hedef kontrollü infüzyon cihazı ile total intravenöz anestezi

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VADERLEME / REVIEWHEDEF KONTROLLÜ İNFÜZYON CİHAZI İLE TOTAL İNTRAVENÖZANESTEZİ: PROPOFOL VE REMİFENTANİLİN UYUMLUBERABERLİĞİTOTAL INTRAVENOUS ANESTHESIA WITH TARGET CONTROLLEDINFUSION: THE PLEASANT JOURNEY OF PROPOFOL ANDREMIFENTANILDemet COfiKUN, Didem AKÇALI, Hülya ÇELEB‹Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, AnkaraGazi University Medical Faculty, Department of Anesthesiology, Ankara, TurkeyÖZETAnestezide yayg›n olarak kullan›lan total intravenöz anestezi yöntemi, teknolojinin y›llar içinde geliflmesinden pay›n› alm›fl veilaçlar›n farmakokinetik yaz›l›mlar›n› içeren cihazlarla hastaya özel veriler hesaplan›larak uygulanan "Hedef Kontrollü ‹nfüzyon" sistemifleklinde gelifltirilmifltir. Bu derlemede, uzun bir geçmifli olan, ancak ülkemizde son y›llarda kullan›lmaya bafllanan hedef kontrollüinfzüyon uygulamalar› konusunda kaynaklar eflli¤inde detayl› bilgi sunulmufltur.ANAHTAR KEL‹MELER: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon; ‹ntravenöz Anestezi; Propofol; RemifentanilSUMMARYTotal intravenous anesthesia is a common technique for general anesthesia which has progressed by the help of technologicinnovations to "Target Controlled Infusion" performed by infusion systems which include pharmacokinetic drug behavior software.In this review, detailed information in the view of literature about target controlled infusion which is old but available lately in ourcountry is presented.KEY WORDS: Target Controlled Infusion; Intravenous Anesthesia; Propofol; RemifentanilG‹R‹fiTotal intravenöz anestezi (T‹VA) günümüzde inhalasyonanestezisine alternatif olarak kabul görmüfl, yayg›nuygulanan bir yöntemdir. Bilinç kayb› ve analjezigenel anestezinin iki önemli komponenti olup, volatilveya intravenöz (iv) anestezikler ile opioidlerin birlikteli¤iile sa¤lanabilmektedir. Modern anestezi cihazlar›ndaanestezi derinli¤i soluk sonu volatil anestezik ve/veyaminimal anestezik konsantrasyon (MAK) izlenerekkontrol edilebilirken, yak›n zamana kadar ilaçlar›n plazmadüzeyini ölçmek d›fl›nda, T‹VA için objektif ve pratikbir ölçüm yöntemi yoktu. Bu nedenle plazma düzeylerinegöre oluflturulmufl infüzyon flemalar› uzun y›llarkullan›ld›. Günümüzde vaporizatörler ile karfl›laflt›r›labilengeliflmifl infüzyon pompalar›n›n kullan›ma girmesi,T‹VA uygulamas›na yeni ufuklar açt›. Bu geliflmelerdenbiri "Target Controled Infusion-TCI" (Hedef Kontrollü‹nfüzyon-HK‹) yöntemi ve cihazlar›d›r (1-3). Kapal›döngü TCI ile ilgili araflt›rmalar ise sürmektedir (4,5).Bu derlemede TCI (HK‹) cihaz›n› ve uygulamas›n›tan›t›rken, bu teknolojiyi kullanarak edindi¤imiz bilgi vetecrübeleri de meslektafllar›m›zla paylaflmay› amaçlad›k.TarihçeVenlere enjekte edilen ilaçlar›n tüm vücuda tafl›nabilece¤igörüflü ve ondan sonraki geliflmeler iv anesteziningeliflimini sa¤lam›flt›r. Hipodermik i¤ne ve enjektörünbulunmas› (1853), morfin (1657) ve kloralhidrat›n(1870’ler) iv analjezik ve hipnotik olarak uygulanmas›iv anestezide ilk ad›mlard›r. Anestezi indüksiyonunun ivajanlarla sa¤lanmas›, etkisi çok h›zl› bafllayan tiyobarbütüratgrubu ilaçlar›n geliflimiyle olmufltur. Tiyopental(1930’lar) bu alanda halen yerini korumaktad›r (6). Sürekliintravenöz anestezi ilk kez Pico (7) taraf›ndandamla yöntemiyle tiyopental kullan›larak yap›lm›flt›r.Kay ve Rolly’nin (8) propofolü keflfetmesi, intravenözanestezi için geliflim döneminin bafllang›c›d›r. Propofol,1

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VAFarmakodinamik‹laçlar için plazma bir tafl›nma yoludur, vücutta ilaçlarbeklenen etkilerini etki bölgesinde (biyofaz) gösterirler.Hedef kontrollü infüzyon yönteminde etki bölgesieffectsite (C e ) olarak temsil edilmektedir. Anestezikleriçin hedef organ beyindir. Biyofazdaki ilaç konsantrasyonuölçülemez, fakat ilaç etkisi ölçülebilir. ‹lac›n etkibölgesinden çevreye tafl›nmas› (ilaç at›l›m h›z›) için h›zsabiti ise k e0 olarak gösterilir. Oluflturulmufl modeller sayesindeetki bölgesine girifl ve ç›k›flta gönderilmesi gerekenilaç h›z›n› belirlemek mümkündür. Tepe etki zaman›n›nbilinmesi ilaç titrasyonunu kolaylaflt›r›r. Maksimumetkinin görülmesi için ilaç verildikten sonra belirlisüre geçmesi gerekir. Hipnotik ajanlar için bu süre nekadar k›saysa, etki o kadar çabuk bafllar (16-18). Plazmave biyofaz aras›ndaki denge zaman› intravenöz anestezikleriçin elektroensefalografi (EEG) kullan›larak belirlenebilir(19). Bispektral indeks (BIS) de bu amaçla kullan›lm›flt›r(20).Etki bölgesi konsantrasyonu, gözlenen ilaç etkisinioluflturan kararl› durum plazma ilaç konsantrasyonununhesab›yla bulunabilir. Bu intravenöz ilaçlar için MAKgibi bir ifade olup, C 50 ile temsil edilir; olas› doruk ilaçetkisinin %50’sidir. Her bireyin kendi C 50 de¤eri mevcuttur.Bu nedenle anestezistler her hastan›n verilen uyar›yayan›t›na göre intravenöz ajanlar› titre etmelidir veilaçlar için hesaplanm›fl kararl› durum konsantrasyonlar›n›nsadece bir rehber oldu¤u unutulmamal›d›r. Di¤ertarafta ilaçlar birlikte kullan›ld›¤›nda (hipnotik ve opioidgibi) ilaç etkinleflimi nedeniyle, bir ilac›n ikinci ilacayan›t olarak C 50 de¤erinin yer de¤ifltirmesi beklenir. Sürekliintravenöz anestezi ve/veya analjezi ile sedasyonuygulamalar›nda; bafllang›çta haz›rlanm›fl doz flemalar›-n›n kullan›lmas›, daha sonra ise hastan›n klinik durumunagöre titrasyon yap›lmas› önerilir (21).Anesteziden derlenmeDerlenme, ilaç sonland›r›ld›ktan sonra ilac›n konsantrasyonununazalma h›z›na ba¤l›d›r. ‹ntravenöz anesteziklerinfüzyon fleklinde uzun süre verildi¤inde, bu h›zbasit yar›lanma ömründen farkl›d›r ve ‘zaman duyarl›yar›lanma ömrü-context sensitive half life’ olarak ifadeedilir. Otomatik infüzyon cihazlar›, infüzyon kesildi¤indekiplazma ilaç dozuna dayanarak, plazma veya etkibölgesi konsantrasyonunun azalmas› için geçecek zamantahmininde oldukça duyarl›d›r. Bu süre cihaz›n ekran›ndagörülebilmektedir. Ayr›ca giriflimin bitme süresiyaklaflt›¤›nda hedef konsantrasyon azalt›larak infüzyonudurdurma zaman› kademeli olarak sa¤lanabilir. ‹lac›nkonsantrasyonunun azalmas› farmakokinetik bir özelliktir.Unutulmamal›d›r ki, ilac›n farmakodinami¤i ve bir-likte kullan›ld›¤› ilaçlar ile etkileflimi de derlenmede roloynar (22,23). Vuyk ve ark. (24), tüm sentetik opioidlerinpropofol birlikte kullan›ld›klar›ndaki etkileflimlerini,yeterli anestezi ve derlenme aç›s›ndan belirlemifllerdir.Fentanil, alfentanil ve sufentanilin derlenmeyi uzatmalar›beklenir. Remifentanilde ise infüzyon sonland›r›ld›-¤›nda etki çok h›zla kalkar (25).Total ‹ntravenöz Anestezi (T‹VA)‹nfüze edilen intravenöz anesteziklerle oluflturulananestezi yöntemi T‹VA olarak adland›r›lm›flt›r. Bu yöntemdeanestezinin iki önemli komponentinden hipnozgenellikle propofol, analjezi ise infüzyona uygun biropioid analjezi¤in verilmesiyle sa¤lan›r (26). Total intravenözanestezi uygulamalar›nda ilaçlar; standart infüzyonpompalar›yla ml sa -1 , µg kg -1 dk -1 ve benzeri infüzyon h›z›ayarlar›yla verilebilirken, TCI cihazlar›yla seçilen hedefplazma veya beyin konsantrasyonlar› (µg ml -1 , ng ml -1 ),daha önce sisteme girilen kifliye özel verilere göre otomatikolarak hesaplanan infüzyon h›z›yla da verilebilmektedir(27). TCI cihazlar›, bir ilac›n olmas› gerekenkan konsantrasyonunu hesaplanm›fl farmakokinetik modelleregöre bolus ve infüzyon fleklinde verebilen pompalar›d›r(28).Manuel ‹nfüzyonYaklafl›k 30 y›ld›r ülkemizde de kullan›lmakta olanintravenöz anestezi günlük prati¤in önemli bir parças›-d›r. Bu amaçla ajanlar›n yükleme ve idame dozlar›n›gösteren, klinik gözlemler ve ilaçlar›n plazma konsantrasyonlar›de¤erlendirilerek belirlenen manuel infüzyonflemalar› oluflturulmufltur (29,30). Bu flemalar üç kompartmanl›modelde çeflitli intravenöz ajanlar›n kararl›durumu sürdürebilmek için bolus veya h›zl› infüzyonolarak verilen yükleme dozunu, basamakl› düflürüleninfüzyon dozunu ve minimal infüzyon dozunu önermektedir.Roberts ve ark (30)’n›n bolus 1 mg kg -1 propofolütakiben 10 dakika 10 mg kg -1 sa -1 yüksek infüzyon,2. 10 dakika 8 mg kg -1 sa -1 ve sonra 6 mg kg -1 sa -1idame infüzyon olarak uyguland›klar› rejim anestezistlertaraf›ndan s›kl›kla tercih edilmifltir. Yazarlar 2 dakikaiçinde ortalama kan propofol konsantrasyonunun3,67 µg ml -1 oldu¤unu ve bu düzeyin 80-90 dakikal›kcerrahi süresince stabil sürdürülebildi¤ini göstermifllerdir.Klini¤imizde de T‹VA uygulamalar›na bu flemalarkullan›larak bafllanm›fl ve birçok çal›flma yap›lm›flt›r(31-35). Manuel infüzyon flemalar› genel anesteziye alternatifolarak yayg›n kullan›lan standart bir uygulamaolmufl, anestezistler bu konuda yeterli pratik kazanm›flt›r.Art›k daha geliflmifl cihazlar› kullanma zaman›gelmifltir.3

Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1 - 12Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVAAvrupada 1990’l› y›llardan beri kullan›lmakta olan TCIcihazlar›n›n kullan›m› henüz ülkemizde yayg›nlaflmam›flt›r.Bu cihazlar manuel T‹VA uygulanan infüzyon cihazlar›ndandaha komplikedir. Afla¤›da bu cihazlar›n özelliklerive kullan›mlar› hakk›nda gereken bilgiler verilecektir.Hedef Kontrollü ‹nfüzyon Sistemi Nedir?Hedef kontrollü infüzyon sistemi, belirlenen hedefkonsantrasyona ulaflana kadar ilac› infüze eder, dahasonra bu düzeyi koruyacak flekilde infüzyon h›z›n› ayarlar.Bunlar asl›nda bilgisayar kontrollü infüzyon pompalar›d›r.Terminolojide Target controled Infus›on-TCI olarakadland›r›lm›flt›r (1-3). Derlememizde Türkçe anlam vek›saltma belirtildiyse de (HK‹), yaz›m›zda uluslararas› kabulgören "TCI" k›saltmas›n›n kullan›lmas›n› tercih ettik.Diprifusor, propofol içeren spesifik bir enjektöreuyumlu ifllemci ve üç kompartmanl› farmakokinetikyaz›l›m› bulunan TCI cihaz›d›r. Enjektör cihaza yerlefltirildiktensonra, propofolün konsantrasyonu (%1 veya 2)onaylanmal›d›r. Kontrol ünitesindeki ekrana anestezistinhasta yafl› ve kilosunu girmesi, daha sonra arzu edilenhedef kan konsantrasyonunu (C p ) seçerek baflla komutunuvermesi yeterlidir. Bundan sonras›n› cihaz sürdürür;önce bolus plazma konsantrasyonunu oluflturacak ilac›sistemden gönderir, daha sonra bu konsantrasyonu koruyacakilaç infüzyonunu uygun h›zda idame ettirir. ‹nfüzyonunseyri ekranda grafik olarak izlenebilir. Anestezistbolus dozu ve infüzyon h›z›n› direkt olarak kontrol etmez,ancak anestezinin derinli¤ini izleyerek, seçilen Cpde¤erinin hastan›n ihtiyac› için yeterlili¤ini kontrol eder.E¤er seçilen C p düzeyi azalt›l›rsa, sistem ilaç vermeyibir süre keser, hesaplad›¤› yeni düzeye ulafl›nca hedeflenenyeni konsantrasyondan infüzyonu sürdürür. Aksiolarak C p düzeyi yükseltilirse, istenen hedefe h›zla ulaflarakbu düzeyi sürdürür (27). Bu cihazda yetiflkin sa¤l›kl›bir hasta için hedef plazma propofol konsantrasyonu4-8 µg ml -1 olarak önerilmifltir. ‹ndüksiyonda premedikasyonyap›lm›fl hastalarda 4 µg ml -1 , yap›lmam›fllarda6 µg ml -1 olarak verildi¤inde, indüksiyon süresi 60-120sn içindedir. Ellibefl yafl üstü ve ASA 3 ve 4 hastalar içindaha küçük hedef konsantrasyonlar seçilmelidir. Uyanmakonsantrasyonu genellikle 1-2 µg ml -1 olup, birliktekullan›lan analjeziklerden etkilenebilir. Bilinçli sedasyoniçin 0,5-2,5 µg ml -1 konsantrasyon yeterlidir (2).Yeni cihazlar propofol d›fl›nda remifentanil ve di¤eropioidler için farmakokinetik modellerin yaz›l›mlar›n›içermektedir. Cihaz›n kontrol ünitesi yaz›l›m ve ifllemcileriçerir. Bu ünite üstüne yerlefltirilen infüzyon pompalar›n›(birden fazla olabilir) ekrana girilen bilgilere göre yönetir.Ekrana hasta özellikleri (kilo, boy, yafl ve cins) girildiktensonra, ilaç enjektörlerinin yerlefltirildi¤i infüzyonpompas› numaralar› seçilir. Konsantrasyon, volüm ve enjektörözellikleri belirtilir; daha sonra kullan›lacak farmakokinetikmodel girilir ve seçilen plazma (C p ) veya etkibölgesi (C e ) konsantrasyonu girilir. Son olarak baflla komutuverildi¤inde infüzyon önce hedef konsantrasyonaulaflana kadar h›zl›, daha sonra kararl› durumu sürdürecekkonsantrasyonda cihaz›n kontrol ünitesi taraf›ndan yönetilir.Bu cihazlarla infüze edilen hipnotik ve/veya analjeziklerinhedef etki bölgesi konsantrasyonu sedasyon dozlar›ndagirildi¤inde, bu cihazlarla di¤er yöntemlerden dahadengeli sedasyon sürdürülmesi de önemli bir avantajd›r(2,3). TCI cihazlar›ndaki hedef konsantrasyon kavram›klinik olarak faydal›d›r, ancak farmakolojik araflt›rmalariçin kullan›m› s›n›rl›d›r. Farkl› hasta popülasyonlar›ndailaçlara verilen tepki karfl›laflt›r›d›¤›nda, hedef konsantrasyonkavram›, ilaç konsantrasyonlar›n›n direkt ölçümününyerine geçemez (36). Bu cihazlar›n gelifltirilmesiyleilgili çal›flmalar devam etmektedir (5).Klini¤imizde 2005 y›l›ndan beri kullan›lan TCI cihaz›(Orchestra ® Base Primea, Fresenius Kabi, France)üzerindeki ekran kay›tlar› ve kullan›m basamaklar› afla-¤›da gösterilmifltir ( Resim 1-5).Kullanmakta oldu¤umuz TCI cihaz› propofol ile remifentanilve sufentanil için hedef plazma ve etki bölgesikonsantrasyonunda ilaç gönderebilen yaz›l›mlara sahiptir.Di¤er opioidler için de manuel infüzyon modeli(ekranda view seçildi¤inde infüzyon özellikleri ve gidendoz gözlenebilir) uygulanabilmektedir.Cihaz›n önemli bir özelli¤i de propofol için farkl› ikifarmakokinetik yaz›l›ma sahip olmas›d›r; bunlardan biriResim 1. Cihaz›n genel görünümü4

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VAResim 2. Anestezistin cihaza girmesi gereken parametrelerResim 3. Protokol seçimi yap›lmas›Resim 4. ‹laç, model ve mod seçimi yap›lmas›a b cResim 5. ‹nfüzyon modlar›a. TCI View: Kullan›c› ak›fl h›z›n› ayarlarb. TCI Plasma: Kullan›c› plazman›n hedef konsantrasyonunu ayarlarc. TCI Effect: Kullan›c› etki alan›ndaki (effect side) hedef konsantrasyonuayarlarMarsh (37) di¤eri Schnider (38) modelidir. Marsh modeli,daha önce Gepts’in (39) tan›mlad›¤› model ileuyumludur. Bu iki farmakokinetik model aras›ndaki enönemli fark santral kompartman›n hacmi olup; 70 kg’l›khastada V c , Marsh modelinde 15,9 l, Schnider modelindeise 4,27 l olarak hesaplan›r. Schnider ve Marsh modellerindeayn› hedef konsantrasyon seçildi¤inde, Schnidermodelinde C e , Marsh modelinde C p kullan›lsa bile,ilkinde toplam kullan›lan propofol dozu daha düflüktür.‹nfüzyon h›zlar›ndaki en büyük fark ilk birkaç dakikaiçinde oluflur, daha sonra fark azal›r. Marsh modelindeindüksiyon h›zl›d›r; di¤erinde ise yavafl bolus doz verirgibi klinikte al›fl›k oldu¤umuz flekilde seyreder. Bu farkfarmakokinetik model oluflturulurken etki bölgesi olarakMarsh’›n plazmay›, Schnider’›n beyini hedef almas› nedeniyledir.Marsh modeliyle hedef C p artt›r›larak dahah›zl› indüksiyon sa¤lanabilir, fakat bu durumda yafll›lardadaha fazla yan etki beklenir. ‹nfüzyon modellerindehedef olarak C e seçildi¤inde yafll› ve düflkün hastalardadaha yavafl, genç ve huzursuz hastalarda daha h›zl› olacakflekilde indüksiyon h›z› daha iyi kontrol edilebilir.Schnider modelinin seçilmesi daha avantajl› görünmektedir;bu modelde kullan›lan parametreler yafl› esas ald›-¤›ndan yafll›lar için daha uygundur. Fakat her fleydenönemlisi, anestezistin aflina oldu¤u modeli seçmesi veona göre uygulama yapmas›d›r (2,3).Klini¤imizde yap›lan çal›flmalarda propofol içinSchnider modeli, remifentanil için Minto modeli ve heriki ilaç için de C e modu tercih edilmifltir (40-42). Septorinoplastioperasyonlar› s›ras›nda BIS ile anestezi derinli¤iizlenen hastalarda yap›lan çal›flmada; propofolile (3 µg ml -1 ) birlikte manuel infüzyonla remifentanil(1 µg