Kistik Fibrozis Tedavisi ve YENÄ°LÄ°KLER

Kistik Fibrozis 

Tedavisi 

ve 

YENİLİKLER 

Dr. Nural KİPER 

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi 

Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi 

Ankara

KF’de Solunum Sistemine Yönelik 

Amaçlanan 

Tedavi Stratejileri 

1. Altta yatan temel defektin 

düzeltilmesi 

2. CFTR protein fonksiyonunun 

düzeltilmesi 

3. Semptomatik tedavi; 

. Antibiyotikler (oral, IV, inhale) 

. Göğüs fizyoterapisi 

. Bronkodilatörler 

. Mukolitikler 

. Antiinflamatuar tedavi 

. Akciğer transplantasyonu


Amaçlanan 



düzeltilmesi 


düzeltilmesi 

3. Semptomatik tedavi

Gen transferi 

ve 

ekspiresyonu 

GEN TEDAVİSİ 

Faz 1-2 klinik çalışmalar 

Parsiyel düzelme

GEN TEDAVİSİ 

VEKTÖRLER 

-Virusler; 

.Adenovirus 

.AAV 

- Sentetik 

vektorler; 

.Liposom 

.Plazmid 

KISITLAMALAR 

- Mukosiliyer klirens 

-Kalın mukus örtüsü 

- Kolonizasyon 

SORULAR 

- Hedef hücreler 

- Ekspresyon miktarı 

- Uzun süreli ekspresyonun 

sağlanmasi için gerekli şartlar


Amaçlanan 



düzeltilmesi 


düzeltilmesi 








CFTR Proteini Tamir Tedavileri 

Gentamisin 

G418 

4-PBA Milrinone 4-PBA 4-PBA 

Milrinone İsoflavones İsoflavones İsoflavones 

İsoflavones 

Milrinone Milrinone

İyon Transportunun Düzenlenmesi 

Amaçlar; 

- Cl sekresyonunu arttırılması 

- Na hiperabsorbsiyonunun engellenmesi 

-ASL`nin rehidrate edilmesi 

Ajanlar; 

- Amilorid (Na kanal blokörü, diüretik) 

- ATP ve UTP (Diğer Cl kanalları üzerinden etkili) 

“Scjidlow DV. Paed Respir Rev 2000; 1: 107-13.”

. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 

. 5 yaşından büyük, FEV1 ≥%50, 

. 6 aylık inhale amilorid tedavisi ile, 

. SFT’lerinde istatisiksel düzelme saptanmadı 

. Faz 3 klinik çalışma başarısız bulunduğundan onay alamadı.

Avantaj Dezavantaj Hastalık Evresi 

Gen Transferi Küratif Transfer Erken evre 

CFTR gen zorluğu 

expirasyonu ↓ 

CFTR Tedavisi Küratif olabilir Doz Erken evre 

İnhale, oral Pahalı 

kullanım 

İyon Transportu Küratif olabilir CFTR gerekli Erken evre 

İnhale, oral 

kullanım 

“McKone EF. Drug Discover Today. 2004; 1: 1: 137-137-43.”


Amaçlanan 



düzeltilmesi 


düzeltilmesi 








Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler I. 

. P.aeruginosa kolonizasyonu-TOBI (preservative free 

tobramisin)-Pari LC nebulizator 

%12 ↑ 

%12 ↑ 

* Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma. 

“Hodson ME. Eur Respir J 2002; 20: 658-64.” 

“Ramsey BW. N Eng J Med 1999; 340: 23-30.”

İnhale Antibiyotikler 

•Colistin- 

• Aztrenom 

•Vankomisin 

•Diğer çalışmalar

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler II. 

. MRSA-Linezolid 

“Ferrin M. Pediatr Pulmonol 2002; 33: 221-3.” 

. ABPA-Itrakanazol 

“Spencer H. Curr Pediatr 2003; 13: 259-63.”

KF’DE 

İNHALE 

BRONKODİLATÖR 

1. Wheezing 

2. KF-Astım 

3. Fizyoterapiye yardımcı 

4. Nebülize diğer tedavilerden önce 

kullanılır.

