در ﺳﻘﻂ ﻣﻜﺮر 13 و ﻓﺎﻛﺘﻮر اﻧﻌﻘﺎدي - Journal of Reproduction and Infertility
در ﺳﻘﻂ ﻣﻜﺮر 13 و ﻓﺎﻛﺘﻮر اﻧﻌﻘﺎدي - Journal of Reproduction and Infertility
در ﺳﻘﻂ ﻣﻜﺮر 13 و ﻓﺎﻛﺘﻮر اﻧﻌﻘﺎدي - Journal of Reproduction and Infertility
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
2<br />
3<br />
6<br />
بررسي ارتباط پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
<strong>در</strong> بيماران ايراني<br />
3<br />
1<br />
1<br />
1،2<br />
هاله سلطانقرايي (M.D.) ، تكتم معمارياني (B.Sc.) ، محم<strong>و</strong>د اعرابي (M.D.) ، صديقه حنط<strong>و</strong>شزاده (M.D.) ، سهيلا عارفي<br />
3، 6<br />
5<br />
4<br />
1،2<br />
(M.D., Ph.D.) محمدحسين م<strong>در</strong>سي ، (Ph.D.) محمدمهدي آخ<strong>و</strong>ندي ، (M.D.) محسن اعرابي ، (M.D.)<br />
1 مركز تحقيقات بي<strong>و</strong>تكن<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژي ت<strong>و</strong>ليدمثل، پژ<strong>و</strong>هشكده فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي جهاددانشگاهي ابنسينا، تهران، ايران.<br />
مركز ف<strong>و</strong>ق تخصصي <strong>در</strong>مان نابار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> سقط مكرر ابنسينا، پژ<strong>و</strong>هشكده فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي جهاددانشگاهي ابنسينا، تهران، ايران<br />
دانشكده پزشكي، دانشگاه عل<strong>و</strong>م پزشكي <strong>و</strong> خدمات بهداشتي <strong>در</strong>ماني تهران، تهران، ايران.<br />
4- گر<strong>و</strong>ه فارماك<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژي باليني، دانشگاه شفيلد، انگلستان.<br />
5- مركز تحقيقات آنتيبادي من<strong>و</strong>كل<strong>و</strong>نال، پژ<strong>و</strong>هشكده فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي جهاددانشگاهي ابنسينا، تهران، ايران<br />
مركز تحقيقات نان<strong>و</strong>تكن<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژي زيستي، پژ<strong>و</strong>هشكده فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي جهاددانشگاهي ابنسينا، تهران، ايران.<br />
زمينه <strong>و</strong> هدف: با ت<strong>و</strong>جه به شي<strong>و</strong>ع حد<strong>و</strong>د %5 سقط <strong>در</strong> زنان، اثرات مخرب ر<strong>و</strong>اني سقط بر زندگي خان<strong>و</strong>ادگي افراد <strong>و</strong> اينكه<br />
علت بخشي از اين سقطها مشكلات انعقادي است،<strong>در</strong> اين مطالعه پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي مهاركننده فعالكننده<br />
پلاسمين<strong>و</strong>ژن1 ،(PAI-1) آنزيم تبديلكننده آنژي<strong>و</strong>تانسين (ACE) <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي<br />
(FXIII) <strong>13</strong><br />
م<strong>و</strong>رد بررسي قرار گرفت<br />
<strong>و</strong> ارتباط آن با سقط خ<strong>و</strong>دبهخ<strong>و</strong>دي <strong>در</strong> بيماران ايراني <strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه كنترل سالم ارزيابي شد.<br />
ر<strong>و</strong>ش بررسي: 120بيمار با سابقه سقط (حداقل د<strong>و</strong> بار) به عن<strong>و</strong>ان گر<strong>و</strong>ه بيمار <strong>و</strong> 112 خانم سالم بد<strong>و</strong>ن سابقة سقط<br />
به عن<strong>و</strong>ان گر<strong>و</strong>ه كنترل م<strong>و</strong>رد مطالعه قرار گرفتند. براي بررسي پليم<strong>و</strong>رفيسمهاي<br />
PAI-1 (4G/5G)<br />
<strong>و</strong><br />
(D/I) ACE <strong>و</strong><br />
(Val 34 Leu)<br />
،FXIII <strong>و</strong>اكنش زنجيرة پليمراز همراه با استفاده از آنزيمهاي محد<strong>و</strong>دكننده (PCR-RFLP) طراحي شد.<br />
به منظ<strong>و</strong>ر تجزيه <strong>و</strong> تحليل آماري از نرم افزار<br />
SPSS <strong>و</strong>يرايش 11/2 <strong>و</strong><br />
شد. 0/05>p به عن<strong>و</strong>ان سطح معنيداري <strong>در</strong> نظر گرفته شد.<br />
نتايج: از مجم<strong>و</strong>ع 120 بيمار م<strong>و</strong>رد بررسي<br />
كنترل فقط<br />
(نسبت خطر:<br />
از آزم<strong>و</strong>نهاي<br />
χ 2 ،t <strong>و</strong><br />
16 نفر (%14/4)<br />
براي ژن<br />
PAI-1 هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
2 نفر (%2)<br />
<strong>و</strong>ضعيت مشابهي داشتند<br />
(p=0/001)<br />
8/2 <strong>و</strong>CI:1/8-36/5 .(%95<br />
تعداد<br />
(%29/5) 38<br />
آزم<strong>و</strong>ن دقيق فيشر استفاده<br />
(4G/4G) ب<strong>و</strong>دند كه <strong>در</strong> گر<strong>و</strong>ه<br />
<strong>و</strong> احتمال سقط مكرر <strong>در</strong> بيماران هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت 4G بيشتر ب<strong>و</strong>د<br />
بيمار <strong>و</strong><br />
25 نفر (%26/6)<br />
ACE هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
ژن<strong>و</strong>تيپ<br />
(34leu)<br />
از گر<strong>و</strong>ه كنترل براي پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
(D/D) ب<strong>و</strong>دند كه اختلاف از نظر آماري معنيدار نب<strong>و</strong>ده است. <strong>در</strong> اين مطالعه 2 بيمار <strong>و</strong> يك كنترل براي<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم فاكت<strong>و</strong>ر<br />
<strong>13</strong><br />
هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت ب<strong>و</strong>دند.<br />
نتيجهگيري: پليم<strong>و</strong>رفيسم PAI-1(4G/4G) احتمالاً از طريق اختلال <strong>در</strong> سيستم انعقادي ميت<strong>و</strong>اند باعث سقط جنين <strong>در</strong><br />
اين افراد ش<strong>و</strong>د. بررسي <strong>و</strong>ج<strong>و</strong>د اين جهش همراه با ساير ع<strong>و</strong>امل مشك<strong>و</strong>ك مثل ،MTHFR فاكت<strong>و</strong>ر 5 لايدن <strong>در</strong> بيماران مبتلا<br />
به سقط مكرر ت<strong>و</strong>صيه ميش<strong>و</strong>د.<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