kg -1 bolus, 0,15 µg kg -1 dk -1 infüzyon) veya fentanil(3 µg kg -1 bolus, 0,03 µg kg -1 dk -1 infüzyon) kullan›lm›fl,anesteziden ç›k›fl remifentanil ile daha üstün bulunurken,fentanil ile klinik olarak kabul edilebilir düzeydebulunmufltur. Fentanilin birikici etkisi nedeniylezamana ba¤›ml› yar›lanma ömrü uzun olsa da, uygunvakalarda zaman-doz iliflkisi iyi ayarlanarak güvenle uygulanabilece¤ibildirilmifltir (40). Di¤er bir çal›flmada,kulak-burun-bo¤az operasyonlar› s›ras›nda yine BIS ileanestezi derinli¤i izlenen hastalarda remifentanil (3 ngml -1 ) ile propofol (4 µg ml -1 ) veya desfluran kullan›lm›fl;her iki anestezi tipinde de h›zl› indüksiyon, intraoperatifhemodinamik stabilite ve h›zl› anesteziden ç›k›fl izlenmifltir.Ancak desfluran ile remifentanil grubundasaptanan daha düflük kan bas›nc›, kanamay› azaltt›¤› içinbu tip operasyonlarda avantaj olarak belirtilmifltir (41).Oosit toplama iflleminde uygulanan sedasyonda ise propofol(1,5 µg ml -1 ) ile birlikte kullan›lan remifentaniliçin farkl› konsantrasyonlar seçilmifl; erken derlenmeaç›s›ndan remifentanilin 1,5-2 ng ml -1 konsantrasyonu,2,5 ng ml -1 göre daha üstün bulunmufltur (42).Geçmiflte manuel T‹VA uygulamalar›nda önerilendoz flemalar›n› kulland›¤›m›z gibi, TCI uygularken dedaha önce yap›lan çal›flmalarda önerilen C p veya C e kon-5

Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1 - 12Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVAsantrasyonlar›n› deneyerek ifle bafllamak uygun olabilir.Seçilen bu hedef konsantrasyon, klinik etkileri gözleyerekafla¤› veya yukar› basamakl› olarak de¤ifltirilebilir;böylece zaman içinde doz seçiminde kendi fleman›z› belirleyebilirsiniz.Belli kal›plar s›kl›kla do¤ru yol göstersede yan›tlar›n hastadan hastaya veya bir cerrahi uyar›-dan di¤erine de¤iflebilece¤i unutulmamal›d›r.Hedef Kontrollü ‹nfüzyonda Kullan›lan ‹ntravenözAnestezik ve Analjezik AjanlarTekrarlanan bolus teknikleriyle karfl›laflt›r›ld›¤›nda ivanesteziklerin infüzyon fleklinde verilmesi plazmada veetki bölgesinde daha dengeli ilaç konsantrasyonu sa¤lar.Böylece afl›r› yüksek veya düflük konsantrasyonlara ba¤l›oluflabilecek yan etkiler veya eksik tedavi gibi sonuçlardankaç›n›larak, ilac›n terapötik aral›kta kalmas› (kararl›durum) sa¤lan›r. Sürekli infüzyon için uygun ivanestezik ajanlardan beklenen özellikler suda çözünür,az yan etkili, uygun fiyatl› olmas› yan›nda, etkisinin h›zl›bafllamas›, h›zl› bitmesi, ilac›n birikmemesi, metabolitlerininaktif olmamas› ve yan atkilerinin az olmas›d›r(6). Bu özellikleri bir arada bulunduran devaml› infüzyonaen uygun ajanlar propofol ve remifentanildir. Henüzpropofolün yerini alabilen hipnotik bir ilaç üretilememifltir;fakat remifentanil d›fl›nda fentanil, sufentanilve alfentanil gibi opioidler de analjezik olarak kullan›labilir(24, 43). Son zamanlarda küçük dozlarda ketaminkullan›m›na da ilgi artm›flt›r (44).Propofol ve remifentanil TCI sisteminin baflroloyuncular›d›r. Bu iki ajan›n farmakolojik özellikleri veklinik kullan›mlar› hakk›nda k›saca bilgi verildiktensonra, uygulamalarla ilgili di¤er ajanlar›n kullan›m›n› daiçeren bilgiler afla¤›da sunulacakt›r.Propofol TCIAnestezi indüksiyonu ve idamesinde kullan›lan ivhipnotik bir ajand›r. Propofolün %1 ve %2’lik preperatlar›bulunmaktad›r. Önerilen indüksiyon dozu 2-2,5 mg kg -1olup ileri yafl ve klinik duruma ba¤l› olarak doz azalt›lmal›d›r.Bir fenol türevi olan ve 2,6-diisopropylphenololarak formüle edilen bu ajan suda çözülmez. Bu nedenleilk preperat› Cremophor EL içinde haz›rlanm›flt›r. Ancak,anaflaktoid reaksiyon oluflturmas› nedeniyle, dahasonra ya¤ emulsiyonlar› tafl›y›c› olarak kullan›lm›flt›r.Günümüzde %10 soya fasulyesi ya¤›, %2,25 gliserol,%1,2 yumurta fosfolipidi içeren uzun zincirli trigliseridsolusyonu, %10 intralipid veya %50 oran›nda uzun zincirlive orta zincirli trigliserid bileflimi (LCT/MCT),%10 medialipid içeren preperatlar› vard›r. Medialipidinplazma trigliserid fraksiyonunu yükseltmedi¤i gösterilmifltir.Mikrobik üremeyi önlemek için %0,005 oran›ndadisodyum asetat eklenmifltir; metabisülfid kullan›lan yenibir formu da vard›r (4, 45-47). Roy (48) derlemesindegüzel bir benzetmeyle ("‹yi, Kötü ve Çirkin" filmindenesinlenerek) propofol için h›zl› etki bafllang›c› ve h›zl›derlenme, bulant›/kusma yapmama özelliklerini "iyi",doz s›n›rlar›n›n çok de¤iflken (yaflla negatif korelasyon)oluflu nedeniyle hipotansif etkisini "kötü", mikrobik üremeyeuygun oluflunu da "çirkin" olarak yorumlam›flt›r.Daha sonraki y›llarda uzun süre, yüksek doz verilimineba¤l› organ yetmezli¤iyle karakterize "propofol infüzyonsendromu" (49-51) duyurular›na ra¤men iyi özelli¤ihep galip gelmifltir. Di¤er taraftan gerek üretimde yap›-lan de¤ifliklikler, gerekse y›llar içinde kazan›lan tecrübeve bilgi birikimi, arzu edilmeyen etkilerinin de azalmas›n›sa¤layarak, propofolün güvenilir bir intravenöz hipnotikolarak yerini korumas›n› sa¤lam›flt›r. Ancak yinede enjeksiyonu s›ras›nda a¤r› duyulmas›, mikrop üremesineelveriflli ortam oluflturmas›, uygun dozda verilmedi-¤inde özellikle sorunlu hastalarda hemodinamik depresyonoluflturmas›, infüzyon sendromu ve nadiren eksitasyonoluflturmas› nedeniyle dikkatle kullan›lmal›d›r (5).Propofol mükemmel derlenme özelli¤i olan k›sa-etkilibir intravenöz ajand›r. Propofol karaci¤erde suda çözülenbilefliklere h›zla ayr›larak metabolize olur, aktifmetabolitleri yoktur. Bunun yan›nda ikili ve üçlü kompartmanmodellerine uygun farmakokineti¤e sahiptir.Böylece ilac›n bolus dozda verilmesinden veya farkl›sürelerdeki infüzyonundan sonraki kan konsantrasyonutahmin edilebilir (2,3).Çeflitli yay›nlarda anestezi indüksiyonunda bilinçkayb› (LOC) olufltu¤unda beklenen Cp 1,9-7,7 µg ml -1aral›¤›nda bildirilmifltir (52-54). Premedikasyon uygulanmas›,model seçimi gibi çeflitli faktörler bu genifl aral›¤›aç›klamaktad›r. Bu nedenle seçilen ilac›n farmakokineti¤inietkileyecek tüm faktörler irdelenerek hedefkonsantrasyon ayarlanmal›d›r. Premedike edilmemifl yetiflkingenç hastalarda, propofol tek bafl›na Cp 5-6 µg ml -1olarak verildi¤inde yeterli bilinç kayb› sa¤lamaktad›r.Premedike edilenlerde veya propofole ek olarak opioidveya azot prtoksit (N 2 O) kullan›m›nda ise Cp 4-5 µg ml -1olarak bildirilmifltir (55, 56).Propofol Schnider modeliyle tek bafl›na uyguland›¤›nda,bilinç kayb› için etki bölgesi konsantrasyonu (C e ) 2,9µg ml -1 ; C e 2 ng ml -1 ve 4 ng ml -1 remifentanil dozlar›ylaberaber kullan›ld›¤›nda, s›ras›yla Ce 1,8 µg ml -1 ve 1,7 µgml -1 bulunmufltur. Ayn› çal›flmada idame propofol ve remifentanilCe de¤erleri benzer verilirken, propofol tek bafl›nakullan›ld›¤›nda 4,1 µg ml -1 olarak bildirilmifltir (57). Cerrahiuyar›ya yan›ts›zl›k oluflturan C p50 de¤eri propofol tekbafl›na kullan›ld›¤›nda 6-7 µg ml -1 ve %67 N 2 O ile beraberverilirse 4-5 µg ml -1 olarak bildirilmifltir (58, 59).6

