KRONİK MİYELOSİTER LÖSEMİ Prof. Dr. Osman İlhan A.Ü.T.F. İbni ...

KRONİK MİYELOSİTER LÖSEMİ
Prof. Dr. Osman İlhan
A.Ü.T.F. İbni Sina Hastanesi Hematoloji BD Başkanı
1. TANIM
KML, kronik myeloproliferatif hastalıklardan (KMPH) biridir (Tablo 1) (1). KMPH’lar hakim
olan hücre tipine göre adlandırılmaktadır. Örn KML’de granülositer seri, esansiyel
trombositemide megakaryositer seri gibi.
Tablo 1: Miyeloproliferatif Hastalıkların Sınıflandırılması
• Tipik Kronik Miyeloid Lösemi
Morfolojik varyantları
Kronik eozinofilik lösemi
Kronik bazofilik lösemi
Kronik nötrofilik lösemi
• Esansiyel trombositemi
• Polisitemia vera
• İdiyopatik miyelofibrozis
• Kronik miyelomonositik lösemi, proliferatif tip
• Atipik kronik miyeloid lösemi
Diferansiyasyonun her basamağındaki miyeloid elemanların proliferasyonu (apopitozun
azalması ile birlikte) ve adhezif özelliklerinin kaybı ile karakterize klonal bir hematopoietik
kök hücre malignitesidir. İlk olarak 19. yüzyılda tanımlanmış olup, 3 farklı klinik evre ile
karakterizedir: İlk faz (kronik) olgunlaşma gösteren miyeloid hücrelerin artışı, zamanla
miyeloid farklılaşma azalır ve akselere faz ve/veya blastik krize geçiş gözlenir (1).
Nowell ve Hungerford, 1960 yılında, KML hastalarında G-grubu kromozom anormalliğini
tanımlamışlardır (2). Bu yeni belirleyici keşfedildiği şehrin onuruna Philedelphia kromozomu
(Ph) olarak adlandırılmıştır. Sonraki yıllarda kromozom bandlama yöntemi ile Ph
kromozomunun 9 ve 22.kromozom arasında translokasyon ve 1980 yılında kromozom 9’da
AblL protoonkogenin 22.kromozomdaki Bcl geni yakınına resiprokal translokasyonu
gösterilmiştir (Şekil 1) (3). Bu genetik değişiklik 210d moleküler ağırlıkta (p210 denen) Bcr-
Abl füzyon proteini tirozin kinaz aktivitesine sahiptir. Son zamanlarda ek Bcr-Abl kırılma
noktaları tanımlanır (4).
Şekil 1: KML’de Ph kromozomu

Batılı ülkelerde görülme oranı 1/100.000’dir ve erişkin lösemi olgularının % 15-20’sini
oluşturmaktadır. Türkiye’de sıklığı bilinmemektedir, Türk Hematoloji Derneği Kronik
Lösemi Alt Komitesi epidemiyolojik çalışmaya başlayacaktır. Genellikle orta-yaş hastalığı
olup, erkeklerde kadınlara göre daha sıktır (1,5:1).
KML’ye yol açan faktörler hala bilinmemektedir. Ancak iyonizan radyasyon ve benzen, KML
için predispozan faktörlerdir.
2. KLİNİK BULGULAR
KML hastaların pek çoğu kronik fazda başvurdukları için başlangıç semptom ve bulguları
görülme sıklığına göre tablo 2’deki gibidir. Ancak günümüzde rutin tetkikler veya fizik
muayene esnasında dalak büyüklüğü ile tesadüfen hastaların % 10 ile % 30’u semptomsuz
dönemde tanı konabilmektedir. Tanı esnasında hastaların yaklaşık %10’u akselere faz ve
diğer %10’u da blastik krizdedir. İlk kromozomal anormalliğin saptanmasından semptomlu
döneme kadar geçen süre yaklaşık 6 yıldır. Tanıdan sonra toplam sağkalım 4 ile 5 yıl ve
başlangıçtan itibaren ise ortanca 10 yıldır.
Tablo 2: KML kronik faz başlangıç semptom ve bulguları (1)
Semptomlar (%)
Yorgunluk 83
Kilo kaybı 61
Karında şişkinlik hissi ve iştahsızlık 38
Kolay berelenme veya kanama 35
Ateş 11
Bulgular
Splenomegali 95
Sternumda hassasiyet 78
Lenfadenopati 64
Hepatomegali 48
Purpura 27
Retinal Kanama 21
Hastalığın erken döneminde mutlak bazofil sayısında artış, hatta lökosit sayısı yükselmeden
önce, görülebilir. Anemi erken bir bulgu değildir, ancak trombositoz sıklıkla gözlenir.
Lökosit alkalen fosfataz düzeyi (LAP) düşüktür (normal değeri ~20 ile 100). Ancak KML’ye
eşlik eden enfeksiyon, KML tedavisi veya akselere ve/veya blastik faza geçişle birlikte LAP
skoru artar. Hastalarda semptomların ortaya çıkışı lökosit sayısı >30x10 3 /mm 3 gözlenir.
Dalak, lökosit sayısı 40x10 3 /mm 3 geçince palpe edilebilir.
Dalak hastaların % 50’sinde kosta kenarını ≥ 5cm, genellikle sert palpe edilir. Hassasiyet
dalak infarktı gelişmedikçe gözlenmez. Hepatomegali daha az sıklıkta görülür. Palpasyon ile
sternumun orta kısmında küçük bir alanda hassasiyet ve nadiren 1 cm’den büyük
lenadenopatiler saptanabilir (1).