كليد <strong>و</strong>اژگان: سقط مكرر خ<strong>و</strong>د به خ<strong>و</strong>دي، تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي، مهاركننده فعال كننده پلاسمين<strong>و</strong>ژن1، آنزيم مبدل آنژي<strong>و</strong>تانسين، فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي<br />
مسئ<strong>و</strong>ل مكاتبه: دكتر هاله سلطان قرايي، مركز تحقيقات بي<strong>و</strong>تكن<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژي ت<strong>و</strong>ليد مثل، پژ<strong>و</strong>هشكده فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي<br />
جهاددانشگاهي ابنسينا، تهران، ايران.<br />
پست الكتر<strong>و</strong>نيك: soltan@avesina.ac.ir<br />
.<strong>13</strong><br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85 صفحات 324-330
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
زمينه <strong>و</strong> هدف<br />
بر<strong>و</strong>ز سقطهاي خ<strong>و</strong>دبهخ<strong>و</strong>دي مكرر يكي از شايعترين<br />
مشكلات بارداري است كه بيش از<br />
ميبرند<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
%5<br />
.(1)<br />
زنان از آن رنج<br />
اين مسئله ميت<strong>و</strong>اند <strong>در</strong> ز<strong>و</strong>جين، اختلالات<br />
عمدهاي از قبيل مشكلات ر<strong>و</strong>اني <strong>و</strong> احساسي <strong>و</strong> حتي<br />
باليني ايجاد كند. سقط خ<strong>و</strong>دبهخ<strong>و</strong>دي علل متعددي دارد؛<br />
اگرچه گاهي نيز علت آن نامشخص باقي ميماند؛ <strong>و</strong>لي<br />
%55 حد<strong>و</strong>د<br />
بيماران اختلالات تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي دارند<br />
.(2)<br />
تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي <strong>در</strong> <strong>و</strong>اقع تمايل افزايشيافته به ايجاد لخته <strong>در</strong><br />
سيستم انعقادي است كه علل مختلفي براي آن مطرح<br />
است. <strong>در</strong> تقسيمبندي علل تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي ميت<strong>و</strong>ان به د<strong>و</strong><br />
گر<strong>و</strong>ه علل اصلي آن ت<strong>و</strong>جه نم<strong>و</strong>د. گر<strong>و</strong>ه ا<strong>و</strong>ل عللي است كه<br />
منشأ آن سيستم انعقادي، اختلالات حاصل <strong>در</strong><br />
1<br />
فاكت<strong>و</strong>رهاي انعقادي <strong>در</strong> اثر جهش ، اختلالات ژنتيك يا<br />
فاكت<strong>و</strong>رهاي ايم<strong>و</strong>ن<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژيك ثان<strong>و</strong>يه ميباشد. گر<strong>و</strong>ه د<strong>و</strong>م<br />
اختلالات مرب<strong>و</strong>ط به عر<strong>و</strong>ق ميباشد كه <strong>در</strong> ايجاد انعقاد <strong>و</strong><br />
افزايش لختهپذيري م<strong>و</strong>ٔثرند. تعدادي از اين اختلالات<br />
بهدليل جهشها <strong>و</strong> اختلالات ژنتيكي است كه باعث ايجاد<br />
لخته <strong>در</strong> افراد به <strong>و</strong>يژه <strong>در</strong> سنين ج<strong>و</strong>اني ميش<strong>و</strong>د<br />
.(3)<br />
تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي به ص<strong>و</strong>رت تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>آمب<strong>و</strong>لي <strong>و</strong>ريدي، تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>ز<br />
<strong>و</strong>ريدهاي عمقي، آمب<strong>و</strong>لي ريه، انفاركت<strong>و</strong>س مي<strong>و</strong>كارد <strong>و</strong><br />
تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>ز <strong>و</strong>ريدهاي مغزي تظاهر ميكند<br />
.(4،5)<br />
<strong>در</strong> زمان بارداري مادامي كه تعادلي بين سيستم<br />
انعقادي <strong>و</strong> فيبرين<strong>و</strong>ليز ما<strong>در</strong> <strong>و</strong>ج<strong>و</strong>د دارد مشكلي رخ<br />
نميدهد؛ چرا كه مانع از رس<strong>و</strong>ب فيبرين <strong>در</strong> عر<strong>و</strong>ق جفت<br />
<strong>و</strong> فضاهاي بين پرزي ميش<strong>و</strong>د <strong>و</strong> صفحة پاية جفت پايدار<br />
باقي ميماند<br />
.(1،6)<br />
اما زناني كه مشكلات تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي<br />
دارند نه تنها <strong>در</strong> بارداري خطر ابتلا به تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>آمب<strong>و</strong>لي را<br />
دارند بلكه احتمال ساير ع<strong>و</strong>ارض عر<strong>و</strong>قي مثل<br />
پرهاكلامپسي <strong>و</strong> سقط جنين نيز <strong>در</strong> آنها بيشتر ميش<strong>و</strong>د<br />
اختلالات هم<strong>و</strong>ستاز ميت<strong>و</strong>انند ارثي يا اكتسابي باشند كه<br />
علت ان<strong>و</strong>اع ارثي، جهش ژنهاي ضدانعقاد مانند<br />
آنتيتر<strong>و</strong>مبين<br />
(7،8) S <strong>و</strong> C پر<strong>و</strong>تئينهاي ،III<br />
فاكت<strong>و</strong>رهاي انعقادي مثل پر<strong>و</strong>تر<strong>و</strong>مبين<br />
لايدن<br />
رد<strong>و</strong>كتاز<br />
<strong>و</strong> يا<br />
،(9،10) فاكت<strong>و</strong>ر 5<br />
(11،12) (FVL)<br />
<strong>و</strong> آنزيم متيلن تترا هي<strong>در</strong><strong>و</strong>ف<strong>و</strong>لات<br />
(MTHFR) (<strong>13</strong>،14) ميباشد.<br />
<strong>در</strong> كنار مشكلات ژنتيك ف<strong>و</strong>ق اخيراً به م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن ژنهاي<br />
2<br />
ديگري مثل مهاركننده فعالكننده پلاسمين<strong>و</strong>ژن (PAI-1) 1 ،<br />
3<br />
فاكت<strong>و</strong>ر (FXIII) <strong>13</strong> <strong>و</strong> آنزيم مبدل آنژي<strong>و</strong>تانسين (ACE) نيز<br />
اشاره شده است<br />
.(15)<br />
به نظر ميرسد اختلالات اين<br />
ژنها نيز <strong>در</strong> ايجاد سقط خ<strong>و</strong>د بخ<strong>و</strong>دي از مسير<br />
تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي م<strong>و</strong>ٔثر باشند (16).<br />
مقادير بالاي<br />
تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>ز ميش<strong>و</strong>د<br />
PAI-1 اند<strong>و</strong>تليالي<br />
.(17)<br />
باعث كاهش فيبرين<strong>و</strong>ليز <strong>و</strong><br />
به ط<strong>و</strong>ر طبيعي بيان ژن<br />
PAI-1<br />
ت<strong>و</strong>سط آلل 5G/5G ص<strong>و</strong>رت ميگيرد. يك پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
شناخته شده <strong>در</strong> اين ژن 4G/4G است كه <strong>در</strong> ناحية<br />
4<br />
پر<strong>و</strong>م<strong>و</strong>ت<strong>و</strong>ر ص<strong>و</strong>رت ميگيرد. اين پليم<strong>و</strong>رفيسم <strong>در</strong><br />
675bp<br />
قبل از محل شر<strong>و</strong>ع ترجمه قرار دارد<br />
.(18)<br />
فاكت<strong>و</strong>رهاي تنظيم كننده ترجمه به آلل 4G متصل<br />
ميش<strong>و</strong>ند <strong>و</strong> پر<strong>و</strong>تئين<br />
ت<strong>و</strong>ليد ميكنند<br />
PAI-1<br />
.(19)<br />
مقدار بالاي<br />
بيشتري نسبت به آلل 5G<br />
PAI-1<br />
ت<strong>و</strong>ليد شده <strong>در</strong> اثر<br />
<strong>و</strong>ج<strong>و</strong>د آلل 4G ميت<strong>و</strong>اند سبب افزايش ت<strong>و</strong>ليد لخته ش<strong>و</strong>د؛<br />
چرا كه <strong>در</strong> سيستم فيبرين<strong>و</strong>ليز <strong>و</strong> انعقاد، اختلال ايجاد<br />
(1) ميش<strong>و</strong>د<br />
ز<strong>و</strong><strong>در</strong>س جفت ش<strong>و</strong>د<br />
<strong>و</strong> ميت<strong>و</strong>اند باعث تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>ز مكرر <strong>و</strong> پيرشدن<br />
.(19)<br />
آنزيم مبدل آنژي<strong>و</strong>تانسين (ACE) ايجاد لخته را از طريق<br />
2 به<br />
تبديل آنژي<strong>و</strong>تانسين<strong>و</strong>ژن 1 تنظيم ميكند. <strong>در</strong> <strong>و</strong>اقع<br />
سنتز اند<strong>و</strong>تليالي از طريق آنژي<strong>و</strong>تانسين<br />
ميش<strong>و</strong>د<br />
2 كنترل<br />
PAI-1<br />
.(1)<br />
گزارش شده است كه پليم<strong>و</strong>رفيسم اين ژن<br />
نيز <strong>در</strong> تنظيم ميزان آنزيم نقش دارد كه اين پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
.(7)<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
2- Plasminogene Activator Inhibitor I<br />
3- Angiotancine Converting Enzyme<br />
4- Promoter<br />
1- Mutation<br />
325<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
2 1<br />
به ص<strong>و</strong>رت حذف / افز<strong>و</strong>دن (I/d) يك قطعه 278bp <strong>در</strong><br />
اينتر<strong>و</strong>ن ميباشد<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
.(20)<br />
فاكت<strong>و</strong>ر <strong>13</strong> انعقادي (FXIII) نقش مهمي <strong>در</strong> پايداري<br />
فيبرين <strong>و</strong> حفظ فيبرين از ليز شدن دارد<br />
.(21)<br />
يك پر<strong>و</strong>ترانس گل<strong>و</strong>تاميناز از ساختمان تترامر<br />
اين فاكت<strong>و</strong>ر<br />
A 2 B 2 است<br />
كه د<strong>و</strong> زير <strong>و</strong>احد فعالكننده (FXIII-A) A <strong>و</strong> د<strong>و</strong> زير <strong>و</strong>احد<br />
مهاري (FXIII-B) B<br />
(22). دارد<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
Val34leu<br />
<strong>در</strong> اگز<strong>و</strong>ن 2 از زير <strong>و</strong>احد A ميت<strong>و</strong>اند اثرات ضدفيبرين<strong>و</strong>ليز<br />
<strong>در</strong> اتصالات ابتدايي فيبرين داشته باشد<br />
.(23)<br />
<strong>در</strong> اين مطالعه ارتباط بين سقطهاي مكرر خ<strong>و</strong>د بخ<strong>و</strong>دي <strong>و</strong><br />
پليم<strong>و</strong>رفيسمهاي ACE D/E ،PAI-1 4G/4G <strong>و</strong> FXIII<br />
Val34leu <strong>در</strong> بيماران ايراني <strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه شاهد سالم مقايسه<br />
گرديد.<br />
ر<strong>و</strong>ش بررسي<br />
بيماران: 120 بيمار با سابقة سقط مكرر خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي از<br />
مراجعين به مركز ف<strong>و</strong>ق تخصصي <strong>در</strong>مان نابار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong><br />
سقط مكرر ابنسينا <strong>در</strong> سال<br />
<strong>13</strong>84<br />
<strong>و</strong> 112 خانم داراي<br />
حداقل يك فرزند <strong>و</strong> بد<strong>و</strong>ن هيچ سابقة سقط به عن<strong>و</strong>ان<br />
گر<strong>و</strong>ه شاهد انتخاب شدند. براي گر<strong>و</strong>ه بيمار از خانمهايي<br />
نم<strong>و</strong>نهگيري شد كه سابقة حداقل د<strong>و</strong> سقط خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي<br />
پشت سرهم قبل از هفته<br />
25<br />
بارداري داشتند <strong>و</strong> سابقة<br />
پزشكي، نتايج معاينات، آزمايشهاي معم<strong>و</strong>ل ه<strong>و</strong>رم<strong>و</strong>ني <strong>و</strong><br />
ايم<strong>و</strong>ن<strong>و</strong>ل<strong>و</strong>ژي تمام افراد ثبت شد. افراد شركت كننده هر<br />
د<strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه بيمار <strong>و</strong> شاهد زناني ايراني ب<strong>و</strong>دند.<br />
به منظ<strong>و</strong>ر نم<strong>و</strong>نهگيري خ<strong>و</strong>ن <strong>و</strong> انجام طرح، از كميته اخلاق<br />
<strong>در</strong> پژ<strong>و</strong>هشهاي پزشكي پژ<strong>و</strong>هشكده ابنسينا مج<strong>و</strong>ز لازم<br />
اخذ شد <strong>و</strong> تمام افراد م<strong>و</strong>رد مطالعه رضايتنامه تد<strong>و</strong>ين شده<br />
را آگاهانه امضا كردند.<br />
بررسي ژنتيك: براي بررسي پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي م<strong>و</strong>رد<br />
5ml خ<strong>و</strong>ن<br />
نظر از افراد هر د<strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه <strong>در</strong>يافت شد. سپس<br />
از لك<strong>و</strong>سيتها خ<strong>و</strong>ن<br />
با ر<strong>و</strong>ش استاندارد<br />