KF’DE 

İNHALE 


1.Wheezing; 

- İnfeksiyon ve inflamasyondan 

kaynaklanan hava yolu 

mukozal ödemi 

- Epitel hasarı sonucu gelişen otonomik 

sinir uçlarının stimülasyonu 

- Mediatörlerin hava yolu düz kasında 

kasılmaya yol açması, 

- Bronşektazi 

- Kollaps

KF’DE 

İNHALE 


CF-Astım; 

Bronkodilatör tedaviye yanıt veren akut 

hava yolu obstrüksiyon epizotu varlığında, 

- Ailede astım öyküsü veya atopi varlığı veya 

eozinofili-IgE yüksekliği varlığında söz 

edilir. 

- Prevalans %31.5 

“North American Epidemiologic Study of 

CF (ESCF)”

KF’DE 

İNHALE BRONKODİLATÖR 

KF’de kısa ve uzun 

etkili bronkodilatörler; 

Bronş hiperreaktivitesi 

varlığında 

kısa ve uzun vadede 

faydalıdırlar.

Mukolitik Tedavi I. 

Aerosolised rhDNase 

* n=968 (çocuk ve erişkin), FVC >%40 

* Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında %28-37 azalma 

“Fuchs HJ. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.”

Mukolitik Tedavi II. 

Aerosolised Hipertonik Saline 

3 ay boyunca çocuk KF hastalara; 

1. Her gün rhDNase (2.5 mg/gün) 

2. Gün aşırı rhDNase (2.5 mg/gün) 

3. Her gün %7 (hipertonik) saline (2X5 cc) 

* FEV1’de %16,%14,%3 artış saptandı. 

“Suri R. Thorax. 2002 Oct;57(10):841-6.”

164 CF (>6 yaş) 

Çalışma Grubu 

Hipertonik salin (%7’lik) 

2X4 cc inhale, 48 hafta 

Kontrol Grubu 

SF (%0.9’luk) 

2X4 cc inhale, 48 hafta

. Çalışma grubunda FEV1 ve FVC’de İlk değerlere 

göre % değişim oranında artma (p=0.03) 

. Çalışma grubunda daha az pulmoner 

eksezerbasyon (p=0.02) 

Öncesinde bronkodilatör verilmesi ile uygulanan 

hipertonik salin inhalasyonu CF’de 

etkin, güvenli ve ucuz bir tedavi yöntemidir

Makrolid Antibiyotiklerin İmmunoregulatuar Etkileri 

Bakteri 

Mukus tabakası 

İnflamatuar 

hücreler 

Normal 

hücreler

Antiinflamatuvar Tedavi 

Makrolid antibiyotikler (azitromisin) 

- İnflamatuvar sitokinleri baskılar 

(IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6) 

- Adezyon moleküllerinin ekspiresyonunu azaltır 

- Nötrofil fonksiyonlarını baskılar 

- Oksidatif hasarı azaltır 

-Bronş hiperreaktivitesini azaltır 

- Mukus reolojisini düzenler 

- P. aeruginosa biofilm oluşumu önler ve yıkımını 

arttırır.

. 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61 

. Azitromisin - plasebo ile 6 aylık tedavi 

Azitromisin aldıkları dönemde; 

. FEV1`de % 5.4 artış (p

CF & Makrolid antibiyotikler 

- 12 çalışma yayınlandı 

- 3 RCT 

- 2 RCT çocukluk yaş grubunu kapsıyor 

Ferrara G. Evidence-based review. Resp Med 2005; 99: 1-10

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: 

EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS 

(Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma) 

-17CF hasta ( 3-14.8 yaş) 

-FEV1≥ %70 

- Grup 1: CM (15 mg/kg/gün, 2 doz, 3 ay) 

- Grup 2: Plasebo (3 ay) 

- BAL IL-8, TNF ve NE, hücre sayısı 

- Modifiye NIH score, 

-Ağırlık z-skoru 

-SFT 

HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: 

EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS 

(Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma) 

3 aylık CM kullanımı; 

. BAL inflamatuar sitokinleri azaltıcı etkisi gösterilmedi 

. mNIH skorunda düzelme 

. Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında azalma 

. BMI’de artma 

HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

KF’DE ORAL 

GLUKOKORTİKOİDLER .I. 

•4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 

•1-12 yaş, 45 çocuk (hafif-orta); 

24 çocuk plasebo 

21 çocuk prednizolon po. 

(2mg/kg, maksimum 60 mg, 

gün aşırı) 

4 yıl sonra; 

• Prednizolon grubunda VC, PEF, FEV1’de anlamlı artma, 

• Prednizolon grubunda hastaneye yatış sayısında anlamlı azalma, 

• Prednizolon grubunda kilo alımı ve büyümede anlamlı artış saptandı. 