3-TANI
KML tanısı periferik kan yayması veya kemik iliği incelemesi ile birlikte karyotip analizinde
Ph varlığının veya floresan insutu hibridizasyon (FİSH) yada polimeraz zincir reaksiyonu
(PCR) yöntemi ile Bcr-Abl saptanması ile konur.
Kronik Faz:
1. Periferik Kan Bulguları (Şekil 2):
• Lökositoz, 20x10 3 /mm 3 ile 500x10 3 /mm 3 arasında değişmek üzere, genellikle 130x10 3 /mm 3
ile 225 x 10 9 /L arasındadır. Nötrofil seri elemanları ağırlıkta olup, özellikle parçalı, band,
metamyelosit ve miyelosit egemenliği vardır.
• Pelger-Huet anomalisi geç dönemde görülebilir.
• Myeloblast oranı 1000x10 3 /mm 3
• Normokrom normositer anemi genellikle tabloya eşlik eder, normoblastlar gözlenebilir
• Lökosit alkalen fosfataz (LAP) skoru düşüktür (< 20)
Şekil 2: KML kronik fazda periferik yayma (sol) ve kemik iliğinin (sağda) görünümü
2.Kemik İliği Bulguları (Şekil 2):
• Hipersellülerdir.
• Nötrofil seri miyelositer elemanlarının egemenliği vardır.
• Megakaryositler artmış ve normalden hafifçe küçük, küme yapmış olarak görülürler.
• PAS + granüller içeren makrofajlar (psödo-Gaucher hücresi) 1/3 olguda görülebilir.
• Eritorid seri elemanları normal veya azalmıştır.
3.Sitogenetik İnceleme Bulguları:
• Dokuzuncu kromozom ile 22. kromozom arasındaki basit veya kompleks translokasyonun,
Philadelphia kromozomu (Ph), genellikle t(9;22) (q34;q11) varlığı tanıyı doğrular.
Hastaların % 5-10’unda Bcr geninin yeniden düzenlenmesini içeren varyant
translokasyonlar saptanır.

