431-440 Febril Notropeni

Türk Toraks Derne¤i Okulu
Febril Nötropeni (Nötropenik Atefl)
Yrd. Doç. Dr. Metin AKGÜN
Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ERZURUM
e-mail: akgunm@gmail.com
‹nsidans
ÖZET
• Kanserli hastalarda hem hastal›€a hem de tedaviye
ba€l› nötropeni s›k görülür.
• ‹nfeksiyöz komplikasyon s›kl›€› nötropeninin süresine
ve a€›rl›€›na göre de€iflir.
• Febril hastalar›n sadece %40’›nda infeksiyon (klinik
ve/veya mikrobiyolojik olarak) ortaya konabilir, geriye
kalan k›sm›nda herhangi bir etken gösterilemez. Her iki
durumda da ampirik antibiyotik tedavi gereklidir.
Patogenez
• En s›k ortaya tespit edilen infeksiyon etkenleri, grampozitif
koklardan koagülaz-negatif stafilokoklar, viridans
streptokoklar ve Staphylococcus aureus, gram-negatif
patojenlerden Escherichia coli, Klebsiella türleri ve Pse -
udomonas aeroginosa’d›r.
• Fungal infeksiyonlar solid organ tümörlerinde hematolojik
malignitelere göre daha az görülür. En s›k görülen
etkenler Candida ve Aspergillus türleridir.
Tedavi
• Nötropenik atefli olan her olguda gerekli kültürler
al›nmal› ve gecikmeksizin ampirik uygun antibiyotik tedavisi
bafllanmal›d›r.
• Antibiyotik tedavisi s›k görülen gram-pozitif ve negatifleri
kapsamal›d›r. Hastan›n durumuna göre monoterapi
veya kombinasyon tedavisi verilebilir. Vankomisin sadece
uygun endikasyonlarda ampirik tedavide yer almal›d›r.
• Düflük riskli hastalar ayaktan oral siprofloksasin ve
amoksisilin/klavulanik asit kombinasyonu ile tedavi edilebilir.
• Hastaneye özgü s›k görülen patojenler ve duyarl›l›klar›
antibiyotik seçiminde göz önünde bulundurulmal›d›r.
• ‹nfeksiyon belirlenemeyen ve tedavinin üçüncü-dördüncü
gününde atefli devam eden olgularda hasta klinik
olarak stabil de€ilse veya tedavi de€iflikli€ini gerektiren
yeni klinik-mikrobiyolojik bulgu elde edilmiflse tedavi
de€iflikli€i yap›labilir.
• Tedavinin beflinci-yedinci gününde atefl hala devam
ediyorsa ampirik antifungal tedavi bafllanabilir.
• Fungal infeksiyonlar›n tedavi baflar›s›nda nötropeninin
düzelmesi önemlidir.
• Koloni stimülan faktörler klinik olarak dokümante
edilmifl infeksiyonu bulunan fakat antimikrobiyal tedaviye
yan›t al›namayan olgularda kullan›labilir.
G‹R‹fi
Kanserler bafll›ca iki ana gruba ayr›l›r: Solid organ tümörleri
ve hematolojik maligniteler. Yeni tan› konulan
olgular›n %90’n› solid organ tümörleri, kalan %5-10’luk
k›sm›n› ise hematolojik maligniteler oluflturmaktad›r (1).
Solid organ tümörleri hastal›€›n özelli€ine göre cerrahi,
kemoterapi, radyoterapi veya bunlar›n kombinasyonlar›yla
tedavi edilmektedir. Akci€er kanserinde de erken
tan› giriflimlerine ra€men, hastalar›n %20’den az bir k›sm›,
tan› an›nda küratif cerrahi tedaviye adayd›r (2,3).
Cerrahi tedavi, küçük hücreli d›fl› akci€er kanserli olgularda
kür aç›s›ndan halen en iyi tedavi seçene€ini oluflturmas›na
ra€men, çok az say›da hastaya küratif rezeksiyon
yap›labilmektedir. Dolay›s›yla akci€er kanserli hastalar›n
büyük bir k›sm›nda tedavi seçene€i hastan›n performans
durumuna göre kemoterapi ve/veya radyoterapi
olmaktad›r (4).
Nötropeni, ço€u sitotoksik kemoterapi ilac›n›n s›k karfl›-
lafl›lan ve öngörülen bir sonucu, kemik ili€ini etkileyen
malignitelerin de s›k bir komplikasyonudur. Sitotoksik
ajanlar malign hücreleri öldürürken, h›zl› bölünme özelli€i
olan kemik ili€i ve müköz membranlardaki normal
hücreleri de ortadan kald›rarak kemik ili€inin bask›lanmas›na
ve fizyolojik bariyerlerin bozulmas›na yol açmaktad›r.
Nötrofiller konak savunmas›nda, özellikle bakteriyel ve
fungal patojenlere karfl› önemli rol oynamaktad›r. ‹nvazyon
yapan organizmalar›n s›n›rland›r›lmas›nda ve infeksiyonlar›n
elimine edilmesinde rolü olan birçok inflamatuvar
yan›ta arac›l›k ederler. Dolay›s›yla, nötopeni olufltu€unda
hem infeksiyonlara duyarl›l›k artmakta hem de
infeksiyonlara karfl› oluflacak olan inflamatuvar yan›t
azalmaktad›r. Nötropenik bir hastada aktif bir infeksiyon
varl›€›nda dahi klinik semptom ve bulgular silik ola-
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
431

Türk Toraks Derne¤i Okulu
bilir. Nötrofil yan›t› yetersiz kalaca€› için infeksiyon h›zla
ilerleyip, yüksek morbidite ve mortalite ile seyredebilmektedir.
Bu yüzden nötropenik hastalardaki riskin
fark›nda olunmas›, gereken özenin ve uyan›k tutumun
sergilenmesi önemlidir (1).
Atefl
TANIMLAMALAR
Genellikle atefl ölçümünün oral veya d›fl kulak yolundan
yap›lmas› önerilmektedir.
Consensus Expert Panel of International Immunocompromised
Host Society’e göre (5);
• Tek seferde > 38.5°C olmas›,
• Oniki saatlik dönemde iki veya daha fazla ≥ 38.0 olmas›.
Infectious Society of America’ya göre ise -daha çok tercih
edilmektedir (6);
• Tek seferde > 38.3 °C olmas›,
• Bir saat süreyle ≥ 38.0 olmas›.
Nötropeni
• Nötrofil say›s›n›n 500/mm 3 ’ün alt›nda olmas›,
• Nötrofil say›s› 500-1000/mm 3 aras›nda olup 48 saat içerisinde
500/mm 3 ’ün alt›na düflmesinin beklenmesi (7).
‹nfeksiyon Tipleri
Mikrobiyolojik olarak tan›mlanm›fl infeksiyon; kan kültürünün
pozitif olmas› veya kan kültürü negatif olmas›na
ra€men klinik odakta mikrobiyolojik etkenin gösterildi€i
infeksiyon,
Klinik olarak belirlenmifl infeksiyon; klinik olarak belirlenmifl,
ancak mikrobiyolojik olarak patojenin gösterilemedi€i
infeksiyon (pnömoni gibi) ve nedeni belirlenemeyen
atefl; klinik olarak infeksiyon oda€› bulunamayan ve
mikrobiyolojik etkenin gösterilemedi€i atefl olarak tan›mlanmaktad›r
(8).