(24) Salting out<br />
DNA<br />
ژن<strong>و</strong>ميك استخراج شده، <strong>و</strong>اكنش زنجيره پليمراز<br />
(PCR) با پرايمرهاي اختصاصي ژنها انجام شد<br />
(جد<strong>و</strong>ل1).<br />
م<strong>و</strong>اد م<strong>و</strong>ٔثره <strong>در</strong> هر <strong>و</strong>اكنش PCR شامل بافر<br />
Tris-HCl 100µM <strong>و</strong> 500µM <strong>و</strong> ( pH=8.3) PCR (10Χ)<br />
،(1/5μl) 1 μl ،(25µM) MgCl 2 از<br />
هر د<strong>و</strong> جفت پرايمر<br />
(10µM) DNA ،1 μl پليمراز (Roche, Germany) 5U <strong>و</strong><br />
DNA 150ng ب<strong>و</strong>د.<br />
پس از دنات<strong>و</strong>ره كردن <strong>در</strong> 94ºC به<br />
مدت 5 دقيقه، قطعات DNA به ترتيب زير تكثير شدند:<br />
براي فاكت<strong>و</strong>ر<br />
<strong>13</strong> تعداد 35 سيكل<br />
94ºC) به مدت<br />
ثانيه، 58ºC به مدت 30 ثانيه <strong>و</strong> 72ºC به مدت<br />
براي ACE تعداد<br />
30<br />
30 ثانيه)<br />
35 سيكل<br />
94ºC) به مدت30 ثانيه،<br />
70ºC به مدت 40 ثانيه <strong>و</strong> 72ºC به مدت يك دقيقه) <strong>و</strong><br />
براي<br />
PAI-1 تعداد 32 سيكل<br />
94ºC) به مدت<br />
30 ثانيه،<br />
60ºC به مدت 30 ثانيه <strong>و</strong> 72ºC به مدت 1 دقيقه). سپس<br />
يك مرحله<br />
3<br />
ط<strong>و</strong>يلسازي به مدت 7 دقيقه <strong>در</strong> 72ºC براي<br />
تمام م<strong>و</strong>ارد ف<strong>و</strong>ق انجام شد. براي تكثير قطعه ژن<br />
،PAI-1<br />
يك پرايمر ر<strong>و</strong> به جل<strong>و</strong> براي سكانس اصلي طراحي شد<br />
تا محل برش براي آنزيم محد<strong>و</strong>دكننده<br />
BseRI<br />
(Biolabs, New Engl<strong>and</strong>)<br />
داشته باشد<br />
<strong>در</strong> <strong>و</strong>اقع (25).<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
جد<strong>و</strong>ل - 1 بررسي ژن<strong>و</strong>تيپ پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي ،PAI-1 ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر <strong>13</strong><br />
Polymorphism Primers PCR Product<br />
Factor XIII Val34Leu<br />
PAI-1 -675 4G/5G<br />
ACE intron 16 I/D<br />
F-5′CATGCCTTTTCTGTTGTCTTC 3′<br />
R-5′TACCTTGCAGGTTGACGCCCCGGGGCACTA3′<br />
F-5′CACAGAGAGAGTCTGGACACGTGA3′<br />
R-5′TGCAGCCAGCCACGTGATTGTCTAG3′<br />
F-5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′<br />
R-5′GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT3′<br />
Restriction<br />
Enzyme<br />
192 bp (161, 31) Dde I<br />
148 bp (110, 38) Bse RI<br />
Depends on<br />
genotype<br />
287bp ins/del<br />
3- Extension<br />
1- Deletion<br />
2- Insertion<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85<br />
326
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
محص<strong>و</strong>ل اصلي PCR كه 148bp دارد محلي براي برش<br />
اين آنزيم ندارد؛ <strong>و</strong>لي جايگزيني ن<strong>و</strong>كلئ<strong>و</strong>تيد جديد سبب<br />
ايجاد اين قسمت ميش<strong>و</strong>د <strong>و</strong> آنزيم ميت<strong>و</strong>اند د<strong>و</strong> قطعه<br />
(38bp <strong>و</strong> 110bp)<br />
ايجاد كند. محص<strong>و</strong>ل PCR ژن<strong>و</strong>تيپ<br />
D/I<br />
ژن ACE<br />
د<strong>و</strong> قطعه ايجاد ميكند. <strong>در</strong> ص<strong>و</strong>رت حذف،<br />
محص<strong>و</strong>ل قطعهاي به اندازة<br />
190bp<br />
ص<strong>و</strong>رت عدم حذف، اندازه اين قطعه<br />
ميباشد <strong>و</strong> <strong>در</strong><br />
490bp ميش<strong>و</strong>د.<br />
محص<strong>و</strong>ل PCR فاكت<strong>و</strong>ر <strong>13</strong> با پليم<strong>و</strong>رفيسم مذك<strong>و</strong>ر، ط<strong>و</strong>لي<br />
به اندازه<br />
192bp<br />
دارد كه با م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن، محل اثر آنزيم<br />
<strong>در</strong> آن ايجاد ميش<strong>و</strong>د <strong>و</strong> پس از شكسته شدن ت<strong>و</strong>سط<br />
آنزيم محد<strong>و</strong>د كننده<br />
قطعة<br />
(Biolabs, New Engl<strong>and</strong>) Ddel<br />
(31bp <strong>و</strong> 161bp)<br />
ايجاد ميش<strong>و</strong>د.<br />
محص<strong>و</strong>لهاي PCR ر<strong>و</strong>ي ژل آگارز<br />
%1/5<br />
د<strong>و</strong><br />
الكتر<strong>و</strong>ف<strong>و</strong>رز <strong>و</strong><br />
پس از رنگآميزي اتيدي<strong>و</strong>م بر<strong>و</strong>مايد زير ن<strong>و</strong>ر UV بررسي<br />
شد. محص<strong>و</strong>لهاي PCR قبل <strong>و</strong> بعد از اثر آنزيم با<br />
الكتر<strong>و</strong>ف<strong>و</strong>رز ژل پليآكريلاميد (PAGE) از هم جدا شد <strong>و</strong><br />
پس از رنگآميزي با نيترات نقره ط<strong>و</strong>ل دقيق آنها م<strong>و</strong>رد<br />
مقايسه قرار گرفت (شكل1).<br />
تحليل آماري: براساس نتايج برش آنزيمهاي<br />
محد<strong>و</strong>دكننده <strong>و</strong> رنگآميزي ژل بيماران از نظر<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي مذك<strong>و</strong>ر به سه دسته تقسيم شدند:<br />
طبيعي، هتر<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت <strong>و</strong> هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت. آناليز آماري با<br />
استفاده از نرم افزار<br />
SPSS (نسخة 11/2<br />
انجام شد <strong>و</strong> نتايج با آزم<strong>و</strong>نهاي<br />
χ 2 ،t <strong>و</strong><br />
تحت <strong>و</strong>يند<strong>و</strong>ز)<br />
آزم<strong>و</strong>ن دقيق<br />
فيشر بررسي شد. همچنين <strong>در</strong> م<strong>و</strong>رد هر پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
براي د<strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه م<strong>و</strong>رد <strong>و</strong> شاهد نسبت شانس<br />
(OR)<br />
محاسبه <strong>و</strong> 0/05>p به عن<strong>و</strong>ان سطح معنيداري <strong>در</strong> نظر<br />