• Nadiren konvansiyonel sitogenetik inceleme ile Ph kromozomu ortaya konulamaz ( %10 ile %20
• Devamlı trombositoz veya trombositopeni olabilir
• Ekstramedüller hastalık ve miyelofibrozis sıktır
• LAP skoru yükselir.
• Hastaların %70-80’inde ikinci Ph, trizomi 8, iso(17q), +19 ve Y kaybı gibi gibi ek
kromozomal anomaliler ortaya çıkar.
Bazı hastalarda ani bir fibrotik faz görülebilir, agnojenik miyeoid metaplazinin son dönemini
andırır. Bu durum ya blast fazına geçişte kısa bir dönemi içerebilir yada hastalar akut
lösemiye dönüşmeksizin ölebilirler.
4-Ayırıcı Tanı:
1-Lökomoid reaksiyon: Lösemi olmadığı halde lösemiyi taklit eden tablodur, genellikle
infeksiyonlardan sonra görülür. Daha çok olgun hücreler (band ve segment) görülür,
bazofiller artmaz, LAP skoru artmıştır ve sitogenetik analiz normaldir (Tablo 3).
2-Lökoeritroblastik reaksiyon: Miyelofibroziste görülen bu tablo dolaşımda genellikle
çekirdekli ve göz yaşı damlası eritrositler ile karakterize olup, beraberinde miyeloid öncüller
vardır.

3-Atipik (Ph-negatif) KML: Dolaşımda segmente nötrofiller hakimdir. Bazofili genellikle
yoktur, displazik değişiklikler gözlenir.
4-Kronik miyelomonositer lösemi: Monositoz vardır, kemik iliğinde displazik değişiklikler
görülür, Ph kromozomu negatiftir.
5-Akut Lösemiler: Ph+ akut lösemilerin KML-blastik krizden ayrılması zordur.
Tablo 3: KML ile lökomoid reaksiyonun ayırımı (5)
Özellikleri KML Lökomoid reaksiyon
Lökomid reaksiyon için
bilinen neden
Yok Var
Lökosit sayısı Sıklıkla > 70x10 9 /L Genellikle < 70x10 9 /L
Lökosit diferansiyonu Granülosit öncülleri Genellikle olgun nötrofil,
nadir immatur granülositler
Bazofili Var Yok
LAP skoru Azalmış Normal veya artmış
Splenomegali Var Yok
5-TEDAVİ
KML tedavisinde öncelikle lökosit sayısı azaltılmalı ve daha sonra da küratif tedaviye
geçilmelidir (1, 4, 5). Günümüzdeki tek küratif tedavi genç hastalarda %100 HLA-uygun
verici varlığında allojeneik hematopoietik kök hücre naklidir (AHKHN) (1, 4-8).
Hücre azaltılmasına yönelik yaklaşım lökosit sayısının kontrolü yanıra, splenomegalinin
neden olduğu semptom ve bulguların giderilmesi ve metabolik komplikasyonları
düzeltilmesini içerir.
Tedaviye yanıt kriterleri klinik, hematolojik ve sitogenetik düzeyde değerlendirilir. Klinik tam
yanıt KML’nin neden olduğu semptom ve bulguların kaybolması, hematolojik tam yanıt
(HTY) dolaşımda lökosit sayısı