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VASa¤l›kl› gönüllülerde kardiyorespiratuar parametrelerinde¤erlendirildi¤i bir çal›flmada, propofol ve remifentanils›ras›yla Cp 1 µg ml -1 ve 1 ng ml -1 olarak düflükdozlarda verildi¤inde de birlikte sinerjik etki oluflturduklar›gösterilmifltir (60). Kardiyak cerrahi yap›lacakyafll› hastalarda, Marsh modeliyle propofolün düflükdozda (Cp 1,5 µg ml -1 ) verilmesi önerilmektedir (61).Propofol için bilincin geri dönüflü veya uyanma konsantrasyonu1,3-2,2 µg ml -1 (62) ve ekstübasyon konsantrasyonu0,26-1 µg ml -1 olarak bildirilmektedir (63-65). Bir çok çal›flman›n sonuçlar› yorumland›¤›nda indüksiyonve trakeal entübasyon için hedef konsantrasyonun5-6 µg ml -1 oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (66-71).Propofolün intraoperatif dönemde Cp 3,5-6 µg ml -1 (52,53, 72, 73), uyanma döneminde Cp 1-2,3 µg ml -1 (24,56, 74) de¤erleri aras›nda oldu¤u söylenebilir.TCI ve manuel infüzyon yöntemlerini karfl›laflt›ran çal›flmalarda,TCI uygulamas›nda propofol tüketiminin dahaaz oldu¤unu bildirenlerin yan› s›ra (75) tüketimin dahafazla oldu¤unu bildiren araflt›rmac›lar da vard›r (56,68,76-78). Sistematik bir derlemede, TCI yönteminde, manuelinfüzyon yöntemine göre anestezi s›ras›nda daha azdoz ayar› gerekse de, propofol tüketiminin daha fazla oldu¤uve anestezi kalitesi ile yan etkiler aç›s›ndan aralar›ndabelirgin bir fark olmad›¤› ileri sürülerek, pratikte manuelinfüzyon yöntemine göre TCI yönteminin üstünlü¤ününolmad›¤› belirtilmifltir (78). Ancak hasta yarar›naolan durumlarda küçük maliyet fark›n›n önemli olmayaca¤›n›düflündürüren çal›flmalar da vard›r. Lehman ve ark.(77), defibrilatör implantasyonu uygulanan vakalarda heriki yöntemi BIS kontrollü olarak karfl›laflt›rd›klar›nda; remifentaniltüketimi, hemodinami ve ekstübasyon zaman›-n› benzer, propofol tüketimi ve maliyet ise TCI grubundafazla bulmufllar. Ancak manuel grupta ilk defibrilasyons›ras›nda fark›ndal›k iflaretleri görüldü¤ü bildirerek, cerrahigiriflimin bafllad›¤› dönemde TCI yönteminde anestezinindaha h›zl› yerleflti¤i ve bu nedenle fark›ndal›k ihtimalininhasta lehine azald›¤› belirtilmifltir. Russell ve ark(76) da, TCI ile yap›lan propofol indüksiyonunun dahah›zl› bafllad›¤›na ve daha erken laringeal maske (LMA)yerlefltirilebildi¤ine dikkat çekmifllerdir.Servin ve arkadafllar› (79), obezlerde (vücut kitle endeksi>30) manuel infüzyonla uygulanan propofol anestezisindea¤›rl›k düzeltmesi formülünü baflar›l› olarakkullanm›fllard›r. Obez hastalarda, BIS rehberli¤inde propofol(Cp 6 µg ml -1 ) ile remifentanil (Ce 2 ng ml -1 ) uygulanarakTCI sisteminin performans›n›n Servin formülüyerine, total vücut a¤›rl›¤› kullan›ld›¤›nda iyilefltirilebildi¤igösterilmifltir (80).Marsh modeli ideal vücut a¤›rl›¤›ndaki hastalar içinhaz›rlanm›flt›r. Anestezi indüksiyon dozlar› ideal vücuta¤›rl›¤›na göre uygulan›r. Sabit infüzyonda, plazma propofolkonsantrasyonu total vücut a¤›rl›¤›na ba¤l›d›r. Vücuta¤›rl›¤› artt›kça afl›r› derin anestezi ve kardiyovaskülersistem yan etkileri ortaya ç›kabilir. Bu nedenle obezhastalarda propofol için Marsh modeli önerilmemekte,ancak EEG kontrolüyle titrasyon yap›l›rsa kullan›labilece¤ibelirtilmektedir (81).Absolom ve Kenny (82), TCI uygulamalar›n› dahaileri tafl›yarak, daha önce Auditory Evoked Potentialkullan›larak denemesi yap›lan kapal› döngü anestezi sistemini(83), hedef kan propofol konsantrasyonunu otomatikolarak BIS kontrolüyle sa¤layan bir sistem fleklindegelifltirmifllerdir.Otomatik kapal› döngü kontrol sistemi, anestezistkontrolüne benzer rol oynar. ‹laç infüzyonunu ihtiyaçartt›¤›nda h›zland›r›rken, azald›¤›nda yavafllatabilir.Standart BIS rehberli¤inde yap›lan çal›flmalarda ise de-¤iflen uyar› fliddetini ön görme ve h›zla gerekli dozu verebilmeyetene¤i yoktur. Bu yöntemde de anestezistlerins›k› gözlemi gerekir. Kapal› döngü sistemleri daha kaliteliilaç verilmesini sa¤larlar; sistemi kontrol eden hastan›nBIS de¤eridir. Hedef de¤er bafllang›çta kullan›c›taraf›ndan seçilir; daha sonra cihaz taraf›ndan ilaç etkisikontrol edilir ve hedef de¤ere yak›n olarak sürdürülür (2).Kapal› döngü kontrollü sistem, seçilen propofol Cpde¤erini her 50 saniyede 0,5 µg ml -1 basamakl› olarakartt›r›r, bunu hedef BIS de¤erine ulaflana kadar sürdürür,daha sonra otomatik olarak durur. Bundan sonraki kontrolünühedef BIS de¤erini kullanarak yapar. Kapal› döngüBIS kontrollü propofol infüzyonu uygulanan gruptakiderlenme kalitesinin, manuel kontrollü gruba göre dahamükemmel oldu¤u bildirilmifltir (84). Ancak kapal›döngü sisteminin, standart manuel kontrollü sisteme göreanestezi uygulamas›nda klinik yönden bir avantajsa¤lamad›¤›n› ileri sürenler de vard›r (85).TCI sistemi ve BIS kontrollü propofol ve remifentanilanestezisi uygulanan bir çal›flmada; ilaç kan düzeylerindebireysel ve kifliler aras› genifl farkl›l›klar oldu¤u,ço¤unda TCI sistemine göre propofol seviyelerinin dahadüflük, remifentanilin ise daha yüksek bulundu¤u bildirilmifltir.Böylece, iki ilaç aras›nda etkileflim olabilece¤ive BIS’in gerçek ilaç düzeyinin göstergesi olamayaca¤›ileri sürülmüfltür (73).Propofolün sedatif/hipnotik etkilerinde, s›k kullan›-lan opioidlerin rolünün araflt›r›ld›¤› bir çal›flmada; Cemodunda fentanyl (1,5 ng ml -1 ), alfentanil (100 ng ml -1 ),remifentanil (6 ng ml -1 ) ve sufentanil (0,2 ng ml -1 )propofol verilmeden 10 dk önce uyguland›ktan sonra,propofol Cp 1,2 ve 4 µg ml -1 dozlar›nda basamakl› olarakinfüze edilmifl, sonuç olarak tüm opioidlerin bilinçkayb›n› kolaylaflt›rd›¤› gösterilmifltir (43).7

Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1 - 12Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVATCI sistemi ile sedasyon uygulamalar› son derecegüvenlidir. Souron ve ark (86), 1 mg hidroksizin ile premedikeedildikten sonra interskalen blok uygulanan o-muz cerrahisi olgular›na, oturur pozisyon vermifller vedaha sonra TCI ile 1 µg ml -1 bafllang›ç hedef konsantrasyonundakipropofolü, hastan›n verdi¤i klinik yan›ta göre0,2 µg ml -1 dozunda de¤ifliklikler yaparak uygulam›fllar,sedasyon için optimal plazma hedef konsantrasyonunu0,8-0,9 µg ml -1 olarak bulmufllard›r. Struys ve ark (84),Ce propofol infüzyonu ile sa¤lanan sedasyonun titreedilmesinde BIS kullan›m›n›n stabil anestezi derinli¤isa¤lamak aç›s›ndan yararl› oldu¤unu bildirmifller, ancakpropofol dozunu azaltmad›¤›na dikkat çekmifllerdir.Opioid Analjezikler ve TCIRemifentanil, etki bafllang›c›, etkisi süresi, kan/etkikonsantrasyon dengesi ve yar› ömrü çok k›sa olan seçiciµ-opioid reseptör agonistidir. Nonspesifik esterazlarlametabolize olmas›, remifentanile öncelikle tercih edilmeözelli¤ini vermektedir (87). Analjezik etkinlik aç›s›ndanpotensi fentanile benzer, ancak alfentanilden 40-70 kez,sufentanilden ise 30 kez daha potentdir (88-90). Etkisi 1dk içinde bafllar ve infüzyon kesildikten 3-10 dk sonrasonlan›r. Ayr›ca zamana duyarl› yar›lanma ömrü verildi-¤i süreden ba¤›ms›z oldu¤undan, uzun infüzyonlardansonra bile etkisi h›zla kaybolur. Güçlü analjezik etkisinedeniyle intravenöz veya volatil anestezikler ile kombineedildi¤inde hipnotik ihtiyac›n› azalt›r. Analjezik etkininh›zla çekilmesi nedeniyle postoperatif a¤r› kontrolününerken planlanmas›n›n gerekti¤i bildirilmifltir (91).Önerilen dozlar, 0,5-1 µg kg -1 yükleme dozunu takiben,0,12-0,5 µg kg -1 dk -1 sürekli infüzyon fleklindedir. Yan etkilerihipotansiyon, bradikardi ve postoperatif bulant›/kusmad›r.Yafll› ve düflkün hastalarda bolus ve infüzyondozlar› yar›ya indirilerek kullan›lmal›d›r (2). TCI uygulamalar›ndapropofol ile remifentanil birlikte kullan›ld›¤›nda,farmakokinetik etkileflim nedeniyle remifentanilçok yüksek konsantrasyonlara ulafl›r. Bu etki, remifentanilinda¤›l›m volümü ve bafllang›ç klirensinin azalmas›nedeniyle geliflir ve derlenme süresini de¤ifltirmez (92,93). Remifentanil endotelden nitrik oksit ve prostosiklinserbestlefltirerek sistemik vasküler resistans› azaltt›¤›ndan,kardiyovasküler sistemin etkilenmesi sonucu bradikardive hipotansiyon gibi klinik sorunlar›n ç›kabilece¤igöz ard› edilmemelidir (87). Rejyonal anestezinin kontraendikeoldu¤u durumlarda, do¤umda hasta kontrollüanaljezide idealdir. Yenido¤an remifentanili metabolizeedebildi¤inden uzayan solunum depresyonu riski yoktur(94).Etki bafllang›c› ve sonlanmas› h›zl›, potent, birikicietkisi olmayan, infüzyona uygun opioid analjeziklerdenönce alfentanil ve sufentanil, daha sonra remifentanilT‹VA uygulamalar›nda propofolün bafll›ca partneri olmufltur.TCI’da propofol için kullan›lan Marsh ve Schnidermodelleri d›fl›nda; alfentanil, sufentanil ve remifentaniliçin s›ras›yla