‹NFEKS‹YON AÇISINDAN B‹R R‹SK FAKTÖRÜ
OLARAK NÖTROPEN‹
Nötropeni ile infeksiyon riskinin artt›€› ilk kez 1966 y›-
l›nda belirlenmifltir (9). Sonraki çal›flmalarda da nötrofil
say›s› ile infeksiyon s›kl›€› aras›nda ters bir iliflki oldu€u
ortaya konulmufltur. Nötrofil say›s› 1000/mm 3 ’ün
alt›na düfltü€ü zaman infeksiyon s›kl›€› belirgin bir flekilde
artmakta, say› 100/mm 3 ’ün alt›na düfltü€ünde ise
ciddi infeksiyöz komplikasyon geliflme riski en üst düzeye
ç›kmaktad›r (10).
Ayr›ca, nötropeni oluflma h›z› ve süresi de infeksiyon
riskinin önemli belirleyicilerindendir. Nötropeni süresi
uzad›kça, buna paralel olarak infeksiyon geliflme riski
de artmaktad›r. Örne€in bir çal›flmada k›sa süreli nötropenide
atefl ve infeksiyon riski < %1’ken süre iki haftay›
geçti€inde risk %38’e kadar ç›kmaktad›r (6,10).
Nötropenisi uzun süren hastalar sadece infeksiyon geliflmesi
aç›s›ndan de€il, infeksiyona ba€l› morbidite ve
mortalite aç›s›ndan da risk alt›ndad›r. Nötropeni süresi
uzad›kça fungal infeksiyon geliflme riski de artmaktad›r.
Bafllangݍta infeksiyondan sadece bakteriler sorumlu
iken, sonradan antibiyoti€e dirençli bakteriler, mantarlar
ve virüsler tabloya eklenebilmektedir. Sonradan eklenen
infeksiyonlar›n mortaliteyle daha fazla iliflkili oldu€u
gösterilmifltir (6,11).
D‹⁄ER R‹SK FAKTÖRLER‹
Kanserli hastalarda mikrobiyal invazyon ve infeksiyon
geliflimini kolaylaflt›ran baz› faktörler bulunmaktad›r. Örne€in
ek hastal›k varl›€›, kanserin kendisinin yol açt›€›
veya kemoterapi sonucu geliflen immünsüpresyon ve
anatomik bariyerlerde bozulma, tümöre ba€l› obstrüksiyon
sonucu (örne€in obstrüktif pnömoni) sekresyonlar›n
at›lamamas› ve buna ba€l› olarak mikrobiyal ço€alma
için uygun zemin oluflmas›. Sitotoksik ilaçlar epitelyal
hücrelere zarar verdi€inden müköz membran bariyerlerinin
bozulmas›na ve mukozada yer alan endojen floran›n
veya kolonize olan patojenlerin infeksiyona yol açmas›na
zemin haz›rlamaktad›r. Bu hastalarda venöz
ponksiyon, kateter yerlefltirilmesi veya cilt bütünlü€ünü
bozabilecek invaziv ifllemler cilt ve yumuflak doku infeksiyonlar›n›
kolaylaflt›r›r (10).
‹NFEKS‹YON KAYNAKLARI
Geçmifl y›llarda gram-negatif etkenler ön planda iken
zamanla (antibakteriyel profilaksinin yayg›n kullan›m›yla)
gram-pozitif bakteriler ön plana ç›kmaya bafllam›flt›r.
Son y›llarda her iki grup bakteri infeksiyonu s›kl›-
€›nda eflitlik sa€lanmas›na ra€men yeniden gram-negatif
bakteri infeksiyonlar›nda art›fl görülmektedir.
Nötropenili hastalarda infeksiyon, ço€unlukla endojen florada
yer alan mikroorganizmalar taraf›ndan oluflturulur
(12). Ciltte kolonize olan koagülaz negatif stafilokoklar
ile S. aureus, a€›z floras›nda bulunan viridans streptokoklar
ile herpes simpleks ve ba€›rsakta kolonize olan
gram-negatif bakteriler infeksiyon nedeni olabilir. Kandida
infeksiyonlar› s›kl›kla cilt, gastrointestinal sistem ve
kad›n genital floras›ndan kaynaklanmaktad›r (13).
‹mmünsüpresyona ba€l› olarak viral veya mikobakteriyal
latent infeksiyonlar aktive olabilmektedir. Kontamine kan
ürünleri, hastane ekipmanlar›, su kaynaklar›, hastane
personeli az görülen fakat ciddi infeksiyona yol açabilen
kaynaklard›r. Hastane kökenli s›k karfl›lafl›lan patojenler
Clostridium difficile, respiratuar virüsler, vankomisine dirençli
enterokoklar ve di€er multirezistan organizmalard›r.
Musluklar ve dufl bafll›klar› lejyonella yay›l›m›na neden
olabilmektedir. Y›kanmam›fl meyve ve sebzeler, pifl-
432
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›

Türk Toraks Derne¤i Okulu
memifl g›dalar, saks› çiçekleri, kuru yaprakl› yapma çiçekler,
asma tavanlar ve hastanede yap›lan onar›mlar›n
infeksiyon kayna€› olabilece€i gösterilmifltir (13).
Bakteremi
SPES‹F‹K ‹NFEKS‹YON BÖLGELER‹
Nötrofil say›s› 100/mm 3 ’ün alt›na düflen hastalar›n %10-
20’sinde bakteremi oluflmaktad›r (1). Bakteremi riski
nötropeninin derinli€i, vasküler yatakta kateter olmas›
ve herhangi bir dokuda infeksiyon varl›€›yla yak›ndan
iliflkilidir. Ço€unlukla gram-pozitif bakteriler sorumludur.
Bakteremi doku tutulumunun varl›€›na ve boyutuna göre
komplike ve basit bakteremi fleklinde ikiye ayr›l›r
(14). Komplike bakteremide akci€er, karaci€er, dalak,
böbrek, kolon, kemik, eklem, venler, kalp ve meninkslerin
infeksiyonu veya > 5 cm cilt ve yumuflak doku
tutulumu varken, basit bakteremide minimal doku tutulumu
(bakteriüri, otit, farenjit, < 5 cm cilt ve yumuflak
doku tutulumu) bulunmaktad›r. Baktereminin tipi ile
sa€kal›m aras›nda dramatik bir iliflki bulunmaktad›r. Yap›lan
bir çal›flmada komplike bakteremili hastalarda 21.
günde %20 mortalite görülürken, basit bakteremili hastalarda
mortalite %5 civar›ndad›r. Ayr›ca, basit
bakteremili hastalarda iyileflme süresi daha k›sad›r (13).
Akci€erler
Spesifik bir patojen belirlenmedi€i durumlarda bile, akci€er
infeksiyonlar› yüksek oranda morbidite ve mortalite
ile iliflkilidir. Afebril nötropenik epizotlar›n yaklafl›k
%25’ini, dokümante edilen infeksiyonlar›n ise %50’sini
pnömoniler oluflturmaktad›r. Dinleme bulgular› minimal
olabilece€i gibi bazen hiç olmayabilir. Nötropenik hastalarda
semptomlar›n bafllang›ç döneminde akci€er filmi
%30 oran›nda normaldir (15). Pulmoner infeksiyon flüphesi
varsa, toraks BT çekilmesinde yarar vard›r. Nötropeniden
dolay› pürülan balgam görülmeyebilir. ‹ndükte
balgam veya uygun olgularda bronkoalveoler lavaj tan›
baflar›s›n› art›rmaktad›r.
Akci€erde infiltrasyon yapabilecek noninfeksiyöz nedenler
de ak›lda tutulmal›d›r (tümör metastaz›, radyoterapi,
ilaç toksisitesi ve pulmoner hemoraji gibi) (16).
