HÜCRE İLETİŞİMİ (HÜCRELERARASI İLETİŞİM ... - E-Universite

HÜCRE İLETİŞİMİ
(HÜCRELERARASI İLETİŞİM) (HÜCRELER ARASINDA HABERLEŞME)
(HÜCRE HABERLEŞMESİ) (HÜCRE SİNYALLEŞMESİ)
Hücre iletişimi bakterilerde, maya gibi tek hücreli ökaryotlarda, hayvan ve bitki hücrelerinde geniş ölçüde
araştırılmıştır ve araştırılmaya da devam etmektedir. Bu canlılarda hücre iletişiminin moleküler ayrıntıları
hayret verici bir biçimde benzerlik taşır. Oysa bu organizma gruplarının en son ortak atası, bir milyar
yıldan daha önce yaşamıştır. Bu, bugün kullanılan hücresel haberleşme mekanizmalarının dünya üzerinde
ilk çok hücreli canlıların ortaya çıkışından çok önce evrimleştiğini göstermektedir. Bu nedenle, bilim
insanları hücresel haberleşme mekanizmalarının öncelikle ilk prokaryotlar ve tek hücreli ökaryotlarda
evrimleştiğini, daha sonra çok hücreli organizmalara adapte edildiğini düşünmektedir.
Prokaryotlarda ve Tek Hücreli Ökaryotlarda Hücre İletişimi
Yakın zamana kadar tek ve çok hücreli organizmaları ayırmada önemli bir fark da, çok hücrelilerde
hücrelerarası iletişimin olmasıydı. Ancak şimdilerde, aynı türden ya da farklı türlerden bakterilerin kendi
aralarında veya bakterinin ökaryot konağı ile haberleşebildiğini biliyoruz. Aslında, bakteriyel kemotaksi
(bakterinin yüksek konsantrasyonda glukoz ve amino asit gibi besinlerin bulunduğu bölgeleri veya bir
başka bakteri tarafından salınan haberleşme moleküllerini algılaması ve onlara doğru yüzmesi) olarak
bilinen olay da bakteri hücrelerindeki haberleşmedir. Aynı türden ya da farklı türlerden bakterilerin kendi
aralarında haberleşmesi “quorum sensing” (Quorum: Mutlak (salt) çoğunluk; Sensing: Algılama,
hissetme) (Çoğunluğu Algılama) olarak adlandırılmaktadır. Örneğin hastalık yapıcı bakteriler üretmiş
oldukları sinyal molekülleri aracılığı ile birbirleriyle iletişim kurmakta, belirli bir çoğunluğa ulaşıp
ulaşmadıklarını izlemekte ve yeter çoğunluğa ulaştıkları anda da virülans (hastalık yapma yeteneği)
faktörlerinin sentezi gibi kritik gen ekspresyonlarını tetiklemektedir. Böylelikle, konağın bağışıklık
sistemini zamanından önce uyarmayarak başarılı bir enfeksiyon sürecini oluşturmaktadır. Bakteriler
quorum sensing mekanizmalarını kullanarak sporulasyon, toplu kaçış, konjugasyon, hücre bölünmesi,
antibiyotik üretimi, biyolüminesans, lag fazından çıkma, biyofilm oluşumu, nodül sayısını sınırlama
(Rhizobium bakterileri baklagil köklerinde nodül oluşturur), virülans faktörlerinin salgılanması,
ekstrasellüler proteaz ve lipaz gibi ekzoenzimlerin (Hücre tarafından salgılanan ve hücrenin hemen
dışında faal olan enzim) üretimi gibi türe özgü davranışları (cevapları) düzenler. Türler arası
haberleşmeye “cross-talk” (çapraz konuşma) da denir.
Tek hücreli ökaryotik organizmalar da birbirleriyle haberleşir. Örneğin cıvık mantarlar aç kaldıkları
zaman siklik AMP (cAMP) salgılar, bu da civarlarındaki hücreleri öbekleşmeleri için uyarır. Maya
hücreleri eşeyli üremede birbirlerinin eşey tipini anlamak için üreme faktörleri (eşleşme etmenleri,
çiftleşme etmenleri) kullanır. Örneğin, insanların ekmek, bira ve şarap yapımında yüzlerce yıldır
kullandıkları bir fungus olan Saccharomyces cerevisiae'da (tomurcuklanan maya) eşleşmeye hazır haploit
bir birey, salgıladığı peptit yapısındaki bir üreme faktörü ile eşleşmeye hazırlan sinyali vererek karşıt
eşleşme hücrelerinde bölünmeyi durdurur. Bunu takiben karşıt eşleşme tiplerine ait iki haploit hücrenin
kaynaşmasıyla (çiftleşme) bir diploit hücre oluşur ve bu da daha sonra mayoz ve sporlanmayı takiben
yeni gen dağarcıklarına sahip haploit hücreler meydana getirir. (Bu mayanın a ve α olarak adlandırılan iki
cinsi ya da çiftleşme tipi vardır. a çiftleşme tipinde olan hücreler a faktörü adı verilen kimyasal bir sinyal
salgılar. Bu faktör yakındaki α hücrelerinin üzerindeki özgül reseptör proteinlere bağlanır. Aynı anda α
hücreleri de a hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanabilen α faktörü salgılar. İki tip çiftleşme
faktörünün reseptörlere bağlı molekülleri hücrelerin içine girmeksizin, iki hücrenin birbirlerine doğru
büyümesine ve başka hücresel değişikliklerin ortaya çıkmasına neden olur. Sonuçta, zıt tipteki iki hücre
birbiriyle kaynaşır, yani çiftleşir. Ortaya çıkan yeni hücre olan a/α, başlangıçtaki iki hücrenin tüm
genlerini içerir. Bu genetik bileşim bu hücreden türeyecek diğer hücrelere çeşitli avantajlar kazandırır.)
