studiul factorilor critici in dizolvarea si eliberarea - Prezentare

STUDIUL FACTORILOR CRITICI IN
DIZOLVAREA SI ELIBERAREA
SUBSTANTELOR ACTIVE GREU
SOLUBILE DIN FORMELE
FARMACEUTICE
Director de proiect:
Dr. farm MIRCIOIU ION
BIOPHARMACY & PHARMACOL RES S.A.

Denumirea si functia
organizatiei
participante in
cadrul proiectului
CO -
BIOPHARMACY &
PHARMACOL RES
S.A
P1 -
UNIVERSITATEA
DE MEDICINA SI
FARMACIE CAROL
DAVILA
BUCURESTI
P2 –
UNIVERSITATEA
BUCURESTI
Numele
abreviat
al
organiza
tiei
Tipul
organiz
atiei
2009 2010 2011 Total 36 luni
De la
bugetul de
stat
Credit de Credit de
angajament angajament
de la de la
bugetul de bugetul de
stat stat
Cofinantare De la bugetul
de stat
Cofinantare De la Cofinantare
bugetul de
stat
BIOPHA
RMACY SACD 61 250 100 000 40 000 738 750 335 000 900 000 375 000
UMF-
CD
UB
UNI
UNI
48 750 65 000 95 245 491 005 700 000
20 000 67 000 313 000 400 000
Total 130 000 65 000 262 245 40 000 1 542 755 335 000 2 000 000 375 000
Adresa web:
http://umf.ro/index.php/ro/activitate-stiintifica/cercetare

Obiectivul general al proiectului
studiul fenomenelor de eliberare a substantelor active lipofile din forme farmaceutice
solide si semisolide in conditii cat mai apropiate de conditiile fiziologice si fundamentarea
stiintifica a unei standardizari a metodelor de dizolvare in vitro pentru medicamente greu
solubile in ceea ce priveste utilizarea tensioactivilor ca promotori de dizolvare
Obiectivele specifice se refera la:
dezvoltarea de medii biorelevante, continand agenti tensioactivi fiziologici, care
simuleaza continutul gastric/intestinal, pre- si post-prandial pentru studiul cedarii in
vitro a substantelor active lipofile din forme farmaceutice solide
elaborarea de medii de dizolvare alternative (agenti tensioactivi de sinteza in concentratii
apropiate celor fiziologice)
elaborarea unor modele predictive in ceea ce priveste corelarea intre metodele
“fiziologice” si cele “alternative”
elaborarea de strategii de dezvoltare si validare a metodelor de dizolvare in optimizarea
formularii medicamentelor solide si semisolide.
standardizarea si validarea unor metode pentru studiul cedarii substantelor active din
forme solide si semisolide
transferul metodelor catre producatorii de medicamente si catre Agentia Nationala a
Medicamentului prin intermediul colaborarii cu firmele producatoare si prin intermediul
unor cursuri si traininguri din universitatile partenere.

Elemente de originalitate:
originalitatea abordarii efectelor tensioactivilor la concentratii mult mai
mici decat cele cercetate in mod uzual: concentratii apropiate de
concentratia micelara critica, unde efectul acestora poate fi si el “critic”.
evaluari bioanalitice cu echipamente de inalta performanta, studii, analiza
biostatistica utilizand tehnici matematice avansate si softuri specializate
(Topfit, PharmStat, Statistica, Kinetica, SAS), analiza matematica si
modelare, analiza farmacocinetica etc.
Potentialii beneficiari ai acestui proiect sunt:
producatorii de medicamente facilitarea studiilor de introducere pe
piata a noi produse, dar si prin marirea predictibilitatii testelor de cedare
in vitro utilizate in controlul calitatii.
tinerii cercetatori formarea pentru activitatea de cercetare si cresterea
competitivitatii.
Proiectul este in esenta un proiect de cercetare cu aplicabilitate imediata
pentru producatorii industriali de medicamente, dar rezultatele lui se
transmit in final pana la patul bolnavului.

Conducatorul de proiect are 35 de ani.
14 membri ai colectivului de realizare au sub 35 ani
Responsabilul de proiect din partea UMF “Carol
Davila” este si conducator de doctorat.
Unul dintre doctoranzi a finalizat si prezentat teza in
acest an , teza leagata esential de tematica proiectului
5 doctoranzi au sustinut teza in 2009 si trei in 2010 ,
avand subiecte tangente cu tematica proiectului .
Unul dintre studentii implicati in acest proiect a
realizat lucrarea de diploma in 2010 pe o tema
legata de proiect.

