YAŞLI KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ (KLL)

YAŞLI KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ (KLL) OLGULARINDA TEDAVİ
31 Ekim-03 Kasım 2012, Antalya
Mehmet Ali Özcan
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilm Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir
Kronik lenfositer lösemi (KLL) batı toplumlarında
en sık görülen lösemi alt tipidir. Ülkemizde
görülme sıklığı ile ilgili yeterli veri olmamakla birlikte
tek merkez deneyimleri ve patolojik değerlendirmelere
dayalı olgu serisi raporlarında da benzer
sıklıkta olduğunu söyleyebiliriz.
KLL etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte
diğer lenfoproliferatif hastalıklara benzer etiyopatolojik
değerlendirmeler geçerlidir.
KLL tanı anı medyan yaş 71 dir. Hastaların
büyük kısmı tesadüfen ya da düzenli kontrol amacı
ile yapılan kan sayımlarında saptanır.
Akım sitometrik analizle saptanan ve kendisine
özgü immünfenotipik tanımlara sahip monoklonal
lenfositoz tanı için yeterlidir. Hastaların tanı
anı başvurularında eşlik eden anemi, trombositopeni,
lenfadenopati varlığı ve splenomegalinin olup
olmamasına dayalı evrelenmeleri gerekir.
Hastaların büyük kısmında uzun süre takipte
ancak aktif hastalık varlığı tespitinde aşağıdaki
kriterlere dayalı durumlarda tedavi ihtiyaçları
vardır;
B semptomların varlığı, büyümeye devam eden
lenf nodları, büyümeye devam eden dalak varlığı,
10 g/dl altındaki anemi, 100000 altındaki trombositopeni,
steroid tedavisine yanıtsız immün sitopeniler,
lenfosit ikilenme zamanının hızlı olması
Hastalarda tedavi ile erken evre kriterlerine geri
dönüş ve semptomların ortadan kalkması hedeflenmektedir.
Bu amaçla hastanın yaşı ve performansına
dayalı tedavilele kür elde etme çabasından
yalnızca yakınmaların azaltılmasını hedefleyen
palyatif tedavi yaklaşımları yönetim planı hedefi
olabilir.
KLL tedavisi geçmişten günümüze farklı tedavi
seçeneklerinin değerlendirildiği bir süreci gösterir.
Başlangıçta halen tedavi seçenekleri arasında
önemli bir yer tutmakta olan kloarambusil tedavisinin
hastalarda önemli semptom azalması sağladığı
gösterilmiştir.
Ardından fludarabin ile klorambusilin karşılaştırıldığı
randomize çalışmada fludarabinin hem
yanıt hem de progresyonsuz sağ kalımı önemli
ölçüde uzattığı gösterilmiştir. Uzun yıllar bu çalışmada
toplam sağkalım üzerine anlamlı katkı sağlandığı
gösterilememiş ancak çalışmanın uzun
takip sonuçları açıklandığında fludarabin kolunda
anlamlı sağkalım avantajı sağlandığı belirlenmiştir.
Fludarabin tedavisine eklenen alkilleyici siklofasfamid
kombinasyonun tek başına fludarabine
üstünlüğü gösterildikten sonra uygun olan
hastalarda tedavi standardı bu ikili ilaç tedavisi
olmuştur.
Özellikle fludarabin kullanımı ile ciddi ve uzun
süre etkisi ile erken ve geç artmış infeksiyoz komplikasyonlar,
tek başına kullanımında daha belirgin
olarak zaten KLL hastaalrında karşımız açıkabilen
otoimmün sitopenilerin belirgin artışı ve bu
gibi komplikasyonların ileri yaşla sıklığının artışı
tedaviye uygun hasta sayısının güncel uygulamalarda
kısıtlı bir hsata grubunda uygulanmasına
neden olmuştur.
2000 li yıllarla antiCD20 monoklonal antikoru
rituksimab lenfoproliferatif hastalaıkları tedavisinde
devreye girmiş ve birçok histolojik alt tipte tedavi
başarılarını önemli bir şekilde iyileştirmiştir. KLL
hasta grubunda da öncelikle refrakter ya da relaps
yapmış hasta gruplarında tek başına kullanılmış
ancak sağladığı katkı diğer histolojik alt gruplar-
57

dan çok daha az olmuştur. Yapılan bir çalışmada
2200 mg/metrekare dozlara kadar arttırılan yüksek
dozda rituksimabın ise çok yüksek oranlarda
yanıt oranları sağladığı gösterilmiştir. Bu belki de
hastalığın biyoojik özellikleri doğrultusunda KLL
hücrelerinde CD20 ifade oranlarının düşüklüğü ile
daha yüksek monoklonal antikora ihtiyacın araştırılmasını
ve bundan sonraki tedavi planlarında
standart dozdan daha yüksek rituksimab kullanımının
gerekçesini oluşturulmuştur.