گرفته شد.<br />
نتايج<br />
همة 120 بيمار <strong>و</strong> 112 نفر گر<strong>و</strong>ه شاهد براي<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي<br />
بررسي شدند.<br />
،PAI-1 ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر <strong>13</strong><br />
مت<strong>و</strong>سط سن بيماران <strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه شاهد به ترتيب<br />
31/3 سال<br />
(%95 CI: 30/4-32/3)<br />
<strong>و</strong><br />
جد<strong>و</strong>ل 2- شي<strong>و</strong>ع م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>نهاي هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت <strong>در</strong> بيماران ايراني با سابقه سقط مكرر خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي<br />
مراجعه كننده به مركز <strong>در</strong>مان نابار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> سقط مكرر ابنسينا <strong>و</strong> گر<strong>و</strong>ه شاهد، <strong>13</strong>84<br />
م<strong>و</strong>رد شاهد<br />
م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>نها<br />
تعداد <strong>در</strong>صد تعداد <strong>در</strong>صد<br />
OR (CI 95%)<br />
8 /16(1/62-36/49)<br />
1 /15(0/63-2/08)<br />
1 /79(0/16-20/09)<br />
∗NS<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
∗ Not Significant<br />
p-value<br />
0 /001<br />
0 /639<br />
1<br />
0 /25<br />
NS<br />
NS<br />
NS<br />
2 /06<br />
26 /6<br />
0 /9<br />
32/9 سال :31/4-34/5) CI<br />
0<br />
0<br />
0<br />
0<br />
2<br />
25<br />
1<br />
0<br />
0<br />
0<br />
0<br />
14 /4<br />
29 /5<br />
1 /7<br />
2 /4<br />
0<br />
0<br />
0<br />
16<br />
38<br />
2<br />
3<br />
0<br />
0<br />
0<br />
PAI-1 (4G/4G)<br />
ACE (DD)<br />
FXIII (34 Leu)<br />
PAI-1&ACE<br />
PAI-1&FXIII<br />
ACE&FXIII<br />
PAI-<br />
1&ACE&FXIII<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
شكل 1- محص<strong>و</strong>لات PCR <strong>و</strong> هضم آنزيمي قطعات تكثير شده از ژنهاي PAI-1, ACE, FXIII مرب<strong>و</strong>ط به<br />
ترمب<strong>و</strong>فيلي <strong>در</strong> بيماران ايراني با سابقه سقط مكرر خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي مراجعه كننده به مركز <strong>در</strong>مان نابار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> سقط<br />
مكرر ابنسينا، <strong>13</strong>84، M: ماركر (Roshe) VIII 1: هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت بيمار 2: هتر<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت نرمال 3: هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت نرمال<br />
(A: PAI-1, B:ACE, C:FXIII)<br />
327<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85
پتي<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
(%95<br />
ب<strong>و</strong>د. <strong>در</strong> م<strong>و</strong>رد سن بيماران با گر<strong>و</strong>ه شاهد تفا<strong>و</strong>ت<br />
آماري معنيداري ملاحظه نشد. مت<strong>و</strong>سط تعداد سقط <strong>در</strong><br />
120 بيمار 3/5<br />
مرتبه<br />
(%95 CI:3/07-3/95)<br />
كمترين <strong>و</strong> بيشترين تعداد سقط به ترتيب<br />
ب<strong>و</strong>د.<br />
2 <strong>و</strong> 15<br />
ب<strong>و</strong>د كه<br />
مرتبه<br />
<strong>در</strong> گر<strong>و</strong>ه بيماران، <strong>و</strong>ق<strong>و</strong>ع پليم<strong>و</strong>رفيسم هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
PAI-1 4G/4G<br />
<strong>در</strong><br />
16 نفر (%14/4)<br />
4G/5G <strong>در</strong> 56 نفر (%5/5)<br />
هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت 5G <strong>در</strong><br />
حاليكه فقط<br />
ب<strong>و</strong>دند <strong>و</strong><br />
39 نفر<br />
2 نفر (%2)<br />
(%66/7) نفر 66<br />
<strong>و</strong> هتر<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
مشاهده شد <strong>و</strong> پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
(%35/1) بدست آمد. <strong>در</strong><br />
از گر<strong>و</strong>ه شاهد هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت 4G<br />
هتر<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت <strong>و</strong><br />
31 نفر (%31/3)<br />
هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت 5G/5G ب<strong>و</strong>دند. شي<strong>و</strong>ع م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن 4G/4G <strong>در</strong><br />
بيماران به ط<strong>و</strong>ر <strong>و</strong>اضحي بيشتر از گر<strong>و</strong>ه شاهد ب<strong>و</strong>د<br />
<strong>و</strong> (0/001=p)<br />
جالب اينكه <strong>در</strong> بيماران هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت 4G بهط<strong>و</strong>ر <strong>و</strong>اضحي<br />
سقط بيشتري رخ داده است (جد<strong>و</strong>ل2). پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
ACE <strong>در</strong><br />
هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
نفر<br />
گر<strong>و</strong>ه م<strong>و</strong>رد<br />
29 نفر (%22/5)<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
،I/I 62 نفر (%48) پليم<strong>و</strong>رفيسم D/I <strong>و</strong> 38<br />
(%29/5) پليم<strong>و</strong>رفيسم D/D<br />
كه <strong>در</strong> گر<strong>و</strong>ه شاهد به ترتيب<br />
ديده شد. <strong>در</strong> ص<strong>و</strong>رتي<br />
،(%23/4) 22 (%50)47 <strong>و</strong> 25<br />
(%26/6)<br />
مشاهده شد كه <strong>در</strong> <strong>و</strong>اقع م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن <strong>در</strong> بيماران<br />
نسبت به گر<strong>و</strong>ه كنترل افزايش بارزي نداشت.<br />
<strong>در</strong> م<strong>و</strong>رد فاكت<strong>و</strong>ر <strong>13</strong> كه ان<strong>و</strong>اع ژن<strong>و</strong>تيپهاي<br />
