastatina nu trebuie sa depaseasca 40 mg pe
zi la pacientii care primesc medicatie concomitenta cu diltiazem, doar daca beneficiile clinice depasesc
riscul crescut de miopatie si rabdomioliza.
Sucul de gref
Sucul de gref inhiba citocromul P450 3A4. Concomitent ingerarea unei mari cantitati de suc de gref
(peste 1 litru zilnic) cu simvastatina a dus la cresterea de 7 ori a expunerii la simvastatina acid.
Administrarea a 240 ml suc de gref dimineata si simvastatina seara a dus la cresterea expunerii de 1,9 ori.
Administrarea de suc de gref in timpul tratamentului cu simvastatina trebuie, de aceea, evitata.
Anticoagulante orale
In doua studii clinice, unul pe voluntari sanatosi si altul pe pacienti cu hipercolesterolemie, administrarea
de simvastatina 20-40 mg/zi a crescut moderat efectul anticoagulantelor cumarinice: timpul de
protrombina raportat ca International Normalized Ratio (INR), a crescut de la momentul initial de la 1,7
pana la 1,8 si de la 2,6 pana la 3,4 in studiile efectuate la voluntari si, respectiv la pacienti. Au fost
raportate foarte rar cazuri cu INR crescut. La pacientii tratati cu anticoagulante cumarinice, timpul de
protrombina trebuie determinat inainte de inceperea tratamentului cu simvastatina si de asemenea,
frecvent in timpul perioadei de initiere a tratamentului, pentru a fi siguri ca nu apare nici o modificare
semnificativa a sa. Dupa ce timpul de protrombina atinge valori stabile, el va fi monitorizat la intervalele
recomandate uzual la pacientii care primesc anticoagulante cumarinice. Daca doza de simvastatina este
modificata sau se intrerupe tratamentul, este necesara repetarea aceleiasi proceduri. La pacientii care nu
au primit anticoagulante, tratamentul cu simvastatina nu a fost asociat cu hemoragii sau modificari ale
timpului de protrombina.
Efectele simvastatinei in farmacocinetica altor medicamente
Simvastatina nu are efect inhibitor pe citocromul P450 3A4. De aceea, nu afecteaza concentratia
plasmatica a substantelor ce sunt metabolizate via citocrom P450 3A4.
4.6 Sarcina si alaptarea
Sarcina
Simvastatina este contraindicata în timpul sarcinii.
Siguranta la gravide nu a fost stabilita. Nu au fost facute studii clinice controlate cu administrare de
simvastatinaa la gravide. Rareori au fost primite rapoarte asupra malformatiilor congenitale consecutive
expunerii intrauterine la inhibitori de HMG-CoA reductaza. În orice caz, o analiza a aproximativ 200 de
sarcini expuse în primul trimestru la simvastatinaa sau alti inhibitori de HMG-CoA reductaza înruditi,
urmarite prospectiv, a aratat o incidenta comparabila a malformatiilor congenitale cu populatia generala.
Numarul sarcinilor a fost suficient din punct de vedere statistic pentru a exclude o crestere de 2,5 ori sau
mai mult a malformatiilor congenitale în baza incidentei calculate.
Cu toate ca nu exista dovezi ca incidenta malformatiilor congenitale la urmasii pacientilor care au luat
simvastatinaa sau un alt inhibitor de HMG-CoA reductaza similar difera de cea observata la populatia
generala, tratamentul mamei cu ZOCOR poate reduce nivelul mevalonatului care este un precursor al
biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic, iar întreruperea tratamentului cu
medicamente hipolipemiante pe parcursul sarcinii nu ar trebui sa aiba impact mare asupra riscului de
lunga durata asociat hipercolesterolemiei. Din aceste motive simvastatinaa nu trebuie administrat la
gravide, la femei care încearca sa ramâna gravide sau la care se presupune o sarcina. Tratamentul cu
simvastatinaa trebuie întrerupt pe durata sarcinii sau pâna la decelarea clara a unei posibile sarcini (vezi
punctul 4.3).