Auerbach HS, Williams M, Kirkpatrick JA, et al. Lancet 1985; 2: 686-8.

KF’DE ORAL 

GLUKOKORTİKOİDLER .II. 

• Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 

•6-14 yaş, 285 çocuk (FEV1>%60); 

Plasebo grubu 

Prednizolon grubu 

(1 veya 2 mg/kg, maksimum 60 mg, 

gün aşırı) 

2-3 yıl sonra; 

•Çalışma prednizolon grubunda meydana gelen yan etkiler nedeniyle 

durduruldu ! 

• Prednizolon grubunda FVC’de anlamlı artma, 

• İki grup prednizolon etkinliği arasında fark yok, 

• Prednizolon ve plasebo grubu arasında hastaneye yatış sayısı, oranı, PEF, 

Shwachman skoru açısından anlamlı fark yok. 

Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23.

KF’DE ORAL 

GLUKOKORTİKOİDLER .III. 

• Uzun süreli oral steroid tedavisinin yan etkileri faydalı etkilerinin 

önüne geçmektedir; 

(Glukoz intoleransı, katarakt, osteoporoz-osteopeni, cushing, anoreksia 

nervosa, vs.) 

• Oral prednizolonun (2 mg/kg/gün aşırı-6 aydan uzun) veya 

(1 mg/kg/gün aşırı-24 aydan uzun) büyüme üzerinde ciddi yan etkileri 

olmuştur, 

• Oral steroid kullanımı P. aeruginosa kolonizasyon sıklığını 

arttırmıştır. 

Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23. 

Donati MA, et al. Pediatr Pulmonol 1990; 5: 277.

KF’DE 

İNHALE KORTİKOSTEROİDLER 

• Sistemik steroidlere oranla daha az yan etki oluştururlar; 

-Beklametazon, 

- Budesonid, 

- Flutikazon kullanılmıştır. 

Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

KF’DE 

İNHALE KORTİKOSTEROİDLER 

İnhale steroidlerin KF’de rutin kullanımından önce 

ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. 


AAT’nin BAL’da nötrofil elastaz (NE) aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir, 

KF’de İnhale rAAT etkin ve güvenilir midir 

. 39 erişkin KF hastası (VC≥%40), 

. Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 

. 500, 250 ve 125 mg. rAAT’nin balgam NE üzerine etkisi incelendiğinde; 

. Plaseboya göre 500 ve 250 mg. rAAT alan hastalarda balgam NE aktivitesinde ve diğer 

inflamatuvar belirteçlerde azalma (istatistiksel olarak anlamlı değil !) saptandı, 

. Yan etki ve allerjik reaksiyon görülmedi, 

. İyi tolere edilebilir ve güvenli bir ilaçdır.

KF’DE 

İBUPROFEN 

. Oral NSAİ (siklooksijenaz ve lipooksijenaz inh.), 

nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozar. 

. >5 yaş, FEV1>%60 olan KF’li hastalarda 

20-30 mg/kg/2 kez/gün ibuprofenin FEV1 ve 

büyüme üzerinde olumlu etkileri olmuştur. 

Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54. 

North American CFF 1995.

KF’DE 

İBUPROFEN 

•4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 

•5-39 yaş 85 CF’li hasta; 

43 KF plasebo grubu 

42 KF ibuprofen po. grubu 

(20-30 mg/kg/2 kez/gün)= 

(ilaç plazma düzeyi 50-100 µg/ml) 

• İbuprofen grubunda FEV1’de azalmada anlamlı yavaşlama 

(sadece 13 yaş altı hastalarda), 

• İbuprofen grubundaki hastalar IBW’i çalışma boyunca koruyabildiler, 

(5-13 yaş arası çocuklarda bu etki daha belirgin) 

Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.

KF’DE 

İBUPROFEN 

Nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozucu 

etkisi plazma konsantrasyonu >50 µg/ml olduğunda 

vardır, daha düşük düzeylerde inflamasyonu 

paradoksik olarak arttırır, proinflamatuar etki 

gösterip, KF’de pulmoner hasarı arttırır. 

Bu nedenle kullanımı boyunca plazma ilaç düzeyi 

sıkı monitorize edilmelidir. 

Konstan MW, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141: 186-92.