Çok Hücreli Organizmalarda Hücre İletişimi
Çok hücreli organizmalarda hücreler, ortak fonksiyonlara sahip hücre grupları olarak bilinen dokular
içinde organize olmuş, dokular da bir araya gelerek organları oluşturmuştur. Böyle bir sistemde dokuların
ve organların belirli bir uyum içinde çalışabilmeleri için hücrelerin haberleşmeleri gerekmektedir.

Gerek prokaryotlarda gerekse tek ve çok hücreli ökaryotlarda hücre haberleşmesinde iki temel unsur
vardır:
•Bilgi taşıyan sinyali üreten bir sinyal hücresi
•Bilgi taşıyan sinyali alıp, aldığı bilgiye göre davranan bir tepki veren hücre (hedef hücre).
Sinyal hücresi kimyasal haberci de denen sinyal moleküllerini sentezler. Sentezlenen sinyal molekülü ya
sentezlendiği hücrenin yüzeyinde bağlı kalır veya bu hücreden salınır. Sinyal moleküllerinin birçoğu
sinyal hücresi tarafından ekzositozla hücre dışına salgılanır. Diğerleri hücre zarından difüzyonla salınır.
Hedef hücre sinyal molekülünü tanıyıp tutan (bağlayan) reseptör taşır. Sinyal molekülü reseptöre
bağlanınca hedef hücre, metabolizmasında veya gen ekspresyonunda (anlatımında) değişiklikler yapar
(hücresel yanıt). İstenen yanıt sağlandığında sinyal sonlandırılır.
Sinyal Molekülleri (Kimyasal Haberci)
Bakteriler quorum sensing sürecinde sinyal molekülü olarak türe özgü Açil Homoserin Lakton (AHL)
moleküllerini ve oligopeptitleri kullanır. Gram negatif bakterilerde açil homoserin laktonlar, gram pozitif
bakterilerde ise oligopeptitler etkilidir. Vibrio harveyi gibi bazı bakterilerde ise hem açil homoserin
laktonlar, hem de oligopeptitler kullanılır.
Cıvık mantarlar salgıladıkları nükleotitler (cAMP) aracılığıyla haberleşir.
Maya hücreleri kendi aralarındaki eşleşmeye yönelik iletişimi sınırlı tipte ve sayıda küçük peptitler (13
amino asit) salgılayarak sağlar.
Bitkiler ve hayvanlarda ise iletişim yüzlerce değişik tipteki sinyal molekülleri aracılığıyla yapılır. Bunlar
arasında proteinler, kısa peptitler, amino asitler, nükleotitler, steroitler, retinoitler, yağ asidi türevleri ve
nitrik oksit ve karbon monoksit gibi basit gazlar da yer alır.
Sinyal molekülleri genelde çok düşük derişimlerde (tipik olarak < 10 -8 M) etki gösterir ve bağlandıkları
reseptörler (almaçlar) de bu molekülleri genellikle yüksek bir afiniteyle (afinite=ilginlik) bağlar.
Yukarıda adı geçen sinyal molekülleri dışında, bazı çevresel uyaranlar da sinyal molekülü gibi hücresel
yanıtlar başlatır. Retinaya düşen ışık, burun epitelinde bulunan koku reseptörlerine bağlanan kokular, tat
tomurcuklarındaki tat reseptörlerini uyaran tatlar iyi bilinen çevresel uyaran (çevresel sinyal) örnekleridir.
Hücre İletişimi Tipleri
Hücre iletişimi ya bir hücrenin komşusu ile doğrudan teması ya da salgılanan sinyal molekülleri ile
(kimyasal iletişim) gerçekleşir.
Doğrudan temas yoluyla hücre haberleşmesi: Hayvan hücreleri yüzeylerindeki moleküller arasında
temas kurarak doğrudan haberleşebilir. Bu tip haberleşme embriyonik gelişmede, bağışıklık sisteminin
işleyişinde ve erişkin dokuların devamlılığının sağlanmasında önemlidir.
Hem bitkiler hem de hayvanlar hücre bağlantıları içerir. Bu bağlantılar (bitkilerde plazmodezma,
hayvanlarda oluklu bağlantı=nexus) bulundukları noktalarda komşu hücrelerin sitoplazmalarını doğrudan
birbirlerine bağlar. Bu durumda sitozol içinde çözünmüş haldeki haberci bileşikler (Ca +2 ve cAMP)
komşu hücreler arasında serbestçe hareket edebilir. Böylece, sitoplazmik bağlantılarla bağlanmış hücreler,
arada duran hücre zarı engelini aşmak zorunda kalmadan birbirleriyle doğrudan iletişim kurabilir.