Alaptare
6

Nu se stie daca simvastatinaa sau metabolitii sai se excreta în laptele uman. Deoarece multe medicamente
se excreta în laptele uman si datorita potentialului ridicat de aparitie a unor reactii adverse grave, femeile
tratate cu simvastatinaa nu trebuie sa-si alapteze copiii (vezi punctul 4.3).
4.7 Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje
Simvastatin nu are sau are o influenta neglijabila asupra abilitatii de a conduce sau de a folosi utilaje.
Totusi, atunci cand se conduc vehicule sau se folosesc utilaje trebuie avut in vedere ca ameteala a fost rar
raportata in experienta post-marketing.
4.8 Reactii adverse
Frecventa urmatoarelor reactii adverse, care au fost raportate in timpul studiilor clinice si/sau postmarketing,
s-au bazat pe evaluarea incidentei din studiile clinice pe termen lung, controlate placebo din
Heart Protection Study (HPS) si Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) care au inclus 20536
pacienti si, respectiv 4444 pacienti (vezi pct. 5.1). Pentru HPS, numai reactiile adverse grave au fost
inregistrate ca mialgia, cresterea transaminazelor serice si CK. Pentru 4S, toate reactiile adverse listate au
fost inregistrate. Daca valoarea incidentei pentru simvastatina a fost mai mica sau similara cu cea pentru
placebo in aceste studii, aceste reactii adverse au fost considerate ca fiind „rare”.
In HPS (vezi pct. 5.1) au fost inregistrati 20536 de pacienti tratati cu 40 mg de simvastatina (n = 10269)
sau placebo (n = 10267), profilul de siguranta a fost comparat intre pacientii tratati cu simvastatin 40 mg
si cei tratati placebo pe durata celor 5 ani ai studiului. Rata reactiilor adverse a fost comparata (4,8% la
pacientii tratati cu 40 mg de simvastatina fata de 5,1% la pacientii tratati cu placebo). Incidenta miopatiei
a fost mai mica de 0,1% la pacientii tratati cu simvastatina 40 mg. Cresterea transaminazelor serice (de
peste 3 ori LSN confirmata prin teste repetate) a aparut la 0,21 % (n = 21) dintre pacienti tratati cu
simvastatina 40 mg, fata de 0,09% (n=9) pentru pacientii tratati cu placebo.
Frecventa reactiilor adverse au fost evaluate astfel: foarte frecvente (> 1/10), frecvente (> 1/100, < 1/10),
mai putin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100), rare (> 1/10,000, < 1/1000), foarte rare (< 1/10,000) inclusiv
rapoartarile izolate.
Tulburari ale sangelui si sistemul limfatic:
Rare: anemie.
Tulburari ale sistemului nervos:
Rare: cefalee, parestezii, ameteli, neuropatie periferica.
Tulburari gastrointestinale:
Rare: constipatie, dureri abdominale, flatulenta, dispepsie, diaree, greturi, varsaturi, pancreatita.
Tulburari hepato-biliare:
Rare: hepatita/icter.
Tulburari ale tegumentului si a tesuturilor subcutanate:
Rare: rash, prurit, alopecie.
Tulburari musculoscheletale, ale oaselor si articulatiilor:
Rare: miopatie, rabdomioliza ( vezi pct. 4.4), mialgie, crampe musculare.
Tulburari generale:
Rare: astenie.
A fost raportat rar un sindrom aparent de hipersensibilitate, care a inclus urmatoarele caracteristici:
angioedem, sindrom lupus-like, polimialgie reumatica, dermatomiozita, vasculita, trombocitopenie,
eozinofilie, cresterea ESR, artrita si artralgii, urticarie, fotosensibilitate, febra, roseata, dispnee si stare
generala alterata.