sayısının azaltılmasında kullanımı önerilmemektedir. Ancak AHKHN’de hazırlık rejiminde
yaygın olarak kullanılmaktadır.
Küratif Tedavi:
Güncel olarak KML tedavisinde 3 tedavi seçeneği vardır: İnterferon-alfa (İFN-α), tirozin
kinaz inhibitörü (İmitanib) ve allojeneik hematopoietik kök hücre naklidir (AHKHN).
1-İnterferon-alfa (IFN-α) : AHKHN planlanmayan hastalarda tedavi seçeneklerinden biridir.
IFN’nin KML’deki etki mekanizması tam bilinmemektedir. Antiproliferatif, immun
modulatör, antianjiyogenetik ve stromal hücreler ile adhezyon molekülleri arasındaki ilişkiyi
düzenler. Türkiye’de, Sardaş ve arkadaşları IFN’nin KML tedavisinde çok etkili bir ajan
olduğunu göstermişlerdir (9).
INF-α özellikle erken kronik faz KML’de % 70 tam hematolojik yanıt sağlar. Standart dozu
cilt altı 5mÜ/m 2 /gündür (10-12). KML hastalarının sağkalımını belirlemede 1990 yıllarında
busulfan veya hidroksiüre kullananlarda hasta yaşı, dalak büyüklüğü, periferik kanda blast ve
trombosit sayısını içeren Sokal skoru kullanıma girdi (Tablo 4) (13). Ancak bu skorlama IFN
kullanılan olgularda toplam sağkalımı belirlemede iyi bir gösterge olmadığı görüldü. Bu
nedenle Uluslararası KML Prognostik Faktör Çalışma Grubu 1300 hastayı içeren toplam 14
çalışmanın meta-analizi ile yeni bir skorlama sistemi (Euro skoru yada Hasford skoru)
geliştirdiler (Tablo 4) (14). Yeni skorlamaya göre düşük risk grubundakilerde ortanca
sağkalım 100 ay iken, yüksek risk grubundakilerde 45 aydır.
IFN’ye düşük doz sitozin arabinozid (DD-ARAC) eklenmesi ile sitogenetik yanıtlarda artışla
birlikte, toplam sağkalımda avantaj gözlenir (15,16). Bununla beraber az sayıda çalışma bu
olumlu etki gösterilememiştir (17) (Tablo 5). Ülkemizde 1994-1997 yılları arasında HLAuygun
kardeş vericisi olmayan erken ve geç kronik faz KML hastalarında, IFN-α+DD-ARAC
kullanımı çok merkezli prospektif çalışma (n=63) ile değerlendirilmiştir (18). İlk 3 ayda
hematolojik yanıt oranı %77,7, %36,8’inde MSY ve %15,7’sinde mSY saptanmıştır.
Allojeneik HKHN planlanan hastalarda transplantasyon öncesi IFN kullanımının transplant
sonuçlarını olumsuz etkilediği yönünde retrospektif çalışmalar bulunması rağmen (19, 20),
ülkemizden 3 farklı merkezin deneyimi transplantasyon öncesi dönemde IFN-α kullanımının
transplantasyon sonuçlarını etkilemediği gösterilmiştir (21).
Tablo 4: KML’de prognozu belirlemede kullanılan risk skorları
Sokal ideksi (13):
SI= EXP [ 0.0116 (yaş–43.4) +0.0345 (dalak büyüklüğü*– 7.51) +0.188 (trombosit
sayısı/700] 2 – 0.563) +0.0887 (pereiferik blast yüzdesi – 2.10)]
*kot altı uzunluk (cm)
Yeni skorlama sistemi (Hasford)(14):
Yeni skor: (0.6666 x yaş [eğer yaş< 50, 0; aksi halde 1] +0.420 x dalak büyüklüğü [cm kot
altı] +0.0584 x blast [ %] +0.0413 x eozinofil[ %] +0.2039 x bazofil eğer bazofil < 3%, 0;
aksi halde 1] +1.0956 x trombosit sayısı [ eğer trombositler

Tablo 5: IFN ve IFN-ARAC ile tedavi edilen KML olgularını karşılaştıran 2 randomize
çalışmanın sonuçları
Tam Hematolojik
Yanıt (6 ayda)
Major Sitogenetik
Yanıt (12 ayda)
5 yıllık toplam
sağkalım
Fransız Çalışması (16) İtalyan Çalışması (17)
IFN
(%)
IFN-ARAC
(%)
p
IFN
(%)
IFN-ARAC
(%)
55 66 ,003 55 62 ,11
21 35 ,001 13 21 ,012
62 70 ,02 65 68 ,77
2-Imatinib (Glivec): Abl-özgü tirozin kinazı inhibe eden ve STI-571 (Signal transduction
inhibitor) olarak da bilinen bir 2-phenyl-aminopyrimidine türevidir. Ayrıca trombosit
kaynaklı büyüme faktörü reseptörü (PDGF-R) ve c-Kit’i (Kök hücre faktörü) de inhibe eder
(22).
Imatinib ile ön çalışmalarda in vitro Bcr-Abl eksprese eden hücrelerin çoğalmasını ve
sonrasında KML hastalarında koloni oluşumunu inhibe ettiğidir (23). Faz I çalışmalar Druker
ve ark (1998) tarafından IFN tedavisine dirençli veya tolere edemeyen kronik faz KML
hastalarında başlamış (24), sonrasında blastik kriz ve Ph+ akut lenfoblastik lösemi olguları da
çalışmaya dahil edilmiştir (25). Doz eskelasyon çalışmalarına rağmen (25mg dan başlayıp
1000 mg kadar) azami tolere edilebilen doz tanımlanmamıştır (26). Günde tek doz uygulaması
ile ilaç yarılanma süresi 13 ile 16 saattir. Faz I çalışmalarda IFN başarısız olduğu kronik faz
KML hastalarının 53/54 (%98)’ünde tam hematolojik yanıtın ≥ 300 mg doz ile elde edildiği
ve bu yanıtında 1 yıl sürdüğü gösterilir. Blastik krizde hastaların % 55’i ≥ 300 mg imatinibe
yanıt verir ve bu yanıt ancak %18’inde 1 yıl kadar devam eder.
Altı ülke, 30 merkez ve 1000 üzerinde hastanın dahil edildiği Faz II çalışmalarda ortanca 18
ay takip sonucu elde edilen sonuçlar Tablo 5’de görülmektedir (27-29). Kronik faz (n=532)
KML’de ortanca hastalık süresi 34 ay ve ortanca IFN kullanımı 14 ay olan hastalarda 400
mg/gün dozda imatinib ile % 95’inde ortanca 1 ay sürede THY ve % 60 MSY’a ulaşılmış,
ortanca 18 ayda progresyonsuz sağkalım (PSK) % 89 bulunmuştur. Yan etki nedeniyle % 2
hastada ilaç kesilmiştir. Imatinib tedavisi esnasında PSK belirlemede en önemli faktör 3 ayda
MSY elde edilmesi, imatinib öncesi ise periferik kanda blast olmaması, hemoglobin