34 Val <strong>و</strong><br />
34 Val Leu<br />
را داشت فرا<strong>و</strong>اني هر يك از پليم<strong>و</strong>رفيسم-<br />
هاي مذك<strong>و</strong>ر <strong>در</strong> بيماران به ترتيب<br />
%1/7 <strong>و</strong> ،%75 %23/3<br />
گزارش شد كه تفا<strong>و</strong>ت معنيداري با گر<strong>و</strong>ه شاهد<br />
مشه<strong>و</strong>د نب<strong>و</strong>د.<br />
بحث<br />
آناليز پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي م<strong>و</strong>ٔثر <strong>در</strong> تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي بايد <strong>در</strong><br />
م<strong>و</strong>ارد مختلفي م<strong>و</strong>رد مطالعه قرار گيرد <strong>و</strong> كشف ارتباط<br />
اين پليم<strong>و</strong>رفيسمها با سقط مكرر ميت<strong>و</strong>اند راهكارهاي<br />
بهتري جهت <strong>در</strong>مان ارائه كند. براساس نتايج حاصل از<br />
اين مطالعه پليم<strong>و</strong>رفيسم<br />
(4G/4G) 1<br />
PAI <strong>در</strong> بيماران<br />
سقط مكرر شي<strong>و</strong>ع بيشتري دارد. اين م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن ميت<strong>و</strong>اند<br />
از طريق افزايش فعاليت پر<strong>و</strong>م<strong>و</strong>ت<strong>و</strong>ر ژن<br />
PAI-1<br />
<strong>و</strong> سطح<br />
پلاسمين<strong>و</strong>ژن فعال، فاكت<strong>و</strong>ري مخاطرهآميز براي جنين<br />
باشد <strong>و</strong> ضمن امكان صدمه به جنين باعث سقط<br />
.(26)<br />
خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي گردد همچنين غلظت بالاي PAI-1 <strong>و</strong><br />
ژن<strong>و</strong> هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت (4G/4G) PAI-1 <strong>در</strong> بيماران مبتلا به<br />
انفاركت<strong>و</strong>س مي<strong>و</strong>كارد نيز ديده شده است. اين مطالعات<br />
علا<strong>و</strong>ه بر اثر هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>ت<br />
م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن فاكت<strong>و</strong>ر<br />
(4G/4G) ،PAI-1 <strong>و</strong>ج<strong>و</strong>د<br />
<strong>13</strong><br />
(34Leu) بر ليز شدن فيبرين را<br />
مطرح ميكنند كه <strong>در</strong> نتيجه فعاليت سيستم فيبرين<strong>و</strong>ليز<br />
كاهش يافته <strong>و</strong> مقا<strong>و</strong>مت شبكة فيبرين به فيبرين<strong>و</strong>ليز افزايش<br />
پيدا ميكند<br />
.(23)<br />
(4G/4G) PAI-1 ممكن است<br />
مكرر باشد؛ <strong>و</strong>لي <strong>در</strong> اين<br />
(34Leu) <strong>13</strong><br />
مطالعه حاضر نيز تأييد ميكند كه<br />
1<br />
عامل خطري براي سقط<br />
2<br />
مطالعه نقش همافزايي فاكت<strong>و</strong>ر<br />
تأييد نشد. ساير مطالعاتي كه نقش<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم PAI-1 (26،27)<br />
را <strong>در</strong> ايجاد تر<strong>و</strong>مب<strong>و</strong>فيلي<br />
مطرح ميكنند، م<strong>و</strong>ٔيد يافتههاي اين مطالعه ميباشد. اين<br />
يافتهها ممكن است ت<strong>و</strong>ضيحي براي سقط مكرر <strong>در</strong> زناني<br />
باشد كه تهاجم كافي تر<strong>و</strong>ف<strong>و</strong>بلاستي ندارند <strong>و</strong> رس<strong>و</strong>ب<br />
فيبرين <strong>در</strong> گردش خ<strong>و</strong>ن جفتي <strong>در</strong> ابتداي بارداري ديده<br />
ش<strong>و</strong>د مطالعه كن<strong>و</strong>ني نشان داد كه ژن<strong>و</strong>تيپ<br />
.(27،28)<br />
هم<strong>و</strong>زيگ<strong>و</strong>يت براي آلل ACE D/D عامل خطري براي<br />
سقط خ<strong>و</strong>د بخ<strong>و</strong>دي <strong>در</strong> بيماران ايراني نيست. گرچه <strong>در</strong><br />
بيماران سفيد پ<strong>و</strong>ست اين ارتباط مشاهده شده است. <strong>در</strong><br />
ص<strong>و</strong>رتي كه پليم<strong>و</strong>رفيسم I/D يك فاكت<strong>و</strong>ر م<strong>و</strong>ٔثر <strong>در</strong> مرگ<br />
<strong>و</strong>مير قلبي عر<strong>و</strong>قي <strong>در</strong> كش<strong>و</strong>رهاي غربي <strong>و</strong> آسيايي است<br />
.(1)<br />
تفا<strong>و</strong>تهايي از اين گ<strong>و</strong>نه شايد بت<strong>و</strong>اند اختلافات الگ<strong>و</strong>ها<br />
بين بيماريهاي انعقادي را <strong>در</strong> بين جمعيتهاي مختلف<br />
ت<strong>و</strong>جيه كند. مطالعات ديگري<br />
فعاليت<br />
آلل<br />
ACE D/D<br />
PAI-1 <strong>و</strong><br />
.(29)<br />
را با افزايش<br />
با احتمال فيبرين<strong>و</strong>ليز همراه دانستهاند<br />
مطالعهاي ديگر همراهي<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم D/D<br />
ژن<br />
1- Risk factor<br />
2- Synergic<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85<br />
328
4G/4G<br />
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
ACE را با نتايج نامطل<strong>و</strong>ب زايمان مثل پرهاكلامپسي <strong>و</strong><br />
محد<strong>و</strong>ديت رشد جنين نشان داده است<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
مطالعه (30).<br />
حاضر ارتباطي بين پليم<strong>و</strong>رفيسم ACE <strong>و</strong> سقط<br />
خ<strong>و</strong>دبخ<strong>و</strong>دي <strong>در</strong> زنان ايراني م<strong>و</strong>رد مطالعه نشان نداد. اين<br />
تفا<strong>و</strong>ت ميت<strong>و</strong>اند مرب<strong>و</strong>ط به تفا<strong>و</strong>ت نژادي زنان م<strong>و</strong>رد<br />
بررسي <strong>در</strong> مطالعات متفا<strong>و</strong>ت باشد؛ اما <strong>در</strong> مطالعة<br />
<strong>و</strong> همكاران، بين<br />
مطرح شده است<br />
نژاد<br />
Barley<br />
.(31)<br />
<strong>و</strong> پليم<strong>و</strong>رفيسم ارتباط بسيار ق<strong>و</strong>ي<br />
همچنين <strong>در</strong> مطالعة قبلي ما م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>نهاي فاكت<strong>و</strong>ر<br />
5 لايدن<br />
<strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر (G20210A) 2 (C677T) MTHFR ، (G1691A)<br />
<strong>در</strong> بيماران ايراني مبتلا به سقط مكرر <strong>و</strong> مقايسة آن با<br />
گر<strong>و</strong>ه شاهد نشان داد كه شي<strong>و</strong>ع م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن فاكت<strong>و</strong>ر<br />
لايدن <strong>و</strong> MTHFR <strong>در</strong> گر<strong>و</strong>ه بيماران بيشتر است<br />
5<br />
.(32)<br />
اين مطالعه <strong>و</strong> مطالعة قبلي ما نشان ميدهد كه آناليز<br />
(C677T) <strong>و</strong>MTHER فاكت<strong>و</strong>ر (G1691A)5 ،(4G) PAI-1<br />
<strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر<br />
(G10210A) 2<br />
مكرر م<strong>و</strong>رد ت<strong>و</strong>جه قرار گيرند.<br />
نتيجهگيري<br />
از مجم<strong>و</strong>ع سه ژن<br />
بايد <strong>در</strong> بررسيهاي ا<strong>و</strong>لية سقط<br />
،PAI-1 ACE <strong>و</strong><br />
FXIII تنها جهش<br />
<strong>در</strong> ژن PAI-1 به عن<strong>و</strong>ان فاكت<strong>و</strong>ر م<strong>و</strong>ٔثر <strong>در</strong> سقط<br />
مكرر بدست آمد <strong>و</strong>لي <strong>در</strong> م<strong>و</strong>رد د<strong>و</strong> ژن ديگر ACE <strong>و</strong><br />
FXIII <strong>در</strong> جمعيت ايراني نتايج معنيدار بدست نيامد. با<br />
ت<strong>و</strong>جه به نتايج بدست آمده از اين مطالعه <strong>و</strong> مطالعات<br />
قبلي بررسي م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>نهاي ژنهاي<br />
V فاكت<strong>و</strong>ر ،PAI-1<br />
<strong>و</strong> MTHFR <strong>در</strong> خانمهاي با سابقه سقط مكرر ميت<strong>و</strong>اند<br />
راهگشا باشد. همچنين با ت<strong>و</strong>جه به عدم مشاهده<br />
م<strong>و</strong>تاسي<strong>و</strong>ن د<strong>و</strong> ژن ديگر <strong>در</strong> جمعيت م<strong>و</strong>رد مطالعه،<br />
بررسي اين ژنها <strong>در</strong> تعداد بيشتري از بيماران ايراني <strong>و</strong><br />
نيز استفاده از ر<strong>و</strong>شهايي همچ<strong>و</strong>ن تعيين ت<strong>و</strong>الي ت<strong>و</strong>صيه<br />
ميش<strong>و</strong>د.<br />
تشكر <strong>و</strong> ق<strong>در</strong>داني<br />
ن<strong>و</strong>يسندگان مقاله از زحمات فرا<strong>و</strong>ان سركار خانم قاسمي<br />
<strong>و</strong> همكاران محترم گر<strong>و</strong>ه ژنتيك ت<strong>و</strong>ليد مثل پژ<strong>و</strong>هشكده<br />
فنا<strong>و</strong>ريهاي ن<strong>و</strong>ين عل<strong>و</strong>م پزشكي جهاددانشگاهي ابنسينا<br />
<strong>و</strong> <strong>در</strong>مانگاه زنان <strong>و</strong> زايمان بيمارستان امام خميني (ره)<br />
براي همكاري صميمانه <strong>در</strong> اجراي اين طرح تشكر <strong>و</strong><br />
ق<strong>در</strong>داني مينمايند.<br />
References<br />
1- Buchholz T, Lohse P, Rogenh<strong>of</strong>er N, Kosian E,<br />
Pihusch R, Thaler CJ. Polymorphisms in the ACE <strong>and</strong><br />
PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous<br />
miscarriages .Hum Reprod. 2003;18(11):2473-2477.<br />
2- Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome due to blood<br />
coagulation protein/platelet defects: prevalence, treatment<br />
<strong>and</strong> outcome results. DRW Metroplex Recurrent<br />
Miscarriage Syndrome Cooperative Group. Clin Appl<br />
Thromb Hemost. 2000;6(3):115-25.<br />
3- Walker ID. Thrombophilia in pregnancy. J Clin Pathol.<br />
2000;53:573-580.<br />
4- Kupferminc MJ. Thrombophilia <strong>and</strong> pregnancy. Reprod<br />
Biol Endocrinol. 2003;1:111.<br />
5- Kempf Haber M, Klimek M. Thrombophilia in pregnancy<br />
<strong>and</strong> its influence on venous thromboembolism<br />
<strong>and</strong> recurrent miscarriages. Przegl Lek. 2005;62(3):<br />
164-8.<br />
6- Buchholz T, Thaler CJ. Inherited thrombophilia: impact<br />
on human reproduction. Am J Reprod Immunol. 2003;<br />
49:1-<strong>13</strong>.<br />
7- Abbate R, S<strong>of</strong>i F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi<br />
S. Thrombophilias as risk factors for disorders <strong>of</strong><br />
pregnancy <strong>and</strong> fetal damage. Pathophysiol Haemost<br />
Thromb. 2002;32:318-321.<br />
8- Bick RL, Hoppensteadt D. Recurrent miscarriage<br />
syndrome <strong>and</strong> infertility due to blood coagulation<br />
protein/platelet defects: a review <strong>and</strong> update. Clin Appl<br />
Thromb Hemost. 2005;11(1):1-<strong>13</strong>.<br />
9- Pickering W, Marriott K, Regan L. G20210A prothrombin<br />
gene mutation: prevalence in a recurrent<br />
miscarriage population. Clin Appl Thromb Hemost.<br />
2001;7(1):25-8.<br />
10- Lissalde-Lavigne G, Fabbro-Peray P. Factor V Leiden<br />
<strong>and</strong> prothrombin G20210A polymorphisms as risk<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
329<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85
پليم<strong>و</strong>رفيسم ژنهاي PAI-1 ،ACE <strong>و</strong> فاكت<strong>و</strong>ر انعقادي <strong>13</strong> <strong>در</strong> سقط مكرر<br />
سلطان قرايي <strong>و</strong> ...<br />
factors for miscarriage during a first intended<br />
pregnancy: the matched case-control 'NOHA first'<br />
study. J Thromb Haemost. 2005;3(10):2178-84.<br />
11- Mtiraoui N, Borgi L, Hizem S, Nsiri B, Finan RR,<br />
Gris JC, et al. Prevalence <strong>of</strong> antiphospholipid antibodies,<br />
factor V G1691A (Leiden) <strong>and</strong> prothrombin<br />
G20210A mutations in early <strong>and</strong> late recurrent<br />
pregnancy loss. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.<br />
2005;119(2):164-70.<br />