Vasküler Kateterler
Kanserli hastalarda farkl› nedenlerle damaryolu aç›lmas›
ve kateter kullan›m› gerekmektedir (kemoterapi uygulanmas›,
kan ürünlerinin transfüzyonu, paranteral beslenme,
vb.). ‹nfeksiyon s›k görülen bir kateter komplikasyonudur.
Kullan›lan kateterin türüne, süresine ve
hastan›n immünsüpresyon durumuna göre infeksiyon s›kl›€›
de€ifliklik gösterir. Kateter tak›lan bölgede eritem,
hassasiyet gibi lokal bulgular her zaman infeksiyon anlam›na
gelmemekle beraber bu bulgular infeksiyonun
önemli ipuçlar› olabilir. Kateter infeksiyonlar› ç›k›fl-yeri
infeksiyonu, cep infeksiyonu, tünel infeksiyonu ve kateter
iliflkili sistemik infeksiyon fleklinde grupland›r›lmaktad›r
(8).
Ç›k›fl yeri infeksiyonlar› sadece uygun antibiyotik kullan›m›
ile tedavi edilebilirken cep ve tünel infeksiyonlar›nda
vankomisin içeren ampirik tedavi yan› s›ra kateterin
ç›kar›lmas› da gerekmektedir (13).
Üst Gastrointestinal Sistem
Oral kavitede ve sindirim sisteminde mukozit, birçok sitotoksik
kanser tedavisinden sonra görülebilir. Gastrointestinal
mukozan›n bütünlü€ünün bozulmas›, kolonize
olan mikroorganizmalar›n invazyonunu kolaylaflt›racakt›r.
Ancak hastada ortaya ç›kan odinofaji, disfaji, retrosternal
ve epigastrik flikayetlerin infeksiyona m›, ilaca m›
sekonder geliflti€ini anlamak zordur. En s›k görülen etkenler
herpes simpleks ve kandida türleridir (13).
Alt Gastrointestinal Sistem
Nötropenili hastalarda klinik olarak diyareye yol açan
enterokolit görülebilir. Üst gastrointestinal sistemde oldu€u
gibi infeksiyöz noninfeksiyöz neden ay›r›m›n› yapmak
güçtür. Bu hastalarda görülen C. difficile infeksiyonu
kemoterapiden çok, önceden kullan›lan antibiyotik
tedavisiyle iliflkilidir. E€er C. difficile belirlenmiflse tedaviye
oral metranidazol eklenmelidir (17).
Di€er alt gastrointestinal sistem infeksiyonlar›ndan tiflit
(nötropenik enterokolit olarak da bilinir) ve perirektal
infeksiyonlar daha çok hematolojik malignitelerden sonra
görülür. Tiflit yaflam› tehdit edici ciddi komplikasyonlarla
seyredebilmektedir. Tan›s›nda BT kullan›lmakta;
ba€›rsak duvar›nda kal›nlaflma görülmektedir (18).
Sinüsler
Sitotoksik tedavi sinüslerin do€al klirens mekanizmalar›-
n› ve nazal geçifli bozarak sinüslerin patojenik mikroorganizmalarla
kolonize olmas›na yol açmaktad›r. Sinüs
infeksiyonlar›nda BT oldukça sensitif bir yöntemdir. Aspergillus
flüphesinde sinüs biyopsisi gerekli olabilmektedir
(13).
NÖTROPEN‹K HASTAYA YAKLAfiIM
Atefl belirlenen olgular›n üçte ikisinden fazlas›nda olas›
neden infeksiyondur. ‹nflamatuvar yan›t azald›€› için
klasik infeksiyon bulgular› (a€r›, ›s› art›fl›, k›zar›kl›k,
ödem) görülmeyebilir. Bu nedenle atefl, infeksiyonun genellikle
ilk, s›kl›kla da tek bulgusudur. Nötropenili bir
olguda baflka bir neden belirlenmedikçe infeksiyon belirtisi
olarak kabul edilmelidir. Bu hastalarda ateflin di-
€er olas› nedenleri malignitenin kendisi, kemoterapi,
kan transfüzyonu, antifungal veya nadiren antibiyotik
kullan›m›, hematopoietik büyüme faktörlerinin kullan›m›
ve allerjik reaksiyon olabilir.
Az görülmesine ra€men nötropenili bir hastada abdominal
a€r›, belirgin mukozit, perirektal a€r› gibi infeksi-
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
433

Türk Toraks Derne¤i Okulu
yon bulgular› varsa, atefl olmaks›z›n infeksiyon lehine
yorumlanabilir. Hasta steroid kullan›yorsa atefl bask›lanabilir.
‹lk De€erlendirme
‹lk de€erlendirme olas› infeksiyon bölgeleri, patojenler
ve hastan›n infeksiyonla iliflkili komplikasyon riskine yönelik
olmal›d›r. Spesifik infeksiyon bölgeleri sistematik
olarak muayene edilmelidir. Anamnezde yak›n zamanda
antibiyotik kullan›m›, cerrahi, invaziv ifllemler (biyopsi,
kateter vb.) yan› s›ra infeksiyon maruziyeti aç›s›ndan aile
üyeleri, hayvan besleme, ald›€› g›dalar ve seyahat
öyküsü sorgulanmal›d›r.
Fizik bak›da s›k görülen infeksiyon bölgeleri de€erlendirilmeli
(a€›z ve farenks, cilt ve yumuflak doku, solunum
sistemi, gastrointestinal sistem), ancak inflamatuvar
hücreler azald›€› için klinik bulgular›n silik olabilece€i
ak›lda tutulmal›d›r.
Laboratuvar de€erlendirmede ilk olarak hemogram, karaci€er
ve böbrek fonksiyon testleri, oksijen satürasyonu,
idrar analizi gibi rutin tetkikler yap›lmal›d›r. Yine
ilk de€erlendirmede her ne kadar baz› olgularda bulgu
vermese de akci€er filmi çekilmesinde yarar vard›r.
‹ki kez kan kültürü al›nmas› etken izolasyon flans›n› art›rd›€›
için önerilmektedir. Kan kültürünün birinin kateterden
di€erinin periferik venden al›nmas› konusu tart›flmal›d›r.
Bu flekilde efl zamanl› al›nmas›n›n kateter
iliflkili infeksiyon tan›s›nda yarar› oldu€u bildirilmektedir.
Ancak yap›lan metaanalizde klinik de€erinin çok az
oldu€u bildirilmektedir (19). Bununla ba€›nt›l› olarak baz›
otörler periferik venden iki seri kültür al›nmas› önerilmektedir.
‹nfeksiyon flüphesi olan bölgelerden mutlaka kültür yap›lmal›d›r.
Diyare varsa, C. difficile toksini araflt›r›lmal›,
olanakl› ise oral ve perianal bölgeden herpes simpleks
virüsü için, k›fl aylar›nda ise klinik flüphe do€rultusunda
nazal sürüntü ve respiratuvar materyallerde viral
kültür yap›lmal›d›r.
Risk De€erlendirmesi
Nötropenik ateflli bir hastan›n hastaneye baflvurusunda
ampirik tedavi planlan›rken ilk yap›lmas› gereken fley
hastan›n risk grubunun belirlenmesidir. Risk grubu belirlenirken
en s›k “Multinational Association of Supportive
Care in Cancer (MASCC)” kriterleri kullan›lmaktad›r
(Tablo 1) (20). Risk de€erlendirmesi, hastada febril dönemde
ciddi komplikasyon geliflme olas›l›€›n› öngördü€ü
gibi, düflük riskli hastalar›n belirlenerek tedavilerinin
ayaktan oral antibiyotikle yap›labilmesine olanak sa€lar.