Nexuslar hayvan hücreleri arasındaki iletişim sürecinde önemli görevler üstlenir. Örneğin, özel bir tip
nexus proteininden (konneksin 43) yoksun fare ve insanlarda kalpte çok ciddi gelişim kusurları olur.
Kimyasal hücre iletişimi: Kimyasal haberleşme, iletişim içinde olan hücrelerin birbirlerine yakın ya da
uzak olmalarına göre iki gruba ayrılabilir: Yerel (lokal) haberleşme ve uzun mesafeli haberleşme.

Yerel haberleşme: Bu hücre iletişimi tipinde sinyal molekülleri kısa mesafelere ulaşır; uzun mesafede
etkili olamazlar, çünkü hücre dışı enzimlerce yok edilir veya hücre dışı matriks tarafından hareketsiz hale
getirilir. Bu nedenle, sinyal hücresinin salgıladığı molekül bir yerel düzenleyici olarak yakındaki hücreleri
etkiler. Hayvanlardaki bu tip yerel haberleşme parakrin haberleşme olarak adlandırılır. Parakrin
haberleşmede kullanılan sinyal molekülleri protein yapısındaki büyüme faktörleridir. Bir tek hücrenin
ürettiği büyüme faktörü molekülleri yakındaki çok sayıda hücre tarafından algılanır ve bu hücreler
eşzamanlı olarak bu moleküllere karşı cevap oluşturur. Parakrin haberleşmede sinyal hücresi ile hedef
hücre farklı tipte hücrelerdir.
Bir başka yerel haberleşme tipi olan otokrin haberleşmede bazı hücreler kendi ürettikleri sinyal
moleküllerine yanıt verir ve kendileri ile aynı tipteki hücrelere de sinyal gönderebilir. Omurgalılarda
bağışıklık sistemi (immün sistem) hücrelerinin yabancı antijenlere verdiği yanıt otokrin haberleşmeye bir
örnektir: Belli bazı T lenfosit tipleri antijenik uyarıya yanıt olarak kendi çoğalmalarını uyaran bir büyüme
faktörü sentezler, böylece o antijene yanıt veren T lenfosit sayısı artar ve bağışık (immün) yanıt
çoğaltılmış olur. Hayvan gelişimi sırasında hücre farklılaşmasında otokrin haberleşme büyük rol oynar.
Anormal otokrin haberleşme kanser hücrelerinin kontrolsüz çoğalmasına katkıda bulunur. Bu durumda,
bir kanser hücresi kendi yanıt verdiği bir büyüme faktörünü üretir, böylece kendisinin kontrolsüz
çoğalmasını sürekli olarak uyarır.
Daha özelleşmiş bir başka yerel haberleşme tipi (sinaptik haberleşme) hayvanlardaki sinir sisteminde
bulunur: Bir sinir hücresi (nöron) bir kimyasal haberci yani bir nöroaktarıcı (nörotransmitter) sentezler.
Çevreden ya da diğer sinir hücrelerinden gelen uyarılarla etkinleşen bu nöron (presinaptik nöron=sinyal
hücresi), aksonu boyunca süratle elektriksel uyarılar (etki potansiyelleri) iletir; böyle bir uyarı akson
ucuna eriştiğinde, akson ucunda bulunan veziküller içindeki nöroaktarıcı bu hücreden sinaps boşluğuna
(sinaptik aralık) salınır (ekzositoz). Sinaps boşluğu, sinir hücresi ile bunun hedefi olan hücre (sıklıkla bir
başka sinir hücresi=post sinaptik nöron) arasındaki dar boşluktur. Sinaps boşluğuna salınan nöroaktarıcı
hemen bitişiğindeki hedef hücrenin zarındaki reseptörüne bağlanır ve bu hücrede istenen yanıt başlatılır.
Sinaptik haberleşmede sinyal molekülleri her ne kadar sinaptik aralık kadar kısa bir mesafe kat etse de,
nöronlar uzaktaki hedef hücrelerle teması sağlayan uzantılara (aksonlar) sahip oldukları için vücudun
birbirinden ayrı ve uzak bölgeleriyle (örneğin beyinden ayak başparmağına kadar) iletişim sağlanmış olur.
Sinaptik haberleşmede iletişim çok hızlıdır: Sinir hücreleri bilgiyi uzak mesafelere hızı saniyede 100
metreye ulaşabilen elektriksel uyarılar aracılığıyla iletir; sinir ucundan salgılanan bir nöroaktarıcının 100
nm’den daha yakın olan hedef hücreye difüzyonla ulaşması 1 milisaniyeden kısa bir sürede gerçekleşir.
Nöroaktarıcılar dar olan sinaptik aralıkta daha az seyreltilmiş olduklarından yüksek derişimlere ulaşır.
Örneğin, etkin bir sinir-kas kavşağı sinaptik aralığındaki asetilkolin derişimi yaklaşık 5 x 10 -4 M’dır.
Buna uygun olarak reseptörün nöroaktarıcıya karşı olan afinitesi nispeten düşüktür, bu da nöroaktarıcının
reseptöründen hızla ayrılarak hedef hücrede oluşan yanıtın sonlandırılmasını sağlar.