KF’DE 

KOLŞİSİN 

5-28 yaş, 8 end-stage KF’li hastaya 1 mg/gün 6-12 ay kolşisin verildi; 

• Antibiyotik ihtiyacında anlamlı azalma , 

•FEV1 ve FVC’de anlamlı düzelme saptanmadı ! 

• Yan etki olarak hafif diyare görüldü. 

• Randomize kontrollü ve daha geniş serilere ihtiyaç var. 

Sermet I, et al. Mediators Inflamm 1999;8: 13-15.

KF’DE 

METOTREXAT 

5 end-stage KF’li hastaya (8-19 yaş), 10-20 mg/m 2 , haftada 1 kez MTX 

•Tedaviden 1 yıl sonra öncesine göre FEV 1 ’de anlamlı artış saptandı, 

• 4 hastada serum IgG düzeyinde düşme saptandı, 

•Ağır yan etki gözlenmedi. 

• Randomize kontrollü ve daha geniş çalışmalara ihtiyaç var. 

Ballmann M, et al. Respir Med 2003;97: 498-500.

KF’DE 

MONTELUKAST .II. 

KF’li hastalarda astım ya da allerjik rinit komponenti de varsa; 

15 yaş 10 mg Montelukast kullanılabilir 


KF’DE 

MONTELUKAST .I. 

Selektif sisteinil lökotrien reseptör antagonistidir, 

11 KF’li hastaya (16-44 yaş), FEV1< %65, 10 mg montelukast, 2 hafta verildi; 

. Egzersiz toleransında ve PEF’de anlamlı artış, 

. FEV1’de değişiklik yok 

Morice AH, et al. Thorax 2001;56: 244-5. 

16 CF’li çocuk hasta (6-18 yaş), FEV1>%70, 

Randomize, çift kör, crossover çalışma, 3 hafta verildi, 

Montelukast aldıkları dönemde hastalarda; 

. Serum ECP ve eozinofil sayısında belirgin düşme saptandı, 

. FEV1 ve FVC üzerinde etkisi olmadığı görüldü. 

Schimitt-Grohe S, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89: 599-605.


IL-10 

Pentoksifilin 

Anti IL-8 Ab 

LTB4 antagonisti 

Omega 3 yağ asit 

IF-γ 

“Konstan MW. Adv Drug Del Rev 2002;54:1409-23.”

• 12 hafta, haftada 3 kez, inhale verildi; 

•SFT, 

• Balgam bakteri koloni sayısı, 

• Balgamdaki inflamatuvar markerlar üzerine 

iyileştirici etkisi saptanmadı.


. Antioksidanlar 

- Glutatyon (inhale) 

- Vitamin E (oral) 

- Beta karoten (oral) 

. Proteaz inhibitörleri 

- Rekombinant alfa-1-antitripsin (inhale) 

- Rekombinant sekratuar lökoproteaz 

inhibitörü (inhale) 

“Scjidlow DV. Paed Respir Rew 2000; 1: 107-13.”

P< 0.01

J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Mar;19(3):237- 

44. 

Growth hormone normalizes pubertal onset in 

children with cystic fibrosis. 

Vanderwel M, Hardin DS. 

University of Texas Southwestern Medical School, 

Division of Pediatric Endocrinology, Dallas, USA

Akciğer Transplantasyonu 

. FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası 

2 yıl içerisinde kaybediliyor 

“Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.”

Akciğer Transplantasyonu 

. İki ayrı sağlıklı vericiden bilateral lob 

transplantasyonu (sağ ve sol akciger alt loblar) 

. Transplantasyon sonrası; 

1 yıllık survival %70-80 

5 yıllık survival %30-45 

“Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.”

KF’li erişkin hastalardan; 

Kemik iliği stromal (mezenşimal) “stem cell” hücreleri toplandı 

İnvitro ortamda havayolu epiteline farklılaştı 

İnvitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldı 

Klor sekrete edebilen hücreler haline getirildi 

Plan: 

Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile 

yine kendisine verilmesi

KF’de kür sağlayacak tedaviye ulaşmak için 

çalışmalar büyük bir hızla sürmektedir, 

Bu sağlanıncaya kadar, yapmamız gereken; 

-KFtanısını erken koymak, 

- Beslenme, 

- Antibiyotik tedavisi, 

- Fizyoterapiyi devam ettirmek olmalıdır.

Kistik Fibrozis Tedavisi ve YENÄ°LÄ°KLER

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?