Tablo 1. Ateflle baflvuran nötropenik hastada düflük risk varl›¤›n›
belirlemede kullan›lan skorlama sistemi (MASCC Skorlama
Sistemi).
Özellik
Bir di€er s›k kulan›lan risk de€erlendirme sistemi de
“Talcott Risk De€erlendirmesi” dir (21). Her iki skorlama
sisteminde de gözard› edilmifl olan nötropeni derinli€i
ve süresi de hastada infeksiyonla iliflkili komplikasyon
geliflimi aç›s›ndan önem tafl›maktad›r.
Ampirik Antibiyotik Tedavisi
Elimizde mevcut olan tan›sal testler, bir infeksiyon varl›€›n›
ortaya koymada veya ekarte etmede yeterince
h›zl›, duyarl› veya spesifik olmad›€› için bu hastalarda
infeksiyona ait bulgu (örne€in atefl) belirlenir belirlenmez,
genifl spektrumlu antibiyotiklerle ampirik tedavi
yaklafl›m› bir zorunluluktur. Çünkü ciddi bir infeksiyon
varl›€›nda tedavideki gecikme mortaliteyi art›rmaktad›r
(22,23). Ampirik tedavi için antibiyotik seçilirken en s›k
görülen potansiyel mikroorganizmalar (gram-negatifler
ve gram-pozitifler), potansiyel infeksiyon bölgeleri, izole
edilen patojenlerin lokal antibiyotik duyarl›l›klar›,
hastan›n infeksiyon riski, klinik instabilite varl›€› (örne-
€in hipotansiyon), hastan›n ilaç allerjisi öyküsü, organ
disfonksiyonu ve varsa önceden ald›€› antibiyotik tedavisi
göz önünde bulundurulmal›d›r.
Önerilen Yaklafl›mlar (6-8)
Skor
Hastal›¤›n yayg›nl›¤›*
Semptom yok 5
Hafif semptomlar 5
Orta derecede semptom 3
Hipotansiyonu yok 5
KOAH’› yok 4
Solid organ tümörü var veya
fungal infeksiyon öyküsü yok 4
Dehidratasyonu olmamas› 3
Atefl bafllad›¤›nda hastane d›fl›nda olmas› 3
Altm›fl yafl alt›** 2
En yüksek skor 26’d›r. Skorun ≥ 21 olmas› düflük riski göstermektedir.
* Sadece birisi seçilir.
** Onalt› yafl ve alt›ndakiler için geçerli de¤ildir.
Antibiyotik tedavisinin seçiminde izlenecek yol fiekil
1’de özetlenmifltir.
Tek ilaçla intravenöz tedavi (intravenöz monoterapi):
Karbapenem, imipenem-silastatin, meropenem, genifl
spektrumlu antipsödomonal sefalosporin (seftazidim veya
sefepim) veya bir beta-laktam/beta-laktamaz inhibötörü
(sefoperazon-sulbaktam veya piperasilin-tazobaktam)
kullan›labilir.
Piperasilin/tazobaktam kombinasyonu kullan›lan hastalarda
aspergillus tan›s›nda kullan›lan galaktomannan so-
434
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›

Türk Toraks Derne¤i Okulu
fiekil 1. Antibiyotik tedavisinin seçiminde izlenecek yol.
nuçlar›n›n etkilenece€i (yanl›fl pozitiflik görülebilece€i)
ak›lda tutulmal›d›r. Son çal›flmalarda baz› gram-negatif
organizmalarda (örne€in; P. aeroginosa) sefepim ve seftazidime
direnç geliflti€i gösterilmifltir. Bu nedenle lokal
antibiyotik duyarl›l›klar›na ait veriler oldukça önem tafl›maktad›r.
Ayr›ca, seftazidimin gram-pozitiflere etkinli-
€i yoktur. Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz sentezleyen
bakteri infeksiyonlar›na s›k rastlanan merkezlerde
monoterapide karbapenem türevlerinin seçilmesi daha
uygun olabilir.
Yüksek riskli hastalar›n da kat›ld›€›, çok say›daki kontrollü
klinik çal›flmada tekli antibiyotik tedavisinin kombinasyon
tedavisi kadar etkili oldu€u gösterilmifltir. Monoterapi
uygulanacak hasta grubunda beklenen nötropeni
süresinin 10 günden az olmas› ve hastan›n nötrofil
say›s›n›n 100/mm 3 ’ün alt›na düflmemifl olmas› önerilmektedir.
‹kili kombinasyon tedavisi (intravenöz dual tedavi): Aminoglikozid
(amikasin, tobramisin, netilmisin veya gentamisin)
ile birlikte bir antipsödomonal karboksi-penisilin
veya üreidopenislin (tikarsilin-klavulonik asit veya piperasilin-tazobaktam)
veya genifl spekturumlu antipsödomonal
sefalosporin (seftazidim veya sefepim) veya karbapenem
kullan›labilir. Önceden kinolon profilaksisi yap›lmayan
olgularda ve kinolon direnci az olan merkezlerde
siprofloksasin ile birlikte antipsödomonal penisilin
de alternatif olarak kullan›labilir.
Aminoglikozidlere ba€l› renal toksisite ve ototoksisite
aç›s›ndan dikkatli olunmal›d›r. Aminoglikozidli kombinasyonda
günlük aminoglikozid dozu tek seferde verilebilir.
Menenjit veya endokardit varl›€›nda aminoglikozidlerin
bu flekilde günlük tek doz kullan›m› önerilmemektedir.
Kombinasyon tedavisi ile gram-negatif bakterilere karfl›
sinerjik bir etki elde edildi€i ve tedavi s›ras›nda direnç
geliflme olas›l›€›n›n düflük oldu€u varsay›l›r. P. aerogino -
sa’n›n etken olma olas›l›€›n›n yüksek oldu€u hastanelerde
de kombinasyon tedavisi iyi bir seçenektir. Kural
olarak P. aeroginosa ile infeksiyon riski yüksek olan hastalarda
(önceden P. aeroginosa ile infeksiyon öyküsü veya
ektima gangrenozum varl›€› gibi) lokal veriler de göz
önüne al›narak en etkili antipsödomonal antibiyotikler
kombine edilmelidir.
Kombinasyon tedavisi özellikle a€›r nötropenili olgularda
(nötrofil say›s› < 100/mm 3 ) ve nötropenisi on günden
uzun sürmesi beklenen olgularda önerilmektedir.
Glikopeptidli kombinasyonlar: Nötropenili hastalarda
glikopeptidlerin (vankomisin, teikoplanin) kullan›m› en
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
435

Türk Toraks Derne¤i Okulu
tart›flmal› konulardan birisidir. Glikopeptidlerin ampirik
tedavide rutin olarak kullan›lmamas›, sadece uygun endikasyonda
kullan›lmas› önerilmektedir. Ampirik vankomisin
kullan›lan olgularda hastalar›n ateflinin oldu€u gün
say›s›n› azaltt›€›, ancak sa€kal›m aç›s›ndan bir avantaj
sa€lamad›€› görülmüfltür. Son dönemde metisiline dirençli
stafilokoklar, koagülaz negatif stafiloklar, penilindirençli
viridans streptokoklar ile enterokoklar ve Corynebacterium
jeikeium gibi etkenlerin yol açt›€› betalaktam
dirençli gram-pozitif infeksiyonlar›n s›kl›€›nda art›fl
olmas› nedeniyle vankomisinin uygun endikasyonda
kullan›m› daha fazla önem kazanm›flt›r. Vankomisin direncindeki
art›fl, do€rudan yatan hastalardaki uygunsuz
vankomisin kullan›m›yla iliflkilidir. Bu nedenle glikopeptidler
sadece ciddi gram-pozitif infeksiyon aç›s›ndan
yüksek riskli hastalarda kullan›lmal›d›r.