Uzun mesafeli haberleşme: Büyük ve karmaşık çok hücreli organizmalarda yerel haberleşme tek başına,
hücrelerin davranışını koordine etmekte yeterli değildir. Bu organizmalarda, organizmanın birbirinden
ayrı ve uzak bölgeleriyle iletişim görevini sağlayabilecek özelleşmiş sinyal hücreleri evrimleşmiştir.
Hayvanlardaki bu özelleşmiş hücreler endokrin hücrelerdir. Endokrin hücreler hormon adı verilen sinyal
molekülleri sentezler. Bu hormon molekülleri kan dolaşımı yoluyla taşınarak, vücudun başka bir
kısmındaki hedef hücrelere ulaşır. Hayvanlarda hipofiz, tiroit, paratiroit, pankreas, adrenal bezler ve
gonatları içeren endokrin bezler tarafından 50’den fazla farklı hormon üretilir. Hayvanlardaki bu uzun
mesafeli haberleşme endokrin haberleşme ya da hormonal haberleşme olarak adlandırılır.
Endokrin haberleşme, hormonların taşınması difüzyon ve kan akışına bağımlı olduğu için nispeten
yavaştır. Buna karşılık hormonlar, kan dolaşımı ve doku arası sıvılarda büyük oranda seyreltilmeleri
nedeniyle çok düşük derişimlerde (tipik olarak < 10 -8 M) etki edebilir ve reseptörlerine yüksek bir
afiniteyle bağlanır.

Bitkilerdeki hormonlar bazen odun boruları içinde taşınmakla birlikte, çoğunlukla ya hücreler içinde
hareket ederek ya da gaz halinde havada yayılarak hedeflerine ulaşır.
Hormonlar molekül büyüklüğü ve çeşit açısından büyük değişkenlikler gösterir. Örneğin gaz halinde bir
bitki hormonu olan, meyve olgunlaşmasını hızlandıran ve büyümeyi düzenleyen etilen sadece altı atomlu
bir hidrokarbondur (C 2 H 4 , 28 dalton). Buna karşılık memelilerdeki kan glukozu düzeyini düzenleyen
insülin hormonu binlerce atom içeren bir proteindir (51 amino asit, 5808 dalton).
Hücre İletişiminin Aşamaları
Hücre iletişiminin aşamaları konusunda bugün bildiklerimizi, bu konudaki öncü çalışmalarıyla 1971
yılında Nobel Ödülü kazanmış olan Earl Wilbur Sutherland’a (1915-1974, Amerikalı farmakolog ve
biyokimyacı) borçluyuz. Sutherland ve arkadaşları Vanderbilt Üniversitesi’nde hayvanlardaki epinefrin
(adrenalin) hormonunun, karaciğer ve iskelet kası hücrelerinde depolanan bir polisakkarit olan glikojenin
yıkımını nasıl hızlandırdığını araştırıyorlardı. (Glikojenin yıkılması sürecinde glukoz-1-fosfat şekeri
oluşur. Bu şeker daha sonra hücre tarafından glukoz-6-fosfata çevrilir. Hücre bu bileşiği enerji elde etmek
için glikolizde kullanabilir. Bir başka seçenek olarak, fosfatından ayrılan glukoz vücuttaki hücrelere yakıt
sağlamak üzere, kana verilir. Dolayısıyla, fiziksel ya da ruhsal stres sırasında adrenal bezinden salgılanan
epinefrinin bir etkisi, vücudun yakıt depolarını harekete geçirmektir.)
Sutherland’ın araştırma ekibi epinefrinin sitozolik bir enzim olan glikojen fosforilazı bir şekilde aktive
ederek, glikojen yıkımını hızlandırdığını buldu. Bununla birlikte, fosforilaz enzimini ve bunun substratı
olan glikojeni içeren test tüpündeki karışıma epinefrin eklendiğinde, glikojenin yıkılmadığı gözlendi.
Epinefrin sadece parçalanmamış hücreler içeren çözeltiye eklendiğinde, glikojen fosforilazı aktive
edebiliyordu. Bu sonuç Sutherland’a iki şey düşündürdü: Birincisi, epinefrin glikojen yıkımından sorumlu
olan enzim ile doğrudan doğruya etkileşmiyordu; hücre içinde bir ya da birkaç ara basamağın
gerçekleşiyor olması gerekiyordu. İkincisi, epinefrin sinyalinin aktarılmasında hücre zarının bir rolü
olmalıydı.
Sutherland’in ilk çalışmaları, hücresel haberleşme sırasında hedef hücrede meydana gelen sürecin üç
aşamaya ayrılabileceği fikrini verdi. Bu üç aşama sinyal alma, sinyal aktarımı ve cevaptır:
1. Sinyal alma: Sinyal alma, hedef hücrenin hücre dışından gelen bir sinyali algılamasıdır. Kimyasal bir
sinyal, sinyal molekülü (ligant) hücresel bir proteine (reseptör) bağlandığı zaman algılanır. Protein
hormonlar gibi hidrofilik ve büyük moleküllü sinyal moleküllerinin reseptörü genellikle hücrenin
yüzeyinde bulunur.