Investigatii:
7

Rare: cresterea transaminazelor serice (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, γ-glutamil
transpeptidaza) (vezi pct. 4.4 Efecte hepatice), cresterea fosfatazei alkaline, cresterea CK serice ( vezi pct.
4.4).
4.9 Supradozaj
Au fost raportate cateva cazuri de supradozare; doza maxima ingerata a fost de 3,6 g. Nici un pacient nu
a prezentat simptome specifice si toti si-au revenit fara sechele. In eventualitatea unui supradozaj nu
exista tratament specific. In caz de supradozare se vor adopta masuri generale simptomatice si suportive.
5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietati farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutica: hipolipemiante, hipocolesterolemiante si hipotrigliceridemiante, inhibitori ai
HMG-CoA reductazei.
Cod ATC: C10A A01.
Dupa administrarea orala, simvastatina, care este o lactona inactiva, este hidrolizata in ficat intr-un betahidroxiacid.
Acesta este un metabolit principal, fiind un inhibitor al 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A
(HMG-CoA) reductazei. Aceasta enzima catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat, o etapa precoce
a biosintezei de colesterol.
Simvastatin a aratat ca reduce concentratiile normale si crescute de LDL-C. LDL este o forma derivata
din VLDL (lipoproteine cu densitate foarte joasa) si este catabolizat predominant datorita afinitatii mari a
receptorului de LDL. Mecanismul simvastatina de reducere a concentratiei de VLDL-C si inducerea
receptorului de LDL duce la reducerea productiei si creste catabolismul LDL-C. De asemenea, scade in
timpul tratamentului cu simvastatina si apolipoproteina B. Simvastatina creste moderat concentratia
plasmatica a lipoproteinelor cu densitate inalta (colesterolul-HDL) si o reduce pe cea a trigliceridelor.
Risc mare pentru afectiuni coronariene sau existenta bolii coronariene
In studiul HPS (the Heart Protection Study) efectele tratamentului cu simvastatina au fost evaluate la
20536 de pacienti ( cu varsta 40-80 ani) cu si fara hiperlipidemie si cu afectiuni coronariene acute, alta
boala ocluziva arteriala sau diabet zaharat. In acest studiu, 10269 de pacienti au fost tratati cu 40 mg pe zi
de simvastatina si 10.267 pacienti au fost tratati cu placebo pentru o durata de 5 ani. La momentul initial,
6793 pacienti (33%) au avut nivelul de LDL-C de 116 mg/dL; 5063 pacienti (25%) au avut intre 116
mg/dL si 135 mg/dL; si 8680 pacienti (42%) au avut un nivel mai mare de 135 mg/dL.
Tratamentul cu simvastatina 40 mg pe zi comparat cu placebo a redus semnificativ riscul tuturor cauzelor
de mortalitate (1328 [12,9%] pentru pacienti tratati cu simvastatin fata de 1507 [14,7%] pentru pacienti
tratati placebo; p = 0,0003) realizand o reducere de 189% a ratei mortii coronariene (587 [5,7%] versus
707 [6,9%]; p = 0,0005; reducerea riscului absolut de 1,2%). Reducerea mortatitatii nevasculare nu a avut
semnificatie statistica. Simvastatina a redus de asemenea riscul de evenimente majore coronariene (infarct
miocardic IM non fatal sau moarte de cauza coronariana) cu 27% ( p < 0,0001). Simvastatina a redus
riscul determinat de procedurile de revascularizare miocardica (bypass coronarian si angioplastie
coronariana transluminala percutanata) si a procedurilor de revascularizare periferica si non coronariene
cu 30% (p < 0,0001) si respectiv 16% (p = 0,006). Simvastatina a redus riscul de accident vascular
cerebral AVC de 25% (p < 0,0001) realizand o reducere de 30% a atacului ischemic (p < 0,0001). Mai
mult, la subgrupele de pacienti cu diabet, simvastatina a redus riscul dezvoltarii complicatiilor
macrovasculare, inclusiv procedurile de revascularizare periferica (chirurgie sau angioplastie), amputatia
de membru inferior sau ulcere venoase cu 21% ( p = 0,0293). Reducerea ratei evenimentelor a fost
similara in fiecare subgrup de pacienti studiati, inclusiv la cei fara boala coronariana dar care aveau
afectiuni arteriale periferice sau cerebrovasculare, barbati si femei, cu varsta de sub dar si peste 70 de ani
la intrarea in studiu, prezenta sau absenta hipertensiunii si cu LDL-colesterol de 3 mmol/l la intrarea in
studiu.