KLL tedavisindeki en önemli gelişme ise Alman
çalışma grubu tarafından planlanan ve uluslararası
çok merkezli bir faz 3 çalışma olarak gerçekleştirilen
KLL 8 çalışması ile olmuştur. Bu çalışmada
tedavi gerektiren KLL hastaları standart tedavi
olarak Fludarabin+siklofasfamid ile bu tadaviye
eklenen birinci kürde 375 daha sonraki kürlerde
500 mg/metrekare dozunda eklenen rituksimabın
karşılaştırılması gerçekleştirilmektedir. Çalışma ilk
olarak KLL hasta grubunda hem yanıt oranları hem
progresyonsuz sağkalım hem de toplam sağkalım
avantajı göstermiş ve artık RFC standart birinci
sıra tedavisi olarak ortaya konmuştur. Ancak bu
çalışma grubunda hastaların ancak %17 kadarı
70 yaş üzerinde olup toplam hasta popülasyonunu
yansıtma açısından temsil edici olamamıştır.
Yine de bu çalışmadaki yaşlı hasta grubu ile diğer
hastalar alt grup analizi ile değerlendirilmişler ve
etkinlik farkı görülmediği ancak görülen advers
olaylar açısından farklılıklar olduğu görülmüştür.
FC kombinasyonunda da benzer bir şekilde
yaşlı ve eşlik eden başka sağlık sorunları olan hastalarda
tedavinin komplikasyonsuz sürdürülmesi
ve planlanan tedavi süresinin tamamalanması
mümkün olmamaktadır. Aynı şekilde RFC için de
benzer bulgular söz konusudur. Bu nedenle standart
tedavi RFC demek için yeterli kanıt olmakla
birlikte özellikle yaşlı ve düşkün hasta grubunda
tedavi uygulanmasının getirecekleri ve sürdürülebilmesi
bu tedavinin uygulanmasını engellemektedir.
Bu arada yaşlı kavramı mutlaka irdelenmelidir.
Yaşlı kimdir? Nüfus cüzdanından hesaplanan
yaşa dayalı yaklaşımlar istatiksel hesaplama-
lar için kullanılmak zorunda olmakla birlikte bireyin
olası hastalıktan etkilenme, tedavi seçeneklerinin
uygulanabilirliği ve bu tedavilerle karşılaşılabilecek
advers olaylar açısından anlamlı değişiklikler
göstermektedir. Bu nedenle tüm kanserlerde olduğu
gibi KLL hastalarında da hastanın uygulanması
planlanan tedavilere uygunluğunun sadece kronolojik
yaşa dayalı değil hastanın biyolojik değerlendirmesine
göre yapılması gereklidir. Bu açıdan
kullanılması önerilen birçok skor olmakla birlikte
en kabul göreni hastalıklar için küçük değişiklikler
gösteren kapsamlı geriatrik değerlendirme
yapılmasıdır. Bu değerlendirmeler ile hastalar
‘’fit’’ ‘’tedaviye uygun’’, unfit’’tedaviye uygun değil’’
ve frail’’ düşkün ‘’ olarak gruplandırılması ve buna
dayalı tedavi beklentisi planlamak mümkündür.
Fit hastalara standart tedavi olarak kemoimmünoterapi,
unfit hastalara düşük dozlarla planlanmış
kemoimmünoterapi, tek başına monoklonal
antikor tedavleri, tek başına klorambusil gibi
çoklu seçenekleri, frail hastalara ise sadece palyasyon
yaklaşımı en uygun yönetim seçenekleridir.
Son yıllarda yaygın kullanımı olan klorambusile
özellikle unfit hasta gruplarında rituksimabın
eklenmesi ile oluşturulan kombine tedavinin hem
etkili hem uygulanabiliri olduğu gösterilmiş bu
çalışmalarda birisinde rituksimab ile idame tedavisinin
bu hasta grubunda tedavi başarısını daha da
anlamlı olarak progresyonsuz sağkalım uzaması ile
ortaya koymuştur.
Alkilleyici ajan kombinasyonunda siklofosfamid
ve fludarabin yerine bendamustin rituksimab kombinasyonu
da etkili bir tedavi seçeneği olmakla birlikte
özellikle unfit gruptaki etkililik ve güvenilirlik
sonuçlarının faz 3 randomize çalışma ile konfirmasyonu
beklenmektedir.
Hastanın biyolojik özelliklerine dayalı yaş
değerlendirmesi ile hasta için uygun olan bireyselleştirirlmiş
ve buna göre tedavi hedefi belirlenen
yönetim yaklaşımı ana esası oluşturmaktadır.
58 XXXVIII. Ulusal Hematoloji Kongresi