Etapa 1 (1.10.2008 – 15.12.2008):
Obiectiv: Studiul dizolvarii substantelor medicamentoase greu
solubile, utilizand agenti tensioactivi sintetici
Buget de stat: 130 000 lei
Etapa 2 (15.12.2008 - 15.12.2009)
Obiectiv: Solubilizarea substantelor medicamentoase in medii
artificiale
Buget de stat: 65 000 lei
Etapa 3 (15.12.2009-10.12.2010)
Obiectiv: Studiul influentei agentilor tensioactivi sintetici asupra
parametrilor cinetici de cedare in-vitro din comprimate sau forme
farmaceutice semisolide (intarzierea, panta initiala, timpul mediu de
dizolvare, gradul de dizolvare) a substantelor greu solubile.
Buget de stat: 262 245 lei, cofinantare 40 000 lei

Etapa 4 (10.12.2010-1.12.2011)
Obiectiv: Evaluarea cineticii de cedare in-vitro din forme farmaceutice
solide in conditii fiziologice folosind modele experimentale.
Modelarea cineticilor de eliberare din forme farmaceutice solide si
semisolide precum si a efectelor tensioactivilor sintetici sau fiziologici
asupra acestora. Elaborarea unor metode de cedare in-vitro
de rutina, standardizate, predictive in ceea ce priveste
cedarea substantei active in-vivo, alternative la metodele
utilizand tensioactivi fiziologici.
Buget de stat: 1 524 755 lei , cofinantare 335 000 lei

Activitati:
3.1. Studiul solubilitatii si stabilitatii substantelor active in sisteme
nanostructurate simuland compozitia plasmei umane
3.2. Studiul dependentei parametrilor cinetici de cedare in-vitro
din comprimate pentru substantele greu solubile, de concentratia
de tensioactivi sintetici si de natura agentului tensioactiv (tween,
laurilsulfat de sodiu, etc) utilizat
3.3. Studiul variabilitatii rezultatelor si a reprobuctibilitatii
metodelor in cazul aplicarii pe comprimate din aceeasi sarja si
respectiv din sarje industriale diferite in functie de natura si
concentratiile de tensioactiv utilizate.
3.4. Studiul cedarii si transportului transmembranar al
substantelor active din forme farmaceutice semisolide, utilizand
diferite tipuri de membrane
3.5. Diseminarea rezultatelor pe scara larga, conectarea la retele de
cercetare nationale si internationale, updatare pagina WEB,
organizare / participare la cursuri

Etapa 3-2010:
Nr. Studii: 5
Studiul solubilitatii Metotrexatului in surfactanti sintetici
Studiul modelarii interactiei Metotrexat – surfactanti sintetici
Studiul reproductibilitatii si robustetii metodelor de cedare
Studiul dependentei parametrilor cinetici de cedare in-vitro din
comprimate pentru substantele greu solubile , de concentratia de
tensioactivi sintetici
Studiu a transferului prin membrane semipermeabile din forme
farmaceutice semisolide, folosind un sistem de celulele verticale
de difuzie.
Nr. Metode: 2
Metoda de simulare a spectrelor electronice ale medicamentelor in
solutii de surfactanti
Metoda de modelare a corelatiei intre proprietatile optice si
interactii la nivel molecular ce intervin intre medicament si
sisteme coloidale ce simuleaza plasma.

Lucrari publicate: 7
Lucrari publicate in reviste cotate ISI: 3
1. G Ionica, FRadulescu, D Miron, V Anuta, C Mircioiu, I Belu: Dissolution of
Pentoxifylline from extended release formulations. Researches concerning development of
a biorelevant test, Current Health Sciences J, 35(4),286-289,2010
2. I Prasacu, C Mircioiu, R Sandulovici, F Enache , Release of metoprolol from solid
dosage forms. Choice and validation of theoretical model. Farmacia 57(1), 89-98, 2009
3. O Purcaru, M Ionescu, C Raneti, V Anuta, I Mircioiu, I Belu Study of Nimesulide
release from solid pharmaceutical formulations in Tween 80 solutions, Current Health J
Vol 35 (1) 2011 –in press
4. LM Miclea, L Vlaia, V Vlaia: Formulation and quality evaluation of some hydrogels
containing piroxicam 1% and meloxicam 0.5 % , J Agroalim Proc Techn,16(1), 7-12, 2010
5. D I. Hădărugăa, N G. Hădărugăb, L M Micleac, Vlaiac, C Mircioiu Bioactive
compounds (hepatoprotective or anti-inflammatory xenobiotics) / cyclodextrin
nanoparticles: a comparative study Journal of Agroalimentary Processes and
Technologies 2009, 15 (4), 478-483
6. Chrenova J, Durisova M, Mircioiu C, Dedik L. Effect of gastric emptying and enterohepatic
circulation on bioequivalence assessment of ranitidine. - Methods Find Exp Clin
Pharmacol. 2010 Jul-Aug;32(6):413-9.PMID: 20852750 [PubMed - in process]
7. L - M Miclea, L Vlaia, V. Vlaia, D I. Hădărugă, C. Mircioiu Preparation and
characterisation of inclusion complexes of meloxicam and α-cyclodextrin and β-
cyclodextrin. Farmacia 58 (5),583-593,2010