Glikopeptidler flu durumlarda kullan›labilir:
• Hastada a€›r, klinik olarak belirgin, kateter ile iliflkili
infeksiyon varsa (çünkü bu hastalarda infeksiyon nedeni
ço€unlukla beta-laktamlara dirençli koagülaz-negatif
stafilokoklard›r),
• Etkenin ve antibiyotik duyarl›l›€›n›n henüz belirlenmedi€i,
ancak kültürde gram-pozitif bakteriler üredi€inde,
• Beta-laktam dirençli pnömokok veya metisilin-dirençli
S. aureus ile kolonize oldu€u biliniyorsa,
• Siprofloksasin veya trimetoprim/sül f o m e t o k s a z o l
profilaksisisi yap›lm›flsa (bu hasta grubunda gram-pozitif
infeksiyon riskinin artt›€› gösterilmifltir, ancak yeni kuflak
kinolon -örne€in; levoflokasin- kullan›m› ile ilgili yeterli
veri bulunmamaktad›r),
• Hipotansiyon veya septik flok tablosu olan bir hastada
etken belirlenememiflse.
Yukar›daki endikasyonlara uygun olarak bafllanan ampirik
glikopeptid tedaviden sonra iki-üç gün içerisinde tedavinin
tekrar de€erlendirilmesi, dirençli gram-pozitif
patojen belirlenmemesi durumunda klinik olarak da uygunsa
tedavinin kesilmesi önerilmektedir.
A€›r mukozitlerde viridans streptokoklarla sepsis oluflabilme
riskine ra€men, glikopeptid kullan›m›na gerek olmad›€›
ve yukar›da önerilen intravenöz monoterapinin
(sefepim, imipenem ve piperasilin-tazobaktam) yeterli
oldu€u belirtilmektedir.
Yukar›da belirtilen endikasyonlarda ampirik olarak yeni
jenerasyon ilaçlar›n (linezolid, kinupristin-dalfopristin ve
daptomisin) rutin kullan›m› önerilmemekte; bu ilaçlar›n
sadece vankomisine-dirençli olgularda alternatif tedavi
olarak kullan›lmas› önerilmektedir. Linezolidin özellikle
vankomsine dirençli enterokoklar›n tedavisinde önemli
yeri vard›r. Ayr›ca, mekanik ventilasyon uygulanan hastalardaki
metisilin-dirençli S. aureus pnömonisi tedavisinde
kullan›labilir. Ancak nötropenik ateflli hastalardaki
etkinli€i konusunda yeterli veri bulunmamaktad›r. Kinupristin-dalfopristin’e
direnç geliflimi ve yol açt›€› kasiskelet
sistemi semptomlar› kullan›m›n› k›s›tlamaktad›r.
Daptomisin ço€u gram-pozitif bakterilere karfl› etkilidir.
Ancak akci€er dokusuna pentrasyonu az oldu€u için pnömonili
olgularda kullan›lmamas› önerilmektedir.
Klinik olarak stabil olmayan olgularda tedavi: Klinik
olarak stabil olmayan, genel durumu bozuk olgularda
ampirik olarak ikili kombinasyon tedavisine vankomisin
eklenmesi önerilmektedir. Yine bu olgulardaki ikili kombinasyon
seçiminde lokal antibiyotik duyarl›l›klar› ve
psödomonas riski göz önünde bulundurulmal›d›r.
Oral tedavi: Oral tedavi verirken hastan›n gerekti€inde
hastaneye ulaflabilme olana€› ve tedaviye uyumu göz
önünde bulundurulmal›d›r. Nötropeni s›ras›nda infeksiyon
geliflme riski aç›s›ndan düflük risk grubunda yer alan
hastalarda intravenöz monoterapiye alternatif olarak,
siprofloksasin ve amoksisilin/klavulonik asit kombinasyonu
oral yoldan kullan›labilir. Penisilin allerjisi bulunanlarda
siprofloksasin klindamisinle kombine edilebilir.
Oral monoterapi aç›s›ndan yüksek doz siprofloksasin ile
yap›lm›fl az say›da çal›flma bulunmaktad›r. Artan kinolon
direnci yan› s›ra, siprofloksasinin gram-pozitiflere karfl›
(S. aureus, viridans streptokoklar gibi) etkinli€i bulunmamaktad›r.
Baz› merkezlerde florokinolonlar (örne€in;
levoflokasin) monoterapide yayg›n olarak kullan›lmaktad›r.
Ancak florokinolonlar›n bu grup hastalarda rutin
kullan›m›n› destekleyen veri bulunmad›€› gibi psödomonaslar
etki spektrumunun d›fl›nda kalmaktad›r. Dolay›s›yla
hem siprofloksasinin hem de florokinolonlar›n oral
monoterapide kullan›m› önerilmemektedir.
‹zlem
Hastalarda günlük de€erlendirme yap›lmal›d›r. Olas›
infeksiyon bölgeleri de€erlendirilmeli, komplike veya
progresif infeksiyonlarda infeksiyon hastal›klar› uzman›-
n›n görüflü al›nmal›d›r. Ampirik antibiyotik tedavisinin
etkinli€ini de€erlendirmek için en az›ndan üç-dört günlük
bir süre gereklidir. Uygun tedavi alan hastalarda bile
yan›t›n yedi güne kadar uzad›€› ak›lda tutulmal›d›r
(22). Antibiyotik de€ifltirmeye karar verirken de atefl yan›t›
dikkate al›nmal›d›r.
Hastan›n klini€inde bozulma gözlenmedi€i durumlarda,
ilk kan kültürü sonuçlar› elde edilmeden yeni kültür
al›nmas› önerilmemektedir. Hastan›n durumu de€erlendirildi€inde
önceki kültür sonuçlar›n›n dikkate al›nmas›
ve kan kültürü pozitif olgularda izlemde negatifli€in
gösterilmesi de öneriler aras›nda yer almaktad›r (13).
Antibiyotik Tedavisinde De€ifliklik
Hiçbir ampirik tedavinin do€al olarak tüm olas› patojenleri
kapsamas› beklenemez. Bu nedenle bazen tedavi
de€iflikli€i gerekebilmektedir. Tedavinin dördüncü gü-
436
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›

Türk Toraks Derne¤i Okulu
nünde atefli hala devam eden olgular ister klinik veya
mikrobiyolojik olarak belirlenmifl infeksiyona sahip olgular
olsun ister nedeni bilinmeyen atefl olsun antimikrobiyal
tedavi aç›s›ndan yeniden de€erlendirilmelidir. Antibiyotik
de€iflikli€i gerekip gerekmedi€i hastan›n klinik
durumu, fizik bak› bulgular›, kültür sonuçlar› ve nötropeninin
düzelme süresi göz önüne al›nmal›d›r. Atefl yan›t›
baz› olgularda gecikebilece€i gibi, devam eden ateflin
nedeni bakteri d›fl› bir infeksiyonu, ampirik tedaviye
dirençli bir bakteri infeksiyonunu, sekonder bir
infeksiyonu, kapal› boflluk infeksiyonunu, antibiyotik düzeyinin
yetersiz olabilece€ini veya ilaç atefli olabilmektedir.