Scott, Gepts ve Minto farmakokinetikmodeller oluflturulmufltur (95-99).Remifentanilin TCI ile uygulamalar›nda, manuel infüzyonlakarfl›laflt›r›ld›¤›nda hemodinamik parametrelerdaha stabil kalmaktad›r (100). Propofol ile birlikte kullan›lanremifentanilin Ce 4-4,5 ng ml -1 dozlar› yeterlianaljezi düzeyi ve hemodinamik stabiliteyi sa¤larken;Ce 1,5-6 ng ml -1 dozlar› indüksiyon ve trakeal entübasyoniçin yeterli olmaktad›r (73, 101-104).Obez hastalarda opioid dozlar› ayarlan›rken genellikleideal vücut a¤›rl›¤›na göre hesaplan›r (105). SufentanilTCI obez hasalarda kullan›l›rken, normal kilolu hastalariçin kullan›lan farmakokinetik parametrelerle al›nan sonuçlarabenzer sonuçlar al›nm›flt›r. Gepts modelindekifarmakokinetik parametreler vücut kitle indeksi 40’a kadarolan hastalarda do¤ru kabul edilmektedir (106).Transvajinal ultrason eflli¤inde oosit toplama a¤r›l›bir yard›mc› üreme tekni¤idir. Pek çok genel ve rejyonelanestezi yöntemi bu ifllem s›ras›nda kullan›lm›flt›r. Anestezistolmayanlar taraf›ndan oosit toplama iflleminde,propofol TCI (Marsh modeli) veya aral›kl› olarak verilenmidazolam ve alfentanil ile sedasyon yap›lm›fl, %91olguda iyi sonuç al›nsa da güvenli¤in artt›r›lmas› önerilmifltir(107). Klini¤imizde yap›lan oosit toplama ifllemindeise remifentanil Ce 1,5 ve 2 ng ml -1 dozlarn›n sedasyoniçin uygun oldu¤u bulunmufltur (42).Pediyatrik Hastalarda TCI Kullan›m›Propofol ve k›sa etkili opioidlerle h›zl› etki bafllang›-c›, h›zl› derlenmenin yan›nda postoperatif bulant› kusmave deliryum görülme s›kl›¤› da azald›¤›ndan T‹VA çocuklardagttikçe tercih edilen bir yöntem olmaktad›r.Malign hipertermi flüphesi olanlarda, nöromuskuler hastal›kl›çocuklarda ve skolyoz operasyonlar›nda da iyi birseçenektir. Çocuklarda TCI kullan›m›na da ilgi duyulmayabafllanm›flt›r. Oluflturulan farmakokinetik programlamauygulanabilse de, çocuklarda anestezi derinli-¤inin monitorizasyonu gibi ölçme yöntemleri yetersizkald›¤›ndan farmakodinamik de¤erlendirme yeterincebaflar›l› olamamaktad›r. Özellikle 5 yafl›n alt›ndaki çocuklardaTCI cihaz› henüz tatmin edici bir flekilde uygulanamaz(108, 109).Marsh ve ark (37), Gepts ve ark’n›n (39) yönteminigelifltirerek çocuklarda yapt›klar› ilk uygulamalarda propofolkan düzeylerini beklenenin alt›nda bulmufllard›r.Bunun üzerine vücut a¤›rl›¤›n› esas al›p, santral kompartmanvolümünü artt›rarak modeli yeniden düzenle-8

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VAmifllerdir. Marsh modeli eski oldu¤undan çocuklarda di-¤er modellere göre tahmin gücü azd›r. Etki bölgesi konsantrasyonuolarak plazma seçildi¤inden %18,5 dahadüflük gösterir. Kataria modeli (110) ise, 3-11 yafl grubuçocuklarda propofol için üç kompartmanl› farmakokinetikmodel olarak oluflturulmufl ve kullan›ma sunulmufltur.Çocuklarda yap›lan çal›flmalardan elde edilen veriler,16 yafl›n alt›ndaki çocuklar için de özel olarak Paedfusormodelinin gelifltirilmesini sa¤lam›flt›r (111). Dengelenmezamanlar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda yar›-lanma zaman› Kataria modelinde 1,7 dk, Paedfusor modelinde1,8 dk ve Marsh modelinde 1,93 dk olarak belirtilmifltir.Marsh modelinde uyanma h›zl› olsa da di¤ermodellerle k›yasland›¤›nda anestezi s›ras›nda uyan›kkalma riski oldu¤u ileri sürülmüfltür (112). Klini¤imizdekullan›lan TCI cihaz› (Orchestra ® Base Primea, FreseniusKabi, France) yetiflkinler için haz›rlanm›fl olsa da, 30kg üstündeki çocuklar için de kullan›m› uygundur.Çocuklarda bir çok tan›sal ve giriflimsel iflleminameliyathane d›fl›nda yap›lmas› bu ortamlarda sedasyonve/veya analjezi uygulanmas›n› da gerektirmektedir.T‹VA iyi bir seçim olsa da solunum depresyonu oluflturmayacaketkin doz uygulamas› oldukça zordur. Oksimetreve kapnograf ile solunumsal monitorizasyon yap›-larak, BIS kontrolü ile de sedasyon düzeyi gösterilerekdaha güvenilir titrasyon yap›lmas› sa¤lanabilir (108).Ancak BIS’in 1 yafl›n üstündeki çocuklarda anestezikilaç etkisini ölçmek için kullan›labildi¤ini unutmamakgerekir (113). Bu tür çal›flmalardan al›nan veriler çocuklariçin etki bölgesi konsantrasyonlar›n›n oluflturulmas›-na yard›mc› olmuflt›r.Çocuklarda TCI cihaz›yla Ce modunda uygulananpropofol dozlar›; sedasyon için 2-3 µg l -1 , anestezi için4-6 µg l -1 (114), uyan›kl›k için 1,8 µg l -1 olarak bildirilmifltir(115). Anestezi idamesi için propofol hedef konsantrasyonunu6-8 µg l -1 aras›nda önerenler de vard›r. Bude¤er eriflkin için önerilen dozun (3-5 µg l -1 ) yaklafl›kolarak iki kat›d›r (116).Propofol için pediatrik farmakokinetik parametrelerkullan›l›rken, remifentanil için genellikle eriflkin farmakokinetikparametereleri kullan›lmaktad›r (98). Eflde¤erkan düzeylerine ulaflmak için küçük çocuklarda büyükçocuklara göre daha yüksek remifentanil infüzyon h›zlar›gereklidir (109).Premedike edilmemifl çocuklarda, LMA yerlefltirilebilmesiiçin gerekli hedef konsantrasyon 7,86-10,86 µgl -1 olarak bildirilmifltir. Göz açma için ulafl›lmas› gerekenhedef konsantrasyon ise premedike edilmemifl çocuklarda1,03 µg l -1 , premedike edilmifllerde 0,76 µ gl -1olarak bulunmufltur (117).TCI uygulanan 2-12 yafl aras› çocuklarda LMA yerlefltirilirken7,5 ng ml -1 hedef konsantrasyonda kullan›-lan remifentanilin, propofol gereksinimini yar› yar›yaazaltt›¤› gösterilirken (118), düflük hedef konsantrasyonda(2,5 ng ml -1 ) remifentanilin, propofol gereksinimindede¤ifliklik yapmad›¤› bildirilmifltir (119).Auricchio ve Baldinelli (120), çocuklarda BIS veAEP kullanarak propofol için Kataria ve Paedfusor ilek e0 de¤erini ölçtüklerinde, BIS monütörü ile tepe etkiyeulaflma zaman›n› daha h›zl› bulmufllard›r. Çocuklarda ilkkez BIS kontrollü kapal› döngü TCI sistemi, akci¤ertransplantasyonu bekleyen 9 yafl›ndaki bir çocu¤a acilakci¤er volüm azalt›lmas› operasyonunda propofol veremifentanil ile uygulanarak; anestezi indüksiyonu veidamesinde hemodinamik stabilite korunarak yeterlianestezi derinli¤i sa¤lanabilmifltir (121).Di¤er UygulamalarStandart d›fl›nda hasta grubu olarak yo¤un bak›mlardada TCI kullan›m›na ilgi giderek artmaktad›r. Sa¤l›kl›gönüllülerle, yo¤un bak›m hastalar› aras›nda farmakokinetikveriler aç›s›ndan önemli farklar vard›r. Yo¤un bak›mhastalar›nda da¤›l›m hacmi artm›fl, proteine ba¤lanma veat›l›m azalm›flt›r. Bunlara ba¤l› olarak yo¤un bak›mdaTCI kullan›lmas›nda özel farmakokinetik modellere gereksinimvard›r. Travmatik beyin hasar› olan hastalardaTCI ile ketamin ve sufentanil uygulanm›fl, serebral hemodinamikolumsuz bir etkiyle karfl›lafl›lmam›flt›r (122).Ketamin, N-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonistiolmas› nedeniyle ilgi artm›flt›r. Subanestezik dozlarda(

Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1 - 12Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVABu derlemede verilen literatürlere bak›ld›¤›nda, yönteminçok yeni olmad›¤› anlafl›lacakt›r. Cihaz›n ve yöntemingelifltirilmesine ve kullan›lmas›na katk›lar› olan öncülertaraf›ndan Avrupa ‹ntravenöz Anestezi Derne¤i (EuroSIVA)kurulmufltur (www.eurosiva.eu). Bu dernek, bilimseltoplant›lar düzenlemekte ve intravenöz anestezinindaha yayg›n kullan›m›n› sa¤lamaya çal›flmaktad›r. ÜlkemizdeT‹VA çok yayg›n uygulanan bir yöntem olmas›nakarfl›n, TCI cihazlar›n›n ve uygulamalar›n›n fazla yayg›nolmad›¤›n› düflünüyoruz. Oysa yöntem klinik araflt›rmalaraolanak sa¤layarak yeni ufuklar açabilecek özellikleresahiptir. Ayr›ca, TCI cihaz› ile simülasyon yapmak damümkündür. Bu derlemenin yönteme gönül verecekanestezistlere yol gösterici olabilece¤ini ve TCI uygulamalar›nailginin ülkemizde de artaca¤›n› umuyoruz.Yaz›flma Adresi (Correspondence):Dr. Demet COfiKUNGazi Üniversitesi T›p FakültesiAnesteziyoloji ve Reanimasyon AD 06500 Beflevler, AnkaraE-posta (e-mail): dcoskun@gazi.edu.trKAYNAKLAR1. Target controlled infusion (TCI) in anaesthetic practice. Sweeden,Astra Zeneca Neuroscience, 2004;1-64.2. Absolom AR, Struys MRF. An overview of TCI & TIVA. Gent,Academia Press, 2 nd ed. 2007; 1-108.3. Cazalaá JB, Levron JC, Servin F. Anesthetic agents using in TCI.Sauveur, Fresenius Kabi, 2 nd ed, 2009; 1-105.4. Sneyd JR. Recent advances in intravenous anaesthesia, Br J Anaesth2004; 93:725-36.5. Sneyd JR, Rigby-Jones AE. New drugs and technologies, intravenousanaesthesia is on the move (again). Br J Anaesth. 2010; 105:246-54.6. Miller DR. Intravenous infusion anaesthesia and delivery devices.Can J Anaesth 1994; 41:639-52.7. Pico LJ. An appliance to facilitate the administration of intravenousanaesthesia by continuous drip. Anesthesiology 1944; 5: 411-2.8. Kay B, Rolly G. I.C.I. 35868, a new intravenous induction agent.Acta Anaesthesiol Belg 1977; 28:303-16.9. Minto CF. The History and evolution of intravenous anaesthesia.In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland, KenesInternational 2007; 2.10. Schwilden H. A general method for calculation the dosage schemein linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20:379.11. Schüttler J, Stoeckel H, Schwilden H. Pharmacokinetic andpharmacodynamic modelling of propofol (Diprivan) in volunteersand surgical patients. Postgraduate Medical Journal 1985; 61(suppl 3): 53.12. White M, Kenny GNC. Intravenous propofol anaesthesia usedcomputerized infusion. Anaesthesia 1990; 45:204-9.13. Kenny GN, White M. A portable computerised infusion systemfor propofol. Anaesthesia 1990 45:692-3.14. Engbers F. Practical use of ‘Diprifusor’ systems Anaesthesia1998; 53 (supp1):28-34.15. Karc› A. Anestezide Farmakolojinin Temel Prensipleri. Çeviri:Ayd›n D In: Miller RD (ed). Miller Anestezi, Çeviri editörü:Ayd›n D, Güven Kitabevi, ‹zmir. 2010 ; 67-104.16. Ludbrook GL, Visco E, Lam AM. Propofol: relation between brainconcentrations, electroencephalogram, middle cerebral artery bloodflow velocity, and cerebral oxygen extraction during induction ofanesthesia. Anesthesiology 2002; 97:1363-70.17. Shafer SL, Gregg KM. Algorithms to rapidly achieve and maintainstable drug concentrations at the site of drug effect with a computer -controlled infusion pump. J Pharmacokinet Biopharm 1992; 20:147-69.18. Jacobs JR, Williams EA. Algorithm to control "effect compartment"drug concentrations in pharmacokinetic model-driven drug delivery.IEEE Trans Biomed Eng. 1993; 40:993-9.19. Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, ve ark. The influence of ageon propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 1999; 90:1502-16.20. Struys M, Versichelen L, Byttebier G, Mortier E, Moerman A,Rolly G. Clinical usefulness of the bispectral index for titratingpropofol target effect-site concentration. Anaesthesia 1998; 53:4-12.21. Akçal› D, Çelebi H. ‹ntravenöz ‹laç ‹nfüzyon Sistemleri. Çeviri:Ayd›n D In: Miller RD (ed). Miller Anestezi, Çeviri editörü:Ayd›n D, Güven Kitabevi, ‹zmir. 2010; 439-80.22. Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time inmulticompartment pharmacokinetic models for intravenousanesthetic drugs. Anesthesiology 1992; 76:334-41.23. Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic parameters relevant torecovery from opioids. Anesthesiology. 1994;81:833-42. Erratumin: Anesthesiology 1995; 82:326.24. Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, Burm AG, Bovill JG. Propofolanesthesia and rational opioid selection: Determination of optimalEC50-EC95 propofol opioid concentrations that assure adequateanesthesia and a rapid return of consciousness. Anesthesiology1997; 87:1549-62.25. Scott LJ, Perry CM. Spotlight on remifentanil for general anaesthesia2005; 19:1069-74.26. Yuill G, Simpson M. An introduction to total intravenous anaesthesia.Br J Anaesth 2002;2:24-6.27. Glen JB. The devolopment of ‘Diprifusor’: a TCI system forpropofol. Anaesthesia 1998; 53 (Suppl 1):13-21.28. Guarracino F, Lapolla F, Cariello C, ve ark. Target controlledinfusion: TCI. Minerva Anestesiol 2005; 71:335–7.29. Mackenzie N, Grant IS. Propofol ('Diprivan') for continuousintravenous anaesthesia. A comparison with methohexitone.Postgrad Med J 1985 ;61 (Suppl 3):70-5.30. Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys-Roberts C.Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manualinfusion scheme. Anaesthesia 1988; 43(Suppl):14-7.31. Karab›y›k L, Bozk›rl› F, Çelebi H. Propofol-Alfentanil ile totalintravenöz anestezi: Genel anestezi ile karfl›laflt›rmal› çal›flma.Türk Anest ve Rean Cem Mecmuas› 1994; 22:97-102.32. Karab›y›k L, Bozk›rl› F, Çelebi H, Göksu N. Effect of nitrous oxideon middle ear pressure: A comparison between inhalationalanaesthesia with nitrous oxide and TIVA. Eur J Anaesthesiol1996; 13: 27-32.33. Çelebi H, Bozk›rl› F, Önder M. Riskli geriatrik olgularda propofol-ketamin ile total intravenöz anestezi (T‹VA). Anestezi Dergisi1995; 3:198-202.34. Öcal E, Çelebi H, Bozk›rl› F. Uzun süreli cerrahi giriflimlerdepropofol-alfentanil ile total intravenöz anestezi ve modifiye nöroleptanestezinin karfl›laflt›r›lmas› Anestezi Dergisi 1997;5:131-6.35. Avano¤lu G, Bozk›rl› F, Çelebi H. Enfluran, halotan anestezisi veTIVA (Propofol-alfentanil) s›ras›nda vekuronyumun nöromüsküleriletiye etkisi. Anestezi Dergisi 1998; 6:118-23.36. Donati F, Miller DR, Fiset P. Target-controlled infusion devices:are we missing much? Can J Anaesth 2011; 58:349-53.37. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic modeldriven infusion of propofol in children. Br J Anaesth 1991; 67:41-48.38. Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, ve ark. The influence ofmethod of administration and covariates on the pharmacokineticsof propofol in adult volunteers. Anesthesiology 1998; 88:1170-82.39. Gepts E, Camu F, Cockshott, Douglas EJ. Disposition of propofoladministered as constant rate intravenous infusions in humans.Anesth Analg 1987; 66:1256-63.40. Coflkun D, Çelebi H, Karaca G, Karab›y›k L. Remifentanil versusfentanyl compared in a target-controlled infusion of propofolanesthesia: quality of anesthesia and recovery profile. J Anesth.2010; 24:373-9.41. Mahli A, Coflkun D, ‹nan Karaca G, Akçal› DT, Karab›y›k L,Karadenizli Y. Target-controlled infusion with remifntanil withpropofol or desflurane under bispectral index guidence: quality ofanestehesia and recovery profile. JRMS 2011; 16:611-20.10

Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1 - 12Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü ‹nfüzyon ve T‹VA42. Coflkun D, Günaydin B, Tafl A, ‹nan G, Çelebi H, Kaya K.A comparison of three different target-controlled remifentanilinfusion rates during target-controlled propofol infusion for oocyteretrieval. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66:811-5.43. Lysakowski C, Dumont L, Pellegrini M, Clergue F, Tassonyi E.Effects of fentanyl, alfentanil, remifentanil and sufentanil on lossof consciousness and bispectral index during propofol inductionof anaesthesia. Br J Anaesth 2001; 86:523-7.44. Absalom AR, Lee M, Menon DK, ve ark. Predictive performanceof the Domino, Hijazi and Clements models during low-dosetarget-controlled ketamine infusions in healthy volunteers. Br JAnaesth 2007; 98:615-23.45. Ward DS, Norton JR, Guivarc’h PH, Litman RS, Bailey PL.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of propofol in a medium-chain triglyceride emulsion. Anesthesiology 2002; 97;1401-8.46. Bach AC, Babayan VK. Medium-chain trigliserides: an update.Am J Clin Nutr 1982; 36:950-62.47. Yamakage M, Ivasaki S, Jeong S-W, Ishiyama S-I, Namiki A.Comparative study between propofol in a long-chain triglycerideduring sedation with target-controlled infusion. Anaesth IntensiveCare 2005; 33:351-5.48. Roy R. Anesthesia’s tribute to Clint Eastwood: propofol, thegood, the bad, and the ugly. Curr Rev Postanesth Care Nurses1991; 12:162-167.49. Side Effect Committee Notice: Propofol (Diprivan) side effects.Ugerskrift for Laeger 1990; 152:1176.50. Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC, ve ark. Metabolic acidosis andfatal myocardial failure after propofol infusion in children: fivecase reports. BMJ 1992; 305:613-6.51. Çelebi H, Candan N, Günayd›n B. Propofol infüzyon sendromu.Anestezi Dergisi 2007; 15:73-80.52. Swinhoe CF, Peacock JE, Glen JB, Reilly CS. Evaluation of thepredictive performance of a 'Diprifusor' TCI system. Anaesthesia1998; 53 (Suppl 1):61-7.53. Passot S, Servin F, Allary R, ve ark. Target-controlled versusmanually-controlled infusion of propofol for direct laryngoscopyand bronchoscopy. Anesth Analg 2002; 94:1212-6.54. Macquaire V, Cantraine F, Schmartz D, Coussaert E, Barvais L.Target-controlled infusion of propofol induction with or withoutplasma concentration constraint in high-risk adult patientsundergoing cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:1010-6.55. Struys M, Versichelen L, Rolly G. Influence of pre-anaestheticmedication on target propofol concentration using a 'Diprifusor'TCI system during ambulatory surgery. Anaesthesia 1998; 53Suppl 1:68-7156. Servin FS, Marchand-Maillet F, Desmonts JM. Influence ofanalgesic supplementation on the target propofol concentrations foranaesthesia with 'Diprifusor' TCI. Anaesthesia 1998;53 Suppl 1:72-6.57. Struys MM, Vereecke H, Moerman A, ve ark. Ability of thebispectral index, autoregressive modelling with exogenous inputderivedauditory evoked potentials, and predicted propofolconcentrations to measure patient responsiveness during anesthesiawith propofol and remifentanil. Anesthesiology 2003; 99:802-12.58. Davidson JA, Macleod AD, Howie JC, White M, Kenny GN.Effective concentration 50 for propofol with and without 67%nitrous oxide. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:458-64.59. Stuart PC, Stott SM, Millar A, Kenny GN, Russell D. Cp50 ofpropofol with and without nitrous oxide 67%. Br J Anaesth 2000;84:638-960. Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR, ve ark. Response surfacemodeling of remifentanil-propofol interaction on cardiorespiratorycontrol and bispectral index. Anesthesiology 2003; 98:312-22.61. Ouattara A, Boccara G, Lemaire S, ve ark. Target-controlledinfusion of propofol and remifentanil in cardiac anaesthesia:influence of age on predicted effect-site concentrations. Br JAnaesth 2003; 90:617-22.62. Servin FS, Bougeois B, Gomeni R, Mentré F, Farinotti R,Desmonts JM. Pharmacokinetics of propofol administered by target-controlled infusion to alcoholic patients. Anesthesiology 2003;99:576-85.63. Bastin R, Barvais L, Mélot C, Vincent JL, Berré J. Preliminaryresults of prolonged target controlled infusion of sufentanil adjustedto an effort pain score after cardiac surgery. Acta AnaesthesiolBelg 2005; 56:31-6.64. Ferreira DA, Nunes CS, Antunes L, Lobo F, Amorim P. Practicalaspects of the use of target controlled infusion with remifentanilin neurosurgical patients: predicted cerebral concentrations atintubation, incision and extubation. Acta Anaesthesiol Belg 2006;57:265-70.65. Dressler I, Fritzsche T, Cortina K, Pragst F, Spies C, RundshagenI. Psychomotor dysfunction after remifentanil/propofol anaesthesia.Eur J Anaesthesiol 2007; 24:347-54.66. Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm AG, Bovill JG, VuykJ. Propofol reduces perioperative remifentanil requirements in asynergistic manner: response surface modeling of perioperativeremifentanil-propofol interactions. Anesthesiology 2003; 99:347-59.67. Wietasch JK, Scholz M, Zinserling J, ve ark. The performance ofa target-controlled infusion of propofol in combinationwith remifentanil: a clinical investigation with two propofolformulations. Anesth Analg 2006; 102:430-7.68. Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, Kyle A. Manual versus targetcontrolledinfusion of propofol. Anaesthesia 2004; 59:1059-63.69. Milne SE, Kenny GN, Schraag S. Propofol sparing effect ofremifentanil using closed-loop anaesthesia. Br J Anaesth 2003;90:623-9.70. Cafiero T, Cavallo LM, Frangiosa A, ve ark. Clinical comparisonof remifentanil-sevoflurane vs. remifentanil-propofol for endoscopicendonasal transphenoidal surgery. Eur J Anaesthesiol 2007;24:441-6.71. Albertin A, La Colla G, La Colla L, Bergonzi PC, Deni F, MoizoE. Effect site concentrations of remifentanil maintainingcardiovascular homeostasis in response to surgical stimuli duringbispectral index guided propofol anestesia in seriously obesepatients. Minerva Anestesiol 2006; 72:915-24.72. Scheufler KM, Zentner J. Total intravenous anesthesia forintraoperative monitoring of the motor pathways: an integral viewcombining clinical and experimental data. J Neurosurg 2002;96:571-9.73. Høymork SC, Raeder J, Grimsmo B, Steen PA. Bispectral index,predicted and measured drug levels of target-controlled infusionsof remifentanil and propofol during laparoscopic cholecystectomyand emergence. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44:1138-44.74. White M, Schenkels MJ, Engbers FH, ve ark. Effect-site modellingof propofol using auditory evoked potentials. Br J Anaesth 1999;82:333-9.75. Triem JG, Röhm KD, Boldt J, Piper SN. Comparison of a propofol -based anesthesia regimen using optimated-target-controlled-infusion(OTCI) and manually-controlled infusion (MCI) technique.Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2006; 41:150-5.76. Russell D, Wilkes MP, Hunter SC, ve ark. Manual compared withtarget-controlled infusion of propofol. Br J Anaesth 1995; 75:562-6.77. Lehmann A, Boldt J, Thaler E, Piper S, Weisse U. Bispectral indexin patients with target-controlled or manually-controlled infusionof propofol. Anesth Analg 2002; 95:639-44.78. Leslie K, Clavisi O, Hargrove J. Target-controlled infusion versusmanually-controlled infusion of propofol for general anaesthesia orsedation in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16 (3): CD006059.79. Servin F, Farinotti R, Haberer JP, Desmonts JM. Propofol infusionfor maintenance of anesthesia in morbidly obese patientsreceiving nitrous oxide. A clinical and pharmacokinetic study.Anesthesiology 1993; 78:657-65.80. Albertin A, Poli D, La Colla L, ve ark. Preditive performance of‘Servin’s formula’ during BIS-guided propofol-remifentanil target-controlled infusion in morbidly obese patients. Br J Anaesth2007; 98:66-75.81. La Colla L, Albertin A, La Colla G, ve ark. No adjustment vs.adjustment formula as input weight for propofol target-controlledinfusion in morbidly obese patients. Eur J Anaesthesiol 2009; 26:362-9.82. Absalom A, Kenny GN. Current and future applications of targetcontrolledinfusions. Drugs Today (Barc) 1999; 35:823-34.83. Kenny GN, Mantzaridis H. Closed-loop control of propofolanaesthesia. Br J Anaest. 1999; 83:223-8.84. Struys M, De Smet T, Versichelen LF, Van De Velde S, Van denBroecke R, Mortier EP. Comparison of closed-loop controlledadministration of propofol using Bispectral Index as the controlledvariable versus "Standart Practice" controlled administration.Anesthesiology 2001; 95:6-17.11

Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1 - 12Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA85. Morley A, Derrick J, Mainland P, Lee BB, Short TG. Closed loopcontrol of anaesthesia: an assessment of the bispectral index asthe target of control. Anaesthesia 2000; 55:953-9.86. Souron V, Delaunay L, Bonner F. Sedation with target-controlledpropofol infusion during shoulder surgery under interscalenebrachial plexus block in the sitting position: report of a series of140 patients. Eur J Anaesthesiol 2005; 22:853-7.87. Servin FS. Remifentanil: an update. Curr Opin Anaesthesiol 2003;16:367-72.88. James MK, Feldman PL, Schuster SV, Bilotta JM, Brackeen MF,Leighton HJ. Opioid receptor activity of GI 87084B, a novel ultra-short acting analgesic, in isolated tissues. J Pharmacol Exp Ther1991; 259:712-8.89. Egan TD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil:an update in the year 2000. Curr Opin Anaesth 2000; 13:449-55.90. Lentschener C, Ghimouz A, Bonnichon P, Pépion C, Gomola A,Ozier Y. Remifentanil-propofol vs. sufentanil-propofol: optimalcombinations in clinical anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand2003; 47:84-9.91. Guignard B, Bossard AE, Coste C, ve ark. Acute opioid tolerance:intraoperative remifentanil increases postoperative pain andmorphine reguirement. Anesthesiology 2000; 93;409-17.92. Crankshaw DP, Chan C, Leslie K, Bjorksten AR. Remifentanilconcentration during target-controlled infusion of propofol. AnaesthIntens Care 2002; 30:578-83.93. Bauillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Bertaccini E, Park S,Shafer S. Non-steady-state analysis of the pharmacokineticinteraction between propofol and remifentanil. Anesthesiology2002; 97:1350-62.94. Kan RE, Huges SC, Rosen MA, Kessin C, Preston PG, Lobo EP.Intravenous remifentanil: placental transfer, maternal and neonataleffects. Anesthesiology 1998; 88:1467-74.95. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil doserequirements with age. A simultaneous pharmacokinetic andpharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther 1987;240:159-66.96. Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetic, pharmacodynamics, andrational opioid selection. Anesthesiology 1991; 74:53-63.97. Gepts E, Shafer SL, Camu F, ve ark. Linearity of pharmacokineticsand model estimation of sufentanil. Anesthesiology 1995;83:1194-204.98. Minto CF, Schnider TW, Egan TD, ve ark. Infuence of age andgender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics ofremifentanil. I. Model development. Anesthesiology 1997; 86:10-23.99. Minto CF, Schnider TW, Shafer SL. Pharmacokinetics andpharmacodynamics of remifentanil. II. Model application.Anesthesiology 1997; 86:24-3.100.De Castro V, Godet G, Mencia G, Raux M, Coriat P. Targetcontrolledinfusion for remifentanil in vascular patients improveshemodynamics and decreases remifentanil requirement. AnesthAnalg 2003; 96:33-8.101.Röpcke H, Könen-Bergmann M, Cuhls M, Bouillon T, Hoeft A.Propofol and remifentanil pharmacodynamic interaction duringorthopedic surgical procedures as measured by effects on bispectralindex. J Clin Anesth 2001;13:198-207.102.Schraag S, Kenny GN, Mohl U, Georgieff M. Patient-maintainedremifentanil target-controlled infusion for the transition to earlypostoperative analgesia. Br J Anaesth 1998; 81:365-8.103.Drover DR, Lemmens HJ. Population pharmacodynamics andpharmacokinetics of remifentanil as a supplement to nitrous oxideanesthesia for elective abdominal surgery. Anesthesiology 1998;89:869-77.104.Hans P, Bonhomme V, Born JD, Maertens de Noordhoudt A,Brichant JF, Dewandre PY. Target-controlled infusion of propofoland remifentanil combined with bispectral index monitoring forawake craniotomy. Anaesthesia 2000; 55:255-9.105.Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, ve ark. Remifentanilpharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology1998 ;89:562-73.106.Slepchenko G, Simon N, Goubaux B, Levron JC, Le Moing JP,Raucoules-Aimé M. Performance of target-controlled sufentanilinfusion in obese patients. Anesthesiology 2003; 98:65-73.107.Edwards JA, Kinsella J, Shaw A, Evans S, Anderson KJ. Sedationfor oocyte retrieval using target controlled infusion of propofoland incremental alfentanil delivered by non-anaesthetists.Anaesthesia 2010; 65:453-61.108.Anderson BJ, Hodkinson B. Are there still limitations for the useof target-controlled infusion in children? Curr Opin Anaesthesiol2010; 23:356-62.109.Anderson BJ. Pediatric models for adult target-controlled infusionpumps. Paediatr Anaesth 2010; 20:223-32.110.Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, ve ark. The pharmacokineticsof propofol in children using three different data analysis approaches.Anesthesiology 1994; 80:104-22.111.Absolom A, Amotike D, Lal A, White M, Kenny GN. Accuracy of the‘Paedfuser’ in children undegoing cardiac surgery or catheterization.Br J Anaesth 2003; 91:507-13.112.Minardi C, Astuto M, Taranto V, Gullo C, Gullo A. Combinationof propofol and remifentanil target-controlled infusion for laryngealmask airway insertion in children some remarks. Minerva Anestesiol2011; 77:1-2.113.Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, ve ark. Pharmacodynamicmodelling of the bispectral index response to propofol-basedanaesthesia during general surgery in children. Br J Anaesth 2008;100:509-16.114.Iwakiri H, Nishihara N, Nagata O, Matsukawa T, Ozaki M, SesslerDI. Individual effect-site concentrations of propofol are similar atloss of consciousness and at awakening. Anesth Analg 2005;100:107-10.115.McCormack J, Mehta D, Peiris K, ve ark. The effect of a targetcontrolled infusion of propofol on predictability of recovery fromanesthesia in children. Paediatr Anaesth 2010; 20:56-62.116.Viviand X, Bourgoin A. Target-controlled infusion in children.Adv Exp Med Biol 2003; 523:161-70.117.Viviand X, Berdugo L, De La Noé CA, Lando A, Martin C. Targetconcentration of propofol required to insert the laryngeal maskairway in children. Paediatr Anaesth 2003;13:217-22.118.Park HJ, Lee JR, Kim CS, Kim SD, Kim HS. Remifentanil halvesthe EC50 of propofol for successful insertion of the laryngealmask airway and laryngeal tube in pediatric patients. AnesthAnalg 2007; 105:57-61.119.Kim HS, Park HJ, Kim CS, Lee JR. Combination of propofol andremifentanil target-controlled infusion for laryngeal mask airwayinsertion in children. Minerva Anestesiol 2011; 77:687-92.120.Auricchio F, Baldinelli F. Evaluation of Constant Plasma Equilibrium- Effect Site (Keo) and Propofol: Comparison of BIS - AEP inChildren In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland,Kenes International. 2007; 50.121.Liu N, Bourgeois E, Chazot T, Murat I, Fischler M. Closed-loopadministration of propofol and remifentanil guided by theBispectral Index in patient requiring an emergency lung volumereduction. Paediatr Anaesth 2007; 17:909-10.122. Bourgoin A, Albanèse J, Léone M, Sampol-Manos E, Viviand X,Martin C. Effects of sufentanil or ketamine administered in targetcontrolledinfusion on the cerebral hemodynamics of severelybrain-injured patients. Crit Care Med 2005; 33:1109-13.123.Di Marco P, Pelorosso S, Ghezzi I, ve ark. Ketamine: A new olddrug. In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland,Kenes International. 2007; 6-7.124.Domino EF, Zsigmond EK, Domino LE, Domino KE, KotharySP, Domino SE. Plasma levels of ketamine and two of itsmetabolites in surgical patients using a gas chromatographic massfragmentographic assay. Anesth Analg 1982; 61:87-92.125.Hijazi Y, Bodonian C, Bolon M, Salord F, Boulieu R.Pharmacokinetics and haemodynamics of ketamine in intensivecare patients with brain or spinal cord injury. Br J Anaesth. 2003;90:155-60.126.Baik HJ, Kim JH, Lee CH. Laryngeal mask insertion duringtarget-controlled infusion of propofol. J Clin Anesth 2001; 13:175-81.127.Gray C, Swinhoe CF, Myint Y, Mason D. Target Controlled infusionof ketamin as analgesia for TIVA with propofol. Can J Anesth1999; 46:957-61.12