2. Sinyal aktarımı: Sinyal aktarımı aşaması sinyali, özgül hücresel yanıt ortaya çıkaracak bir forma
dönüştürür. Sutherland’ın sisteminde bir karaciğer hücresinin hücre zarındaki reseptör proteinin dış
tarafına epinefrinin bağlanması, çeşitli basamaklar aracılığı ile glikojen fosforilazın aktivasyonuna yol
açar. Sinyal aktarımı bazen tek bir basamakta gerçekleşmekle birlikte, çoğu zaman çok sayıda farklı
molekülde bir dizi değişikliğin olmasını gerektirir. Bu basamaklar sinyal aktarım yolu olarak
adlandırılır. Bu yolda yer alan moleküllere genellikle aktarım molekülleri adı verilir.
3. Cevap: Hücre haberleşmesinin üçüncü aşamasında, aktarılan sinyal özgül bir hücresel yanıtı tetikler.
Sinyal Alma ve Sinyal Aktarımının Başlaması
Belirli bir kimyasal sinyalin hedefi olan hücre, bu sinyal molekülünü tanıyan reseptör protein
moleküllerine sahiptir. Sinyal reseptörü hedef hücrenin kimlik kartıdır, çünkü sinyal molekülü hedef
hücreye ulaşana kadar pek çok hücre tipiyle karşılaşmasına rağmen, sadece belirli hücreler bu molekülü
algılar ve ona cevap verir. Bunun nedeni, sinyal molekülünün biçiminin reseptör üzerindeki özgül bir
bölgeye uygun olması ve sinyal molekülünün buraya bağlanmasıdır.
Sinyal molekülü ile reseptör arasındaki biçim uygunluğu kilit içindeki anahtara ya da bir enzimin katalitik
bölgesi içindeki substrata benzer. Sinyal molekülü bir ligant gibi davranır. Ligant terimi daha büyük bir
moleküle özgüllükle bağlanan küçük bir molekül için kullanılır. Ligandın bağlanması genellikle reseptör
proteinde bir konformasyon yani biçim değişikliğine neden olur. Birçok reseptör tipinde bu biçim

değişikliği doğrudan doğruya reseptörü aktive eder; böylece reseptör diğer hücresel moleküllerle
etkileşebilir. Bazı reseptörler ise ligandın bağlanmasıyla, iki ya da daha fazla reseptör molekülünün bir
araya gelmesi yoluyla diğer hücresel moleküllerle etkileşebilir.
Sinyal moleküllerinin çoğu suda çözünebilir (hidrofiliktir) ve hücre zarından serbestçe geçemeyecek
kadar büyüktür. Böyle sinyal molekülleri, hücrenin zarına gömülü haldeki reseptör proteinler üzerindeki
özgül bölgelere bağlanır. Böyle bir reseptör, hücre dışındaki ortamdan gelen bilgiyi, özgül bir ligandın
kendisine bağlanması sonucu ortaya çıkan biçim değişikliği ya da bir araya gelme yoluyla hücre içine
iletebilir.
Üç temel zar reseptör tipi vardır. Bunlar G-proteinine bağlı reseptörler, tirozin kinaz reseptörleri ve iyon
kanalı reseptörleridir.
G-Proteinine Bağlı Reseptörler
G-proteinine bağlı reseptör, G proteini adı verilen bir protein yardımıyla iş gören hücre zarı reseptörüdür.
Mayalardaki çiftleşme faktörleri, epinefrin ve birçok diğer hormon ve nörotransmitterler gibi çok farklı
sinyal molekülleri G-proteinine bağlı reseptörleri kullanılır. Bu reseptörlerin sinyal moleküllerini tanıyan
bağlanma bölgeleri farklı olup, hücre içindeki farklı G proteinlerini tanır. Buna rağmen, G-proteinine
bağlı reseptör proteinleri yapısal olarak birbirlerine benzer. Bunların hepsi, zarı kat eden yedi tane α
heliks içerir.
Zarın sitoplazmik tarafına gevşekçe bağlanmış olan G proteini, üzerine bağlı guanin nükleotidin tipine
(GDP ya da GTP) göre açılıp, kapanan bir elektrik düğmesi gibi iş görür. (GTP yani guanozin trifosfat
ATP’ye benzer.) GDP bağlı olduğunda inaktif olan G protein, GTP bağlı iken aktiftir.
Bir sinyal molekülü G-proteinine bağlı reseptörün hücre dışındaki yüzeyine bağlandığı zaman, aktive olan
reseptörün konformasyonu, inaktif haldeki özgül G proteine bağlanacak şekilde değişikliğe uğrar (1) ve
bir GTP’nin GDP ile yer değiştirmesine neden olur. Bu durum G proteinini aktive eder (2) ve G proteini
daha sonra genellikle bir enzim olan başka bir proteine bağlanarak, onun aktivitesini değiştirir (3). Eğer
aktive edilen protein bir enzim ise metabolik yoldaki bir sonraki basamağı tetikler (4).
Enzim ve G proteinindeki değişiklikler geçicidir; çünkü G proteini aynı zamanda GTPaz enzimi gibi
davranır ve kısa süre sonra kendisine bağlı GTP’yi GDP’ye hidroliz eder. Böylece tekrar inaktif hale
gelen G proteini, enzimi serbest bırakır; enzim de başlangıçtaki durumuna geri döner. G proteininin
GTPaz aktivitesi, hücre dışı sinyal molekülünün ortadan kalkması durumunda, sinyal aktarım yolunun
hızla durdurulmasını sağlar.