Klinik olarak stabil olan bir hastada, atefl devam etse
bile antibiyotik de€iflikli€i yap›lmadan izlenmesi, ampirik
olarak önceden vankomisin bafllanm›flsa ve kullan›m
endikasyonu yoksa kesilmesi önerilmektedir. Atefl beflyedi
güne kadar uzarsa antibiyotik de€iflikli€i veya antifungal
tedavi düflünülmelidir.
Klini€i stabil olmayan hastada atefl devam ediyorsa antibiyotik
de€iflikli€i gerekebilir. Hastan›n klinik durumuna
göre gram-negatif etki spektrumu geniflletilebilir veya
uygun endikasyon varsa vankomisin eklenebilir. Örne€in;
daha önce aminoglikozid almayan olgularda tedaviye
bu antibiyoti€in eklenmesi, e€er bafllang›çta bir
sefalosporin verilmiflse bunun yerine bir karbapenem verilmesi
fleklinde de€ifliklik bir de€ifliklik yap›labilir. Bu
hastalar grubunda da atefl befl-yedi gün sürüyorsa tedaviye
antifungal ilavesi düflünülmelidir.
Atefli düflen olgularda ise klinik stabil ve düflük risk grubuna
giriyorsa oral tedaviye geçilebilir. Klinik olarak
stabil olmayan olgularda atefl düflse bile tedaviye IV olarak
devam edilmesi önerilemktedir.
Antibiyotik Tedavisinin Süresi
Antimikrobiyal tedavinin süresi infeksiyon bölgesi, etken
mikroorganizma(lar), hastan›n klinik durumu, tedaviye
yan›t ve nötropeninin düzelmesi gibi özellikler de€erlendirilerek
belirlenir. Ancak antibiyotik tedavi süresinin
belirlenmesinde en önemli parametreler infeksiyonun
klinik ve/veya mikrobiyolojik olarak ortaya konulmufl olmas›
ve hastan›n nötrofil say›s›d›r. Tedavi süresini her
durum için kesin olarak formülize etmek, eldeki verilerle
olas› de€ildir. Genel yaklafl›m olarak nedeni bilinmeyen
atefl varl›€›nda tedaviye nötrofil say›s›
500/mm 3 ’ün üzerine ç›k›ncaya kadar devam edilmesi
önerilmektedir.
Dokümante edilen infeksiyon varl›€›nda ise tedavi genellikle
infeksiyon bölgesine ve patojene göre de€ifliklik
göstermektedir. Ancak bu hastalarda da en az›ndan nötrofil
say›s›nda iyileflme gözleninceye kadar tedaviye devam
edilmelidir. Bu hastalarda tedavi süresi belirlenirken
hem nötropeni süresi hem de infeksiyon bölgesi veya
patojen dikkate al›nd›€›ndan duruma göre tedavi süresi
nötropeniden daha uzun olabilmektedir. Örne€in;
komplike olmayan cilt ve mukozal infeksiyonlarda 7-14
günlük tedavi yeterlidir. Ço€u bakteremili olguda da 7-
10 günlük tedavi yeterli olabilmektedir. E€er gram-negatif
bir bakteremi tespit edilmiflse tedavi süresi 10
günden az olmamal›d›r (ortalama 10-14 gün). Daha uzun
süreli tedavi (14-21 gün) akci€er veya sinüs infeksiyonu
oldu€unda veya bakteremi ile birlikte majör bir organ
tutulumu (komplike bakteremi) varsa tercih edilmektedir.
Tiflit gibi kompleks bir intraabdominal infeksiyon
söz konusu ise infeksiyona ait tüm bulgular ortadan kalk›ncaya
kadar tedavinin sürdürülmesi önerilmektedir. S.
aureus bakteremisi varsa kan kültürü negatiflefltikten
sonra iki hafta daha tedaviye devam edilmesi önerilmekte,
süre dört-alt› haftaya kadar uzayabilmektedir.
Ampirik Antifungal Tedavi
Febril nötropenik hastalarda invaziv fungal infeksiyonlar›n
morbidite ve mortalitesi yüksektir. Bu infeksiyonlar›n
erken tan›s›nda karfl›lafl›lan güçlükler nedeni ile tedavi
gecikti€i zaman genellikle etkisiz kalmaktad›r. Ampirik
antifungal tedavinin kime uygulanmas› gerekti€ine
karar verilirken, invaziv fungal infeksiyon riskinin büyüklü€ü,
hedeflenen fungal patojenler ve hastan›n daha önceden
antifungal profilaksi al›p almad›€› gibi risk faktörler
göz önüne al›nmal›d›r. Fungal infeksiyonlar hematolojik
malignitesi olan hastalarda daha s›k görülmekle
birlikte akci€er kanserli olgularda da nötropeni uzun
sürdü€ünde, derin nötropeni oldu€unda, a€›r mukozitli
olgularda ve primer hastal›€› kontrol alt›nda olmayan
veya nüks geliflen olgularda görülebilmektedir.
Ampirik antifungal tedaviye hangi hastalarda, ne zaman
bafllanmas› gerekti€i konusunda kesin bir görüfl birli€i
olmamakla birlikte tedavinin beflinci-yedinci gününde
antibiyotik tedavisine yan›t al›namayan, baflka bir infeksiyon
kayna€› saptanamayan febril nötropenik hastalar
ampirik fungal tedavi adaylar›d›r. ‹nvaziv fungal infeksiyon
flüphesi olan hastalarda daha erken tedavi bafllanabilir.
Buna karfl›l›k hiçbir infeksiyon oda€› saptamanayan,
klini€i stabil olan ve birkaç gün içinde nötropeniden
ç›kmas› beklenen hastalarda antifungal tedavi geciktirilebilir.
Ampirik antifungal tedavide bütçe uygulama talimatnamesi
gere€i ilk seçenek olarak ülkemizde amfoterisin B
deoksilat (konvansiyonel amfoterisin B) veya flukonazol
kullan›labilmektedir. Ancak konvansiyonel amfoterisin
B’nin toksisitesinin yüksek olmas› nedeniyle, flukonazolün
ise baz› kandida türlerine (Candida krusei ve Can -
dida glabrata) karfl› etkinli€inin az olmas› ve profilakside
yayg›n kullan›m›na ba€l› direnç geliflimi nedeniyle
ampirik kullan›mlar›nda k›s›tlanma söz konusudur. Bu
nedenle son y›llarda baflka antifungal ilaçlar ampirik te-
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
437

Türk Toraks Derne¤i Okulu
davide de€erlendirilmifltir. Lipid formülasyonlar›n etkinli€inin
genel olarak konvansiyonel amfoterisin B ile ayn›,
ancak nefrotoksisite riskinin daha az oldu€u gösterilmifltir.
Di€er alternatif ilaçlar yeni azoller (vorikonazol,
itrakonazol) ve ekinokandinlerdir (kaspofungin). Ancak
yeni tedavilerin daha pahal› olmas› nedeniyle afla-
€›daki endikasyonlarda kullan›lmas› önerilmektedir:
• Bafllang›ç serum kreatinin de€erinin ≥ 2.0 mg/dL veya
kreatin klirensinin < 40 mL/dakika olmas›,
• Tedavi s›ras›nda serum kreatininde artma veya kreatin
klirensinde azalma,
• Birlikte birde fazla nefrotoksik ajan›n kullan›lmas›,
• 500 mg kümülatif amfoterisin B’ye yan›t al›namamas›
(invaziv aspergillozis).