Tablo 5: Imatinib ile faz II çalışmaların sonuçları
Kronik Faz (27) Akselere Faz (28) Blast krizi (29)
Tam Hematolojik Yanıt % 95 % 34 % 8
Major Sitogenetik Yanıt % 60 % 24 % 16
Tam Sitogenetik Yanıt % 41 % 17 % 7
Hastalık Progresyonu %11 % 40 % 80
Imatinib (400mg/gün) (n=553) ile IFN+düşük doz ARA-C (n=553) karşılaştıran faz III
çalışmada ortanca 14 ay takipte THY (% 96 karşı % 67, p

Kan ve Kemik İliği Transplantasyon Ünitesinde 148 KML AHKHN olgusunda
transplantasyon sonrası 5 yıllık hastalıksız sağkalım %53±6 ve toplam sağkalım ise %59±6
dir. Aynı merkezden yayımlanan bir çalışmada ise AHKHN ile hem IFN hem de imitanibe
göre daha fazla sayıda hastada moleküler yanıtların kısa sürede elde edildiğidir (38).
Tablo 6: Transplantasyon öncesi riskin transplantasyon sonuçlarına etkisi (33)
Risk skoru Lösemisiz sağkalım
Transplantasyon
İlişkili Ölüm
Toplam Sağkalım
0
% 60
% 20
% 72
1
% 60
% 23
% 70
2
% 47
% 31
% 62
3
% 37
% 46
% 48
4
% 35
% 51
% 40
5
% 19
% 71
% 22
6
% 16
% 73
% 18
6-SONUÇ
KML’de pek çok başarıya ulaşılmasına rağmen, biyoloji ve tedavisinde hala pek çok konu
kesinliğe kavuşmamıştır. Erken Kronik faz KML’te mevcut bilgiler ışığında önerebileceğimiz
tedavi yaklaşımı aşağıdaki gibidir (Şekil 3). Hastalığın progresyonuna yol açan moleküler
mekanizmaları, graft versus lösemide hedef antijenler, imitanibin diğer sinyal iletim
inhibitörleri, sitotoksik ilaçlar veya diferansiye yapıcı ajanlarla kullanımının etkinliği ve uzun
dönem sonuçları henüz tam bilinmemektedir. KML’de diğer antijenleri tanımlamak ve hedefe
yönelik ve immunterapötik yaklaşımların gelişimi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir ve
gelecek yıllarda bu soruların, en azından bir kısmı bu çalışmalar sonuçlandıkça
yanıtlanacaktır.
Bugün itibarıyla genç yaşta olmayan erken faz KML olgularında 6 aylık Glivec tedavisini
takiben moleküler cevap tam ise bu tedaviye devam etmek uygun görünmektedir. Buna
karşılık tüm dünyada genç yaştaki hastalarda eğer %100 HLA uygun vericisi var ise AHKHN
ilk seçenek tedavidir.