G-proteini-Reseptör sistemleri son derece yaygın olup, çok çeşitli işlevler görür. Yukarıda bahsedilen
sinyal moleküllerinin rol aldığı işlevlere ek olarak, embriyonik gelişimde önemli oldukları genetik
çalışmalarla gösterilmiştir. Örneğin belirli bir G proteininden yoksun olan fare embriyoları normal kan
damarları geliştiremez ve uterus içinde ölür. G proteinleri duyu algılanmasında da iş görür. Örneğin
insanlardaki görme ve koklama bu tip proteinlere bağlı olaylardır. Modern organizmalar ile prokaryotlar
ve tek hücreli ökaryotlardaki G proteinleri ve G-proteinine bağlı reseptörler arasındaki yapısal
benzerlikler, G proteinlerinin ve G-proteinine bağlı reseptörlerin çok erken dönemde ve muhtemelen ilk
mikroorganizmaların algılama reseptörleri olarak evrimleştikleri fikrini vermektedir.
G-proteinlerinin bakteriyel enfeksiyonların da dahil olduğu birçok insan hastalığında iş gördüğü
keşfedilmiştir. Kolera, boğmaca ve botulizm (Clostridium botulinum’un ürettiği “Botulin” adlı zehir
bulunan besinleri yiyen insanlarda gelişen ve felçlere yol açan zehirlenme tablosu) etmeni olan çeşitli
bakteriler, G-proteinlerinin işlevini aksatan toksinler üreterek, kişiyi hastalandırır. Bu gibi enfeksiyonların
ve diğer hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar genellikle deneme-yanılma yoluyla bulunmuştur.
Ancak farmakologlar bugün kullanımda olan tüm ilaçların yaklaşık %60'ının G-proteini ile ilgili yolları
etkileyerek, bu hastalıklarda tedavi edici olduklarını gözlemlemiştir.

Tirozin Kinaz Reseptörleri
Bu reseptör, hücre zarında bulunan ve enzim aktivitesi taşıyan temel reseptör sınıflarından birisidir. Bu
reseptör proteininin sitoplazmaya dönük olan kısmı tirozin kinaz olarak adlandırılan bir enzim olarak iş
görür. Tirozin kinaz, substrat protein üzerindeki tirozin amino asidine ATP’den fosfat grupları aktarımını
katalizler. Dolayısıyla, tirozin kinaz reseptörleri proteinlerdeki tirozinlere fosfatlar bağlayan zar
reseptörleridir.
Tirozin kinaz reseptörlerinin birçoğu sinyal molekülü bağlanmadan önce bağımsız polipeptitler
halindedir. Bunların her biri hücre dışında bir bağlanma bölgesine, zarı kat eden bir α helikse ve birkaç
tirozin içeren hücre içi bir kuyruğa sahiptir. Bu tip bir reseptöre bir sinyal molekülünün bağlanması,
proteinin sitoplazmik tarafını doğrudan aktive etmeye yetecek ölçüde konformasyonal değişikliğe neden
olmaz. Bunun yerine, reseptör aktivasyonu iki basamakta gerçekleşir: 1. Ligandın bağlanması iki reseptör
polipeptidin dimer oluşturacak şekilde bir araya gelmesine neden olur (iki polipeptitten oluşan proteine
dimer denir). 2. Bu bir araya geliş her iki polipeptidin tirozin kinaz aktivitesi gösteren kısımlarını aktive
eder ve bunların her biri diğer polipeptidin kuyruğundaki tirozinlere fosfat ekler. Özet olarak, sinyal
molekülünün bir tirozin kinaz ve reseptör üzerindeki etkisi, polipeptidlerin bir araya gelmesi (agregasyon)
ve reseptörün fosforile edilmesidir. Reseptör protein tümüyle aktive olunca, hücre içindeki özgül aktarım
proteinleri tarafından tanınır. Bu proteinlerin her biri fosforlanmış haldeki özgül bir tirozine bağlanır ve
aktif forma dönüşecek şekilde yapısal değişikliğe uğrar (aktarım proteini tirozin kinaz tarafından fosforile
edilmiş ya da edilmemiş olabilir). Bir adet tirozin kinaz reseptör dimeri aynı anda on ya da daha fazla
sayıdaki farklı hücre içi proteini aktive edebilir (3). Böylece çok sayıda farklı aktarım yolunu ve hücresel
cevabı tetikler (4). Tek bir ligant bağlanma olayının çok sayıda yolu tetikleyebilme yeteneği, bu tip
reseptörlerle G-proteine bağlı reseptörler arasındaki en önemli farktır. Ligant olmaksızın bir araya gelen
anormal tirozin-kinaz reseptörleri çeşitli kanserlere neden olur.
Büyüme faktörü reseptörü genellikle bir tirozin kinaz reseptörüdür. Hayvan hücreleri arasındaki
haberleşmede görev alan kimyasal sinyaller arasında, hücreleri büyüme ve bölünme yönünde uyaran yerel
düzenleyiciler olan büyüme faktörleri de bulunur. Hücre bölünmesi protein sentezi, kromozom
duplikasyonu (ikilenmesi) ve hücre iskeleti elemanlarının yeniden düzenlenişi gibi farklı hücre
kısımlarındaki çeşitli etkinlikleri içerir. Bütün bu etkinliklerin düzenli ve eşgüdümlü bir halde
gerçekleşmesi için hücreye yardımcı olmak üzere özelleşmiş olan reseptör, aynı anda birden fazla sinyal
aktarım yolunu tetikleme yeteneğindedir.