12- Mjoub T, Mtiraoui N, Tamim H, Hizem S, Finan RR,<br />
Nsiri B, et al. Association between adverse pregnancy<br />
outcomes <strong>and</strong> maternal factor V G1691A (Leiden) <strong>and</strong><br />
prothrombin G20210A genotypes in women with a<br />
history <strong>of</strong> recurrent idiopathic miscarriages .Am J<br />
Hematol. 2005;80(1):12-9.<br />
<strong>13</strong>- Couto E, Barini R, Zaccaria R. Association <strong>of</strong> anticardiolipin<br />
antibody <strong>and</strong> C677T in methylenetetrahydr<strong>of</strong>olate<br />
reductase mutation in women with recurrent<br />
spontaneous abortions: a new path to thrombophilia?.<br />
Sao Paulo Med J. 2005;123 (1):15-20.<br />
14- Mtiraoui N, Zammiti W, Ghazouani L. Methylenetetrahydr<strong>of</strong>olate<br />
reductase C677T <strong>and</strong> A1298C polymerphism<br />
<strong>and</strong> changes in homocysteine concentrations in<br />
women with idiopathic recurrent pregnancy losses. <strong>Reproduction</strong>.<br />
2006;<strong>13</strong>1(2):395-401.<br />
15- Glueck CJ, Wang P, Goldenberg N, Sieve L. Pregnancy<br />
loss, polycystic ovary syndrome, thrombophilia,<br />
hyp<strong>of</strong>ibrinolysis, enoxaparin, metformin. Clin Appl<br />
Thromb Hemost. 2004;10(4): 323-34.<br />
16- Kotze MJ, La Grange C, Mansvelt EPG. Rapid thrombophilia<br />
genetic test facilitates prenatal care for mother<br />
<strong>and</strong> child .SA Fam Pract. 2005;47(7):50-51.<br />
17- Tsanadis G, Vartholomatos I, Korkontzelos F, Avgoustatos<br />
G, Kakosimos A, Sotiriadis A et al. Polycystic<br />
ovarian syndrome <strong>and</strong> thrombophilia. Hum<br />
Reprod. 2002;17(2):314-319.<br />
18- Balta G, Altay C, Gurgey A. PAI-1 Gene 4G/5G<br />
Genotype: A Risk Factor for Thrombosis in Vessels <strong>of</strong><br />
Internal Organs. Am J Hematol. 2002;71:89-93.<br />
19- Charles J, Glueck MD, Michael J, Kupferminc MD.<br />
Genetic Hyp<strong>of</strong>ibrinolysis in Complicated Pregnancies.<br />
Obstet Gynecol. 2001;97:44-48.<br />
20- Badenhop RF, Wang XL, Wilcken DE. Angiotensinconverting<br />
enzyme genotype in children <strong>and</strong> coronary<br />
events in their gr<strong>and</strong>parents. Circulation. 1995;91(6):<br />
1655-8.<br />
21- Bereczky Z, Katona E, Muszbek L. Fibrin Stabilization<br />
(Factor XIII), Fibrin Structure <strong>and</strong> Thrombosis.<br />
Pathophysiol Haemost Thromb. 2003/2004;33:430-7.<br />
22- Karpati L, Penke B, Katona E, Balogh I, Vamosi G,<br />
Muszbek L. A Modified, Optimized Kinetic Photometric<br />
Assay for the Determination <strong>of</strong> Blood Coagulation<br />
Factor XIII Activity in Plasma. Clin Chem.<br />
2000;46:1946-1955.<br />
23- Kohler HP. Role <strong>of</strong> blood coagulation factor XIII in<br />
vascular diseases. Swiss Med Wkly. 2001;27:<strong>13</strong>1(3-<br />
4):31-4.<br />
24- Miller SA, Dykes DD, Polesky HF. A simple salting<br />
out procedure for extracting DNA from human nucleated<br />
cells. Nucleic Acids Res. 1988;11;16(3):1215.<br />
25- Reiner AP, Schwartz SM, Frank MB, Longstreth WT<br />
Jr, Hindorff LA., Teramura G, et al . Polymorphisms <strong>of</strong><br />
coagulation factor XIII subunit A <strong>and</strong> risk <strong>of</strong> nonfatal<br />
hemorrhagic stroke in young white women. Stroke.<br />
2001;32(11):2580-6.<br />
26- Fatini C, Gensini F, Battaglini B, Prisco D, Cellai AP,<br />
Fedi S,et al. Angiotensin-converting enzyme DD genotype,<br />
angiotensin type 1 receptor CC genotype, <strong>and</strong><br />
hyperhomocysteinemia increase first-trimester fetalloss<br />
susceptibility. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11<br />
(7):657-62.<br />
27- Gris JC, Neveu S, Mares P, Biron C, Hedon B,<br />
Schved JF. Plasma fibrinolytic activators <strong>and</strong> their<br />
inhibitors in women suffering from early recurrent<br />
abortion <strong>of</strong> unknown etiology. J Lab Clin Med. 1993;<br />
122(5):606-15.<br />
28- Glueck CJ, Wang P, Fontaine RN, Sieve-Smith L,<br />
Tracy T, Moore SK. Plasminogen activator inhibitor<br />
activity: an independent risk factor for the high miscarriage<br />
rate during pregnancy in women with polycystic<br />
ovary syndrome. Metabolism. 1999;48(12):<br />
1589-95.<br />
29- Wiwanitkit V. Angiotensin-converting enzyme gene<br />
polymorphism: I <strong>and</strong> D alleles from some different<br />
countries. Clin Appl Thromb Hemost. 2004;10(2):179-<br />
82.<br />
30- Mello G, Parretti E, Gensini F, Sticchi E, Mecacci F,<br />
Scarselli G, et al. Maternal-fetal flow, negative events,<br />
<strong>and</strong> preeclampsia: role <strong>of</strong> ACE I/D polymorphism.<br />
Hypertension. 2003; 41(4):932-7.<br />
31- Barley J, Blackwood A, Carter ND, Crews DE,<br />
Cruickshank JK, Jeffery S, et al. Angiotensin converting<br />
enzyme insertion/deletion polymorphism: Association<br />
with ethnic origin. J Hypertens. 1994;12:955.<br />
32- Behjati R, Modarressi MH, Jeddi-Tehrani M, Dokoohaki<br />
P, Ghasemi J, Zarnani AH, et al. Thrombophilic<br />
mutations in Iranian patients with infertility <strong>and</strong><br />
recurrent spontaneous abortion. Ann Hematol. 2006;<br />
85(4):268-71.<br />
Downloaded from http://www.jri.ir<br />
فصلنامه بار<strong>و</strong>ري <strong>و</strong> نابار<strong>و</strong>ري/ زمستان 85<br />
330
Change language