Kullan›m s›ras›nda kontrol edilemeyen ve tolere edilemeyen
ciddi reaksiyonlar olmas› (maksimum premedikasyona
karfl›n kontrol edilemeyen infüzyonla iliflkili yan
etkiler, maksimum elektrolit replasman›na karfl›n a€›r
hipokalemi ve/veya hipomagnezemi vb.).
Vorikonazolün amfoterisin B ile karfl›laflt›r›ld›€› bir çal›flmada
amfoterisin B’nin daha etkili bulunmas› nedeni ile
vorikonazol ampirik tedavide FDA onay› alamam›flt›r
(24). Buna ra€men invaziv küf mantarlar› için yüksek
riskli hastalarda kullan›lacak ampirik tedavi seçeneklerinden
biri olarak kabul edilmektedir.
Kaspofungin kandida ve Aspergillus türlerine etkili bir
ajan olmas›na ra€men di€er birçok f›rsatç› mantar
infeksiyonuyla ilgili veriler s›n›rl›d›r. Kaspofunginin amfoterisin
B’nin lipid formülasyonlar›yla yap›lan karfl›laflt›rmal›
bir çal›flmada ise sa€kal›m ve toksisite aç›s›ndan
kaspofunginin daha iyi oldu€u gösterilmifltir (25).
Flukonazol de ampirik tedavide kullan›lmaktad›r. Ancak
yukar›da belirtilen çekincelerin yan› s›ra küf mantarlar›na
etkisi zay›ft›r. ‹trakonazolün IV bafllan›p daha sonra
oral olarak verilmesi de bir baflka tedavi alternatifidir.
Ancak ›trakonazolün negatif inotropik etkisi oldu€u
için kardiyak fonksiyonlar› bozuk olan hastalarda önerilmemektedir.
Fungal ‹nfeksiyonlar›n Erken Tan›s›
Erken tan›da toraks BT’nin yararl› oldu€u gösterilmifltir.
Genel yaklafl›m olarak ikinci haftadan sonra önerilmekle
birlikte riskli hasta grubunda daha erken dönemde
de kullan›labilir. Fungal hücre duvar› bileflenlerinden
olan galaktomannan erken tan›da kulan›lan bir baflka
yöntemdir. Pozitif prediktid de€eri %88, negatif prediktif
de€eri %90’d›r. Seri ölçümler yap›ld›€›nda sensitivitesi
%65’ten 90’a ç›kmaktad›r. Küf mantarlar›na etkili
ilaçlar sensitivitesini düflürürken, piperasilin/tazobaktam
kullan›m› yanl›fl pozitifliklere yol açmaktad›r. Bu nedenle
pozitif test sonras› kesin tan› için invaziv tan›sal giriflimlerle
do€rulanmas› gerekebilir. Pozitif test sonras›
mutlaka toraks BT çekilmelidir. Erken tan›da kullan›lan
bir baflka parametre (1→3)-beta-D-glukan’d›r. Negatif
prediktif de€eri %100, spesifitesi %90 olarak bildirilmektedir.
PROF‹LAKS‹
Akci€er kanserli hastalarda rutin olarak antibakteriyel,
antifungal veya antiviral profilaksi önerilmemektedir.
FEBR‹L NÖTROPEN‹DE KOLON‹ ST‹MÜLAN
FAKTÖR KULLANIMI
[ASCO ve EORTC 2006 Rehberlerinin Özeti (26,27)]
Primer Profilakside Kullan›m
Tedavi öncesi profilaktik olarak koloni stimülan faktör
(KSF) kullan›m›na primer profilaksi denir. Yafl, medikal
öykü, hastal›€›n özellikleri, kullan›lan kemoterapi rejiminin
miyelotoksisitesine göre yüksek risk grubundaki
hastalara primer profilaksi önerilmektedir. Önceden
%40’›n üzerinde nötropeni beklendi€inde önerilirken, son
rehberlerde %20’nin üzerinde nötropeni beklenen olgularda
primer profilakside KSF kullan›m› önerilmektedir.
Ancak özel bir kemoterapi rejimi uygulanmayacak ise
rutinde kullan›lan kemoterapötiklerle febril nötropeni
riski genelde %20’den azd›r.
Profilaktik kullan›mda sadece optimal tedavi rejimi de-
€il, hastaya özel risk faktörleri ve tedavi ile amaçlanan
fley (küratif tedavi, sa€kal›m avantaj› veya semptom
kontrolü ve palyasyon) de göz önüne al›nmal›d›r. Afla€›-
da s›ralanan baz› klinik özellikler nedeniyle nötropeninin
uzamas›ndan dolay› komplikasyon riski artabilir:
• Altm›flbefl yafl üstü,
• Performans durumunun kötü olmas›,
• Önceden febril nötropeni geçirme öyküsü olmas›,
• Önceye ait genifl alan radyasyon tedavisi almas›,
• Komine kemoradyoterapi,
• Kemik ili€ine tümör metastaz› sonucu sitopeni geliflimi,
• Beslenme durumunun iyi olmamas›,
• Aç›k yara veya aktif infeksiyon varl›€›,
• Çok ilerlemifl kanser.
Bu tür hastalar genelde klinik çal›flmalara al›nmad›klar›ndan
bu hasta gruplar›na ait yeterli veri bulunmamaktad›r.
Bu durumlar›n varl›€›nda febril nötropeni riski
%20’den az olsa bile (özellikle 65 yafl üstü grupta) KSF
kullan›m›n›n düflünülmesi önerilmektedir. Ancak bu genel
yaklafl›m›n akci€er kanserli olgular için geçerlili€i
konusunda yeterli veri bulunmamaktad›r.
Doz “dense” ve “intense” tedavilerde primer KSF
kullan›m›: Rehberlere yeni girmifl bir konudur. Son zamanlarda
daha iyi etki elde etmek amac›yla doz aral›k-
438
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›

Türk Toraks Derne¤i Okulu
lar›n›n azalt›ld›€› (örne€in üç haftal›k yerine iki haftal›k
aral›klarla) veya doz miktarlar›n›n art›r›ld›€› (“dense”
ve “intense”) kemoterapi rejimleri denenmektedir.
Temel prensip bu hastalarda tedaviyle sa€kal›m avantaj›
elde edilmiflse artan toksisiteyi azaltmak için primer
KSF kullan›m› fleklindedir. Meme kanseri ve non-Hodgkin
lenfomada doz “dense” tedavilerde KSF kullan›m› ile
sa€kal›m avantaj› sa€land›€› halde akci€er kanserlerinde
yap›lan çal›flmalar›n metaanalizinde sa€kal›m avantaj›
gösterilememifltir. Dolay›s›yla akci€er kanserinde flimdilik
böyle bir uygulama söz konusu de€ildir.
Sekonder Profilakside Kullan›m
Önceki siklusta profilaksi almayan ve febril nötropeni geliflen
hastalarda, tedavi dozunun azalt›lmas› veya geciktirilmesi
hastal›ks›z sa€kal›m ve tedavi sonuçlar› üzerine
olumsuz etki yapacaksa sekonder profilaksi yap›lmas› endikedir.
Ancak ço€u zaman doz azalt›lmas› veya tedavinin
bir süre ertelenmesi daha uygun bir yaklafl›md›r.
KSF’nin Terapötik Amaçl› Kullan›m›
Afebril nötropenili hastalarda kullan›m› kesinlikle önerilmemektedir.