Brevet
Mircioiu C, Cosmescu C: Gel antiinflamator ,
antireumatic, anestezic, Bv 122333 B1/2009
Prezentari orale: 1
I Belu , O. Purcaru, M. Ionescu, C. Raneti, V. Anuta, I. Mircioiu
I Belu , O. Purcaru, M. Ionescu, C. Raneti, V. Anuta, I. Mircioiu
- Study Of Nimesulide Release From Solid Pharmaceutical Forms In
Different Concentration Of Tween 80 - Prezentare orala in cadrul celui
de-al XIV-lea Congres Naţional de Farmacie, 13-16 octombrie 2010,
Targu-Mures, Romania; rezumat publicat in Acta Medica Marisiensis
(ISSN 2068-3324), Vol 56, Supplement 2, 2010, pag 88

S-au realizat obiectivele prevazute pentru acest
an, chiar in conditiile unei finantari mult
reduse fata de contractul initial.
Studiile in vitro, standardizarea, validarea
modelelor experimentale si teoretice, corelarile
intre metodele “fiziologice” si cele
“alternative” si elaborarea unor modele
predictive s-ar putea realiza in conditiile unei
finantari corespunzatoare in anul 2011, pentru
a finaliza obiectivele contractului.

Activitati:
4.1. Studiul solubilizarii substantelor active, precum si al stabilitatii sistemelor
rezultate in medii simuland continutul sucului gastric
4.2. Studiul solubilizarii substantelor active, precum si al stabilitatii sistemelor
rezultate in medii simuland continutul intestinal
4.3. Studiul dependentei cineticilor de cedare din comprimate pentru substantele
greu solubile de concentratia de acizi biliari si saruri biliare
4.4. Cinetici de dizolvare in volume mici de solvent, apropiate de conditiile
fiziologice si estimarea cineticii de dizolvare la volume fiziologice (100-300 ml)
4.5. Studiul influentei unor medii simuland efectul alimentelor asupra cineticilor
de dizolvare in vitro a substantelor greu solubile din comprimate
4.6. Efectuarea de studii de cedare in vitro din comprimate in fluide simuland
mediul gastric preprandial

Activitati (continuare) :
4.7. Efectuarea de studii de cedare in vitro din comprimate in fluide simuland
mediul intestinal preprandial
4.8. Efectuarea de studii de cedare in vitro din comprimate in fluide simuland
mediul gastric postprandial
4.9. Efectuarea de studii de cedare in vitro din comprimate in fluide simuland
mediul intestinal postprandial
4.10. Metode factoriale in analiza factorilor critici de dizolvare
4.11. Studii privind componenta difuzionala in cedarea din forme farmaceutice.
Solutii matematice la ecuatia difuziei in conditii initiale si de frontiera date
4.12. Analiza statistica a variabilitatii rezultatelor studiilor de cedare in vitro
4.13. Studii privind strategii de dezvoltare si validare a metodelor de dizolvare in
optimizarea formularii medicamentelor solide si semisolide
4.14. Standardizare metode de studiul cedarii din forme farmaceutice semisolide
4.15. Elaborarea unor metrici de comparare a curbelor de dizolvare obtinute in
conditii diferite
4.16. Corelari intre metodele “fiziologice” si cele “alternative” si elaborarea unor
modele predictive
4.17. Estimarea gradului de predictibilitate asupra comportamentului in-vivo
pentru modelele elaborate
4.18. Analiza beneficiu/risc in cazul folosirii metodelor alternative in locul celor
cu reactivi fiziologici
4.19. Diseminare rezultate: conectarea la retele de cercetare nationale si
internationale, updatare pagina WEB, organizare / participare la cursuri.
Identificare si atribuirea drepturilor de proprietate intelectuala

Activitatile pentru 2011 , in numar de 19 sunt
realizabile in conditiile finantarii complete
(inclusiv fondurile transferate pentru activitati
reportate).
S-ar putea reduce cheltuielile cu circa 20 - 25%
S-ar putea reduce cheltuielile cu circa 20 - 25%
prin reducerea numarului de determinari . In
aceste conditii activitatile de validare si
standardizare ( 4.13 – 4.18 ) vor fi mai putin
semnificative statistic.