İyon Kanalı Reseptörleri
Sinyalleri alan bazı zar reseptörleri ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanallarıdır (ligant kapılı iyon
kanalları). Bu kanallar kimyasal bir sinyale karşı cevap olarak açılan ya da kapanan, hücre zarında yer
alan ve proteinlerle çevrili olan porlardır. Bu porların açılıp kapanması, Na + ya da Ca +2 gibi iyonların
geçişine izin verir ya da bunların geçişini engeller. Daha önce incelediğimiz reseptörlere benzer şekilde,
ligant olarak adlandırılan sinyal molekülü kanal proteininin hücre dışındaki özgül bir kısmına bağlanır.
Kanal proteininde ortaya çıkan biçim değişikliği hemen belirli bir iyonun hücre içi derişiminin
değişmesine yol açar. Bu değişiklik genellikle hücrenin işleyişini doğrudan doğruya etkiler. Örneğin, sinir
hücreleri arasındaki sinapslarda ortaya çıkan bu tip bir değişiklik, elektriksel bir sinyali tetikler. Bu
elektriksel sinyal, alıcı hücre boyunca ilerler. Ligant varlığında açılıp kapanan iyon kanalları sinir
sisteminde çok önemlidir.
Hücre İçi Reseptörler
Sinyal reseptörlerinin tümü zar proteini değildir. Bunların bir kısmı hedef hücrelerin sitozolü ya da
çekirdeği içinde çözünmüş durumdadır. Bir sinyal molekülünün böyle bir reseptöre ulaşabilmesi için,
hedef hücrenin hücre zarından geçebilmesi gerekir; bunun için de hidrofobik olmalıdır. Hidrofobik sinyal
molekülleri arasında steroit hormonlar ve tiroit hormonları bulunur. Hücre içi reseptöre sahip bir başka
kimyasal haberci, bir gaz olan nitrik oksit (NO)’tir. Çok küçük olan bu molekül zar fosfolipitleri
arasından kolayca geçebilir.

Testosteron steroit hormonlara bir örnektir. Testis hücrelerinden salgılanan bu hormon kan yoluyla taşınır
ve tüm vücuttaki hücrelerin içine girer. Bu hormon hedef hücrelerin sitozolündeki reseptör proteine
(testosteron reseptörü) bağlanarak, onu aktive eder. Hormona bağlanarak aktif forma dönüşmüş olan
reseptör bu haliyle çekirdeğe girer ve erkek cinsiyet özelliklerini kontrol eden özgül genleri etkin hale
getirir: Etkin hale gelen gene ait elçi RNA (mRNA) çekirdekten çıkar ve sitoplazmadaki ribozomlar
tarafından özgül proteine çevrilir. Aktive edilmiş testosteron reseptörü bazı özgül genleri kontrol eden bir
transkripsiyon faktörüdür. (Transkripsiyon faktörleri adı verilen özgül proteinler belirli bir hücrede, belirli
bir anda hangi genlerin etkin hale getirileceğini -yani hangi genlerin mRNA oluşturmak üzere transkribe
olacağını- kontrol eder.)
Hücre içi reseptörlerin birçoğu sinyal molekülleri onlara ulaşmadan önce çekirdeğin içindedir (örneğin
östrojen reseptörleri). Hücre içi reseptör proteinlerin çoğu yapısal olarak benzerdir. Bu benzerlik bu
proteinler arasında evrimsel akrabalık olduğunu gösterir.
Protein Fosforilasyonu
Hücre zarındaki bir reseptöre, ona özgü bir sinyal molekülün bağlanması, sinyal aktarım yolundaki ilk
basamağı tetikler ve hücrenin belirli bir yanıt vermesine yol açar. Sinyal ile aktive olmuş reseptör bir
başka molekülü aktive eder. Bu molekül de başka bir molekülü aktive eder; bu süreç, hücresel yanıtı
oluşturacak molekül aktive oluncaya kadar sürer. Aktarım molekülleri denen bu moleküller çoğunlukla
proteinlerdir. Hücre haberleşmesindeki temel işleyiş aslında proteinlerin etkileşmesidir. Protein
etkileşmesi proteindeki konformasyonal değişikliktir. Konformasyonal değişiklik ise çoğunlukla
fosforilasyon aracılığı ile ortaya çıkarılır. Gerçekten de protein fosforilasyonu, protein aktivitesini
düzenlemek için kullanılan çok yaygın bir hücresel mekanizmadır. ATP’den bir proteine fosfat grupları
aktaran bir enzimin genel adı protein kinaz’dır. Reseptör olan tirozin kinazların aksine, sitoplazmik
protein kinazların çoğu kendi üzerlerine etki etmeyip, diğer substrat proteinler üzerine etki eder. Bunların
birçoğu kendi substratlarını serin ya da treonin amino asitlerinden birisinden fosforile eder. Bu gibi
serin/treonin kinazlar hayvan, bitki ve funguslardaki sinyal yollarında çok yaygın olarak bulunur. Sinyal
aktarımındaki protein etkileşimleri “fosforilasyon şelalesi (silsilesi) (kaskadı)” olarak nitelendirilir.