Ayn› flekilde febril nötropenili hastalarda
da rutin kullan›m önerilmemektedir. Sadece infeksiyonla
iliflkili komplikasyon aç›s›ndan yüksek risk bulunan veya
klinik olarak kötüleflmesi beklenen hastalarda kullan›labilir.
Bu hastalar;
• Nötropeninin 10 günden fazla sürmesi bekleniyorsa,
• Derin nötropeni varsa (100/mm 3 ),
• Altm›flbefl yafl üstü,
• Primer hastal›€›n kontrol alt›nda olmamas›,
• Pnömoni,
• Hipotansiyon,
• Multiorgan disfonksiyonu (sepsis sendromu),
• ‹nvaziv fungal infesksiyon,
• Atefl geliflti€inde hastanede bulunmak.
Terapötik amaçla yap›lan çal›flmalarda KSF alan ve almayan
hastalar aç›s›ndan afla€› yukar› benzer sonuçlar
elde edilmifl; ço€unda sa€kal›m fark› bulunamam›flt›r.
Ayr›ca, KSF kullanan hastalarda kemik-eklem a€r›s› ve
atralji daha s›k görülmüfltür. Ancak bu risk faktörlerinin
baz›lar› daha fazla mortaliteye yol açmaktad›r (örne€in
hipotansiyon ve bakteremi birlikteli€i). fiok tablosu geliflenlerde
ise mortalite %82’ye kadar ç›kabilmektedir.
Radyoterapi Alan Hastalarda KSF Kullan›m›
Efl zamanl› kemoradyoterapi alanlarda özellikle mediasten
bölgesi radyoterapi alan› içerisinde ise kullan›lmamas›
önerilmektedir. Tek bafl›na radyoterapi uygulanan
olgularda ise nötropeniye ba€l› radyoterapinin fazla ertelenmesi
söz konusu ise kullan›labilir.
Yafll› Hastalarda KSF Kullan›m›
Yafll›larda (özellikle 65 yafl üstü) nötropeni geliflme riski
daha yüksektir. Performans durumu kötü olan yafll›
olgularda febril nötropeni geliflme riski iki kat daha fazlad›r.
Bu nedenle yafll› ve performans durumu kötü, ancak
kemoterapiden yarar görmesi (kür, sa€kal›m avantaj›)
beklenen hastalarda KSF kullan›m› mant›kl› gibi gözükmektedir.
Ancak akci€er kanserli olgularla ilgili bu
konuda yeterli veri bulunmamaktad›r. Bu olgularda doz
azalt›lmas› daha fazla tercih edilen bir yaklafl›md›r.
KAYNAKLAR
1. Rubin P, Williams J, Okunieff P, Rosenblatt J, Sitzmann J.
Statement of the clinical oncologic problem. In: Rubin P (ed).
Clinical Oncology. Philadelphia: WB Saunders, 2001: 1-31.
2. Bastarrika G, Garcia-Velloso MJ, Lozano MD, et al. Early lung
cancer detection using spiral computed tomography and po -
sitron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2005;
171: 1378-83.
3. Jemal A, Clegg LX, Ward E, et al. Annual report to the na -
tion on the status of cancer, 1975-2001, with a special fe -
ature regarding survival. Cancer 2004; 101: 3-27.
4. Spiro SG, Porter JC. Lung cancer-where are we today Am J
Respir Crit Care Med 2002; 166: 1166-96.
5. Report of a Consensus Panel, from the Immunocompromised
Host Society: The design, analysis, and reporting of clinical
trials on the empirical antibiotic management of the neutro -
penic patient. J Infect Dis 1990; 161: 397-401.
6. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 guidelines
for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients
with cancer. Clin Infect Dis 2002; 34: 730-51.
7. NCCN practice guidelines in oncology: Fever and neutropeni -
a. Eriflim adresi: http://www.nccn.org/professionals/physici -
an_gls/default.asp. Son eriflim tarihi: 03.04.2007.
8. Febril Nötropeni Çal›flma Grubu. Febril Nötropenik hastalarda
Tan› ve Tedavi Klavuzu. Flora 2004; 9: 5-28.
9. Bodey GP, Buckley M, Sathe YS, et al. Quantitative relations -
hips between circulating leukocytes and infection in patients
with acute leukemia. Ann Intern Med 1966; 64: 328-40.
10. Marchetti O, Calandra T. Infections in the neutropenic can -
cer patients. Lancet 2002; 359: 723-5.
11. Glauser MP, GGlauser MP, Calandra T. Infections in patients
with hematologic malignancies. In: Glauser MP, Pizzo PA
(eds). Management of infections in immunocompromised pati -
ents, London: WB Saunders, 2000: 141-88.
12. Segal B, Walsh T, Holland S. Infections in the cancer pati -
ent. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg S (eds). Cancer. Prin -
ciples and Practice of Oncology. Philadelphia: Lippincott Wil -
liams & Wilkins, 2001: 2815-68.
13. Freifeld A, Kalil A, Rubinstein E. Fever in the neutropenic
cancer patient. In: Abeloff M, Armitage J, Niederhuber J,
Kastan M, McKenna W (eds). Clinical Oncology. 3 rd ed. Phila -
delphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2004: 925-40.
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›
439

Türk Toraks Derne¤i Okulu
14. Cometta A, Calandra T, Bille J, et al. Escherichia coli resis -
tant to fluoroquinolones in patients with cancer and neutro -
penia. N Engl J Med 1994; 330: 1240-1.
15. Valdivieso M, Gil-Extremera B, Zornoza J, Rodriquez V, Bo -
dey GP. Gram-negative bacillary pneumonia in the compromi -
sed host. Medicine (Baltimore) 1977; 56: 241-54.
16. Whimbey E, Goodrich J, Bodey GP. Pneumonia in cancer pa -
tients. Cancer Treat Res 1995; 79: 185-210.
17. Bartlett JG. Clostridium difficile-associated Enteric Disease.
Curr Infect Dis Rep 2002; 4: 477-83.
18. Kirkpatrick ID, Greenberg HM. Gastrointestinal complications
in the neutropenic patient: Characterization and differenti -
ation with abdominal CT. Radiology 2003; 226: 668-74.
19. Siegman-Igra Y, Anglim AM, Shapiro DE, et al. Diagnosis of
vascular catheter-related bloodstream infection: A metaanalysis.
J Clin Microbiol 1997; 35: 928-36.
20. Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multina -
tional Association for Supportive Care in Cancer risk index: A
multinational scoring system for identifying low-risk febrile
neutropenic cancer patients. J Clin Oncol 2000; 18: 3038-51.
21. Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, Goldman L. The medical co -
urse of cancer patients with fever and neutropenia. Clinical
identification of a low-risk subgroup at presentation. Arch In -
tern Med 1988; 148: 2561-8.
22. Pizzo PA. Management of fever in patients with cancer and
treatment-induced neutropenia. N Engl J Med 1993; 328:
1323-32.
23. Wade JC. Management of infection in patients with acute le -
ukemia. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7: 293-315.
24. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compa -
red with liposomal amphotericin B for empirical antifungal
therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N
Engl J Med 2002; 346: 225-34.
25. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus
liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in
patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med
2004; 351: 1391-402.
26. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, et al. 2006 update of
recommendations for the use of white blood cell growth fac -
tors: An evidence-based clinical practice guideline. J Clin On -
col 2006; 24: 3187-205.
27. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, et al. EORTC guideli -
nes for the use of granulocyte-colony stimulating factor to
reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neut -
ropenia in adult patients with lymphomas and solid tumors.
Eur J Cancer 2006; 42: 2433-53.
440
TTDO 10. Y›ll›k Kongresi Kurslar›