Şekil 3: Yeni tanı kronik faz KML olgusunda temel tedavi yaklaşımı

KAYNAKLAR
1- Wintrobe’s Clinical Hematology. Eds: Greer JP,Rodgers GM, Foerster J, Paraskevas
F, Lukens JN and Glader B. 11rd Ed. Lipincott Williams&Wilkins, 2004
2- Nowell PC and Hungerford DA. A minutes chromosome in human granulocyte
leukemia. Science 1960, 132: 1497
3- Bernstein R. Cytogenetics of chronic myelogenous leukemia. Semin Hematol 1988,
25: 20-34
4- Melo JV, Hughes TP and Apperley JF. Chronic myeloid leukemia. ASH education
book, 2003, 132-152
5- Hoffman R, editors, Hematology, Basic Principles and Practice, 3rd Edition,
Pennsylvania, Churchill Livingstone, 2000
6- Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R ve ark. An evidence based analysis of the effect of
busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in
treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: Developed for the American
Society of Hematology. Blood 94:1517, 1999
7- Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin
Hematol 2003, 40:59-71
8- Maziarz R and Mauro MJ. Transplantation for chronic myelogenous leukemia: yes,
no, maybe so… an Oregon perspective. Bone Marrow Transplant 2003, 23: 459-469
9- Sardas OS, Koc H, Beksac M. Interferon-alpha2b therapy and monitorization of serum
IL-2R, TNF, G-CSF and GM-CSF in chronic myelogenous leukemia. Eur J Cancer,
1991 Suppl 2, 1380
10- Ozer H, George SL, Schiffer CA, et al. Prolonged subcutaneous administration of
recombinant alpha2b interferon in patients with previously untreated Philedelphia
chromosome-positive chronic phase chronic myelogenous leukemia: effect on
remission duration and survival: Cancer and Leukemia Group B Study 8583. Blood
1993, 82: 2975-2984
11- Kantarjian M, Smith TL, O’Brien S ve ark. Prolonged survival in chronic
myelogeneous leukemia after cytogenetic response to interferon alpha therapy. Ann
Intern Med 122:254, 1995
12- Chronic myeloid leukemia trialist’s collaborative group: Interferon alfa vs
chemotherapy for chronic myeloid leukemia: A meta-analysis of seven randomized
trials. J Natl Cancer Inst 89:1616, 1997
13- Sokal JE, Cox EB, Baccarani N, ve ark. Prognostic discrimination in good-risk
chronic granulocytic leukemia. Blood 1984, 63:789-799
14- Hasford J, Pfirmann M, Hehlmann R ve ark. A new prognostic score for survival of
patients with CML treated with IFNa. J Natl Canc Inst 1998, 90:850-858
15- Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, et al. Treatment of Philedelphia chromosome
positive early chronic phase chronic myelogenous leukemia with daily doses of
interferon alpha and low dose cytarabine. J Clin Oncol 1999, 17: 284-292
16- Guilhot F, Chastang C, Michallet M et al. IFNa 2b combined with cytarabine versus
interferon alone in chronic myelogeneous leukemia. French Chronic Leukemia Study
Group. N Engl J Med 337:223, 1997.
17- Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. Italian Cooperative Study Group on Myeloid
Leukemia. A randomized study of interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine
in chronic myeloid leukemia. Blood 2002, 99: 1527-1535.

18- Ilhan O, Ozcan M, Yalçın A, et al. Interferon alpha2a and low dose cytarabine in
chronic myeloid leukemia: second interim analysis of multicenter study. Blood 1998,
92 (Suppl 2) 246: 4056a
19- Beelen DW, Graeven U, Elmaagaclı AH, et al. Prolonged administration of interferonalpha
in patients with chronic phase Philedelphia chromosome positive chronic
myelogeneous leukemia before Allogeneic bone marrow transplantation may
adversely affect transplant outcome. Blood 1