Fosforilasyon şelaleleri bir sinyalin (ve dolayısıyla yanıtın) çoğaltılmasını sağlar. Sinyalin çoğaltılması
sonucunda, örneğin karaciğer ya da kas hücresinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanmış olan az sayıdaki
epinefrin molekülü, glikojenden yüz milyonlarca glukoz molekülü oluşturulmasına yol açar.
Protein kinazların önemi yadsınamayacak kadar büyüktür. Genlerimizin %1 kadarı protein kinazları
kodlar. Tek bir hücrede yüzlerce farklı protein kinaz bulunur ve bunların her biri farklı bir protein
substrata özgüldür. Bu proteinler arasında hücre çoğalmasını düzenleyenler çoğunluktadır. Bu tip bir
kinazın aktivitesindeki anormallik, anormal hücre çoğalmasına (tümör) ve kanser (kötü huylu tümör)
oluşumuna neden olur.
İkinci Mesajcılar (Haberciler)
Sinyal aktarım yollarındaki moleküllerin tümü protein değildir; bunlar suda çözünebilen, küçük
moleküller ya da iyonlar da olabilir. Bu moleküllere ikinci mesajcılar adı verilir. (Zar reseptörüne
bağlanan hücre dışı sinyal molekülü “birinci mesajcı” dır.) İkinci mesajcılar hem küçük, hem de suda
çözünebilir olduklarından, tüm hücreye difüzyon yoluyla kolayca dağılır. Örneğin cAMP adı verilen ve
epinefrin tarafından başlatılan sinyali karaciğer ya da kas hücresinin zarından hücre içine taşıyan molekül
bir ikinci mesajcıdır. cAMP karaciğer ya da kas hücresinde glikojen yıkımını başlatır. İkinci mesajcılar
hem G-proteinine bağlı reseptörler hem de tirozin kinaz reseptörleri tarafından başlatılan sinyal aktarım
yollarında görev alır. En yaygın olarak kullanılan ikinci mesajcılar cAMP ve kalsiyum iyonlarıdır (Ca +2 ).
Çok çeşitli aktarım proteinleri bu ikinci mesajcıların sitozolik derişimine duyarlıdır.
Hücresel Yanıtlar
Sinyale verilen yanıt akla gelebilecek her çeşit hücresel etkinlik olabilir. Metabolizma, hücre iskeletinin
yeniden düzenlenişi, genlerin aktivasyonu, hücre göçü, hücrenin konumlanması, hücre bölünmesi, hücre
sağkalımı bu etkinlikler arasında sayılabilir.

Farklı hücreler aynı hücre dışı sinyal molekülüne farklı şekilde yanıt verebilir. Reseptörün, aktarım
moleküllerinin ve hücrenin gelen sinyalleri birleştirip yorumlayacağı hücre içi düzeneğin farklılığı bunun
nedenidir. Örneğin, asetilkolin nöroaktarıcısı iskelet kası hücrelerinin kasılmasını tetiklerken, kalp kası
hücrelerinin kasılma kuvveti ve hızını düşürür. Bu, çizgili kastaki asetilkolin reseptör proteinlerinin kalp
kasındakilerden farklı olmasına bağlıdır. Ancak reseptör farklılıkları her zaman farklı etkileri açıklamaya
yetmez. Çoğu zaman, aynı sinyal molekülü tıpatıp aynı reseptör proteinine bağlansa da farklı hedef
hücrelerde bambaşka yanıtlara yol açar; bunun nedeni ise hücrenin gelen sinyalleri birleştirip
yorumlayacağı hücre içi düzeneğin farklı olmasıdır.
Sinyalin Sonlandırılması
Bir hücrenin hücre dışı bir sinyale normal bir yanıt vermesi için, başlangıçtaki sinyali ortadan kaldırıp
sinyal aktarım yolunu kapatacak mekanizmalara sahip olması gerekir. Protein kinazların etkileri
hücredeki protein fosfatazlar tarafından durdurulur. Protein fosfatazlar proteinlerdeki fosfat gruplarını
uzaklaştırır. Herhangi bir anda fosforilasyonla düzenlenen bir proteinin aktivitesi, hücredeki aktif kinaz
molekülleri ile aktif fosfataz molekülleri arasındaki dengeye bağlıdır. Hücre dışı sinyal molekülü
olmadığı zaman, aktif fosfataz molekülleri çoğunluktadır. Dolayısıyla, sinyal yolu kapanır ve hücresel
yanıt sona erer.
Sinyal-reseptör sisteminin endositozla hücre içine alınması veya olduğu yerde inaktive edilmesiyle de
sinyal sonlandırılır.
Son not:
1- İnsan Genom Projesi’nin verilerine göre, insan genomundaki yaklaşık 32000 genin %20’si hücre
iletişiminde görev alan proteinleri kodlar.
2- Diyabet, ateroskleroz, otoimmün (özbağışıklık) hastalıklar ve kanser gibi birçok hastalık hücre iletişimi
mekanizmalarındaki bozukluklardan kaynaklanır. Bu nedenle, hücre iletişimi biyoloji kadar tıpta da
önemi olan bir konudur.