8

In Scandinavian Simvastatina Survival Study (4S) efectul simvastatinaei asupra mortalitatii globale a fost
evaluat la 4444 pacienti cu cardiopatie ischemica (CI) si valoare initiala a colesterolemiei totale de 212-
309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In acest studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat,
pacienti cu angina pectorala sau infarct miocardic (MI) in antecedente au fost tratati cu tratamentul
standard, incluzind dieta si simvastatina 20-40 mg pe zi (n=2221) sau cu placebo (n=2223) pe o perioada
medie de 5,4 ani. Pe parcursul studiului, tratamentul cu simvastatina a condus la o reducere medie a
colesterolemiei totale, a LDL-colesterolului si trigliceridelor cu 25%, 3%, respectiv 10% si la o crestere
medie a HDL-colesterolului cu 8%. Simvastatina a redus semnificativ riscul de mortalitate cu 30%,
p=0,0003 (182 decese in grupul cu simvastatina fata de 256 decese in grupul placebo). Riscul de
mortalitate prin CI a fost semnificativ redus cu 42%, p=0,00001 (111 fata de 189). De asemenea,
simvastatina a scazut riscul de a prezenta evenimente coronariene majore (mortalitate prin CI plus IM
non-letal nedureros verificat medical) cu 34%, p

produs malformatii congenitale, nici nu au afectat fertilitatea, functiile reproductive sau dezvoltarea neonatala.
6. PROPRIETATI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipientilor
Simvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
Simvastatin 40 mg
Nucleu: lactoza monohidrat, celuloza microcristalina, amidon pregelatinizat 1500, butilhidroxianisol, acid
ascorbic, acid citric, dioxid de siliciu coloidal anhidru, talc, stearat de magneziu, etanol 96%.
Film: hipromeloza (Pharmacoat 606), hipromeloza (Methocel E15 LV Premium,) oxid rosu de fer (E
172), oxid galben de fer (E 172), trietil citrat, dioxid de titan (E 171), talc, povidona K30.
6.2 Incompatibilitati
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
Simvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
Simvastatin 40 mg
3 ani
6.4 Precautii speciale de pastrare
Simvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
Simvastatin 40 mg
A se pastra la temperaturi sub 25°C, in ambalajul original.
6.5 Natura si continutul ambalajului
Simvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
Simvastatin 40 mg
Cutie cu 1 blister din PVC-PVDC/Al a 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 10 comprimate filmate
Cutie cu 2 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
Cutie cu 4 blistere din PVC-PVDC/Al a câte 14 comprimate filmate
6.6 Precautii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Fara cerinte speciale.
7. DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
S.C. TERAPIA S.A.
Str. Fabricii nr.124, Cluj-Napoca, România
8. NUMARUL(ELE) AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA
Simvastatin 10 mg: 6447/2006/01-02-03-04
10

Simvastatin 20 mg: 6448/2006/01-02-03-04
Simvastatin 40 mg: 6449/2006/01-02-03-04
9. DATA PRIMEI AUTORIZARI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZATIEI
Simvastatin 10 mg
Simvastatin 20 mg
Simvastatin 40 mg
Autorizare – Mai 2006
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Mai 2006
11