NÄ°KOTÄ°NÄ°N FARMAKOLOJÄ°SÄ°
NÄ°KOTÄ°NÄ°N FARMAKOLOJÄ°SÄ°
NÄ°KOTÄ°NÄ°N FARMAKOLOJÄ°SÄ°
Create successful ePaper yourself
Turn your PDF publications into a flip-book with our unique Google optimized e-Paper software.
NİKOTİNİN<br />
FARMAKOLOJİSİ<br />
Doç Dr Zeynep Ayfer Aytemur<br />
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi<br />
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
AMAÇ<br />
Nikotini tanıtmak (etyo-patogenez)<br />
Hekimlerin sigara içenlere bakış<br />
açısını değiştirmek
MÖ Mısır mumyaları<br />
MS 1492<br />
Amerika Kızılderilileri
Nikotinin farmakolojisi<br />
Kimyası<br />
Farmakokinetiği ve metabolizması<br />
Farmakodinamiği<br />
- Santral etkileri ve bağımlılık<br />
-Diğer etkileri<br />
Kardiyovasküler<br />
Endokrin<br />
Metabolik<br />
İmmun sistem<br />
Gastrointestinal
Nikotinin kimyası<br />
“Nicotiana tabacum” bitkisinin<br />
yapraklarından elde edilen bir alkaloid<br />
Renksiz, uçucu, sıvı<br />
Piridin ve pirolidin halkası içeren<br />
tersiyer amin<br />
N<br />
CH3<br />
I<br />
N
Nikotinin farmakokinetiği ve<br />
metabolizması<br />
Bir sigara 0.8 g tütün, 9-20 mg nikotin içerir<br />
Sigara içici %10’nu (1-2 mg) absorbe eder:<br />
- yanarak ayrışma ve tahrip<br />
-dumanın kısmi inhalasyonu<br />
Ufak moleküllü ve lipofilik - kolay emilim<br />
Zayıf baz<br />
Hücre membranından geçişi pH’ya bağlı
Nikotinin farmakokinetiği ve<br />
metabolizması<br />
Alkali ortamda non-iyonize kolay emilim<br />
Asit ortamda iyonize güç emilim<br />
Bronşiyol ve alveollerde<br />
- toplam yüzey büyüklüğü<br />
-fizyolojik pH<br />
Kolay emilim<br />
10-20 sn içinde SSS’ne ulaşır
Nikotinin farmakokinetiği ve<br />
metabolizması<br />
Yarı ömrü 2 saat<br />
Düzenli içenlerde plazma nikotin düzeyi 20-40 ng/mL<br />
Başlıca metabolize olduğu yer karaciğer<br />
Metaboliti kotinin. Yarılanma ömrü 14-20 saat<br />
Fatal doz 40 mg ya da saf maddenin bir damlası (iki<br />
sigarada bulunan nikotin miktarına eşdeğer)
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Nikotinin etkileri;<br />
Beyin, otonomik gangliyon ve nöromusküler<br />
bileşkedeki nikotinik asetilkolin reseptörleri<br />
(nAChRs) aracılığıyla gerçekleşir<br />
İki tip nikotinik reseptör:<br />
- nöromüsküler (α2βεδ veya α2βγδ)<br />
- nöronal (α ve β subgrupları)
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Nikotinik reseptörlerin özelliği<br />
Farklı beyin bölgelerinde<br />
farklı nikotinik reseptörler<br />
yapısal farklılık<br />
Agonist bağlama affinitesi ve<br />
uyaranlara elektrofizyolojik<br />
yanıtta değişkenlik<br />
fonksiyonel farklılık<br />
Nikotinin etkilerindeki çeşitlilik
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Nikotin<br />
Reseptör uyarımı<br />
Reseptör depolarizasyonu<br />
Reseptör desensitizasyonu ve bunun<br />
sonucunda inhibisyon
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Nikotinin farmakodinamiğinin anlaşılmasında 2<br />
önemli özellik:<br />
Kompleks doz-yanıt ilişkisi<br />
Etkileri çok ve karmaşık, toksik, selektif<br />
etki yok, terapotik değeri çok sınırlı<br />
Kısa süreli maruziyet ile tolerans
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Doz-yanıt ilişkisi-1:<br />
IV düşük doz nikotin<br />
(akut etki)<br />
Parasempatik gangliyon uyarımı<br />
Kardiyak nabız<br />
Kan basıncı
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Doz-yanıt ilişkisi-2:<br />
IV yüksek doz nikotin<br />
(akut etki)<br />
Sempatik gangliyon<br />
Adrenal medulla<br />
Adrenerjik sinir uçları<br />
Karotik-aortik glomus uyarımı<br />
Parasempatik gangliyon blokajı<br />
Kardiyak nabız<br />
Kan basıncı
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Tolerans: Tekrarlanan dozlarda, ilk dozdan daha az etki<br />
Artan dozda nikotin<br />
Periferik gangliyon depolarizasyonu ve blokajı<br />
Nikotinik asetilkolin<br />
reseptör desensitizasyonu<br />
Gangliyon blokajı ve tolerans
Tolerans-2:<br />
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Ağır içicilerde kronik nikotin alımı ile<br />
SSS’de nikotinik reseptör sayısı artar<br />
(“upregulation”)
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Santral etkiler ve bağımlılık<br />
Tip<br />
Narkotik analjezikler<br />
SSS depresanları<br />
Anksiyolitikler<br />
Psikomotor uyaranlar<br />
Örnek Bağımlılık etkisi<br />
Morfin Çok güçlü<br />
Eroin Çok güçlü<br />
Barbitürat Güçlü<br />
Etanol Güçlü<br />
Anestezikler Orta<br />
Benzodiazepin Orta<br />
Amfetamin Güçlü<br />
Kokain Çok güçlü<br />
Kafein Zayıf<br />
Nikotin Çok güçlü
.<br />
Beyindeki<br />
‘ödüllendirme’<br />
yolu<br />
psikostimulan ve<br />
pozitif pekiştirici etki<br />
(mezolimbik sistem)<br />
Dopamin<br />
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Santral etkiler ve bağımlılık<br />
‘yoksunluk semptomları’<br />
yolu,Yüksek kortikal aktivasyon<br />
(“locus coeruleus”)<br />
Norepinefrin
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Santral etkiler ve bağımlılık<br />
Nikotinin SSS’de güçlendirici etki yeri mezolimbik bölge<br />
Pozitif güçlendirici etki<br />
Zevk alma<br />
↑ dopamin<br />
↑ norepinefrin<br />
↑ β endorfin<br />
İş performansında artma<br />
↑ asetilkolin<br />
↑ norepinefrin<br />
Hafızada iyileşme<br />
↑ asetilkolin<br />
↑ norepinefrin<br />
↑ vazopressin<br />
Negatif güçlendirici etki<br />
Anksiyete ve gerginlikte azalma<br />
↑ β endorfin<br />
↑ γ-aminobütirik asit (GABA)<br />
İştahın baskılanması<br />
↑ dopamin<br />
↑ norepinefrin<br />
↑ serotonin<br />
Yoksunluk belirtilerinde iyileşme<br />
↑ asetilkolin<br />
↑ nonkolinerjik nikotinik aktivite?
Tütün kullanımı bilinç dışı öğrenilen ve<br />
yaşanan bir davranış şekli<br />
Deneme dönemi<br />
dışında her gün<br />
tekrarlanan madde<br />
kullanımı<br />
İçme isteğinin<br />
engellenemediği<br />
düzenli kullanma<br />
(kompulsif kullanım)
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Diğer santral ve periferik etkiler<br />
Düşük dozda<br />
Çizgili kaslarda<br />
gevşeme<br />
Solunum merkezini<br />
uyarma, taşipne<br />
Bulantı, kusma<br />
Tremor<br />
Analjezi<br />
Yüksek dozda<br />
Solunum merkezi<br />
üzerinden felç<br />
Periferik etki ile<br />
solunum kas blokajı<br />
Konvülziyon<br />
Entoksikasyonda ölüm<br />
nedeni solunum kas<br />
felci
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Kardiyovasküler etkileri<br />
Santral etki<br />
-Periferik kemoreseptörler<br />
-Beyinde doğrudan etki<br />
-Spinalkordkaudalkısmına<br />
etki<br />
-İntrapulmoner<br />
kemoreseptörler (?)<br />
Periferik etki<br />
-Adrenal bezlerden<br />
katekolamin salınımı<br />
-Vasküler sinir uçlarından<br />
katekolamin salınımı<br />
Sempatoadrenal aktivasyon
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Endokrin etkileri<br />
ACTH salınımında artma<br />
Kortizol salınımında artma<br />
Ruhsal duruma etki<br />
Osteoporoz ?<br />
İnsülin salınımı, insülin direnci ve Tip II diabet<br />
riskinde artma<br />
β endorfin salınımı<br />
Osteoporoz
Metabolik etkileri<br />
Nikotinin farmakodinamiği<br />
I. Vücut ağırlığı üzerine etki (içenler ~4 kg daha zayıf)<br />
Metabolik hızda artma<br />
Mekanizma ?<br />
-Olasılıkla katekolamin salınımı ile ilişkili<br />
(metabolik hız artışı β bloker ile inhibe)<br />
-Yağ oksidasyonunda artma<br />
- Leptin düzeyinde artma<br />
(leptin, yiyecek alımının negatif, enerji<br />
harcanmasının pozitif regülatörü)
Metabolik etkileri<br />
Nikotinin farmakodinamiği<br />
I. Vücut ağırlığı üzerine etki<br />
İştahta azalma<br />
Metabolik hızdaki artışa rağmen beklenen<br />
kompansatuvar kalori alımı yoktur
Metabolik etkileri<br />
Nikotinin farmakodinamiği<br />
II. Yağ metabolizması üzerine etki<br />
Adrenal korteks uyarımı sonucu lipoliz<br />
Serbest yağ asitlerinde artma<br />
LDL ve VLDL’de artma<br />
HDL düzeyinde azalma
Nikotinin farmakodinamiği<br />
İmmun sistem üzerine etkileri<br />
Hedef hücre lizisinde azalma<br />
T supresör hücre aktivitesinde indüklenme<br />
Periferik lökositlerin mitojenik yanıtları üzerine<br />
bifazik etki<br />
Akut maruziyetle lökosit fonksiyonunda bozulma
Nikotinin farmakodinamiği<br />
Gastrointestinal sistem üzerine etkileri<br />
Peptik ülser gelişimi<br />
Gecikmiş yara iyileşmesi<br />
GİS kanserlerinin gelişmesi üzerinde promotor<br />
etki<br />
Ülseratif kolitin progresyonu
Nikotin<br />
ÖZET<br />
Renksiz, uçucu, alkaloid sıvı<br />
Çok güçlü psikomotor uyaran<br />
Hücresel düzeyde, santral ve periferdeki farklı<br />
nAChRs üzerinden nöronal uyarı<br />
Reseptörlerinin yaygınlığı ve kan beyin bariyerini<br />
kolay geçme nedeniyle çok sayıda farmakolojik etki<br />
Kompleks doz-yanıt ilişkisi ve tolerans gelişmesi<br />
nedeniyle etkileri karışık<br />
Selektif etkisinin olmaması ve toksik olması<br />
nedeniyle terapotik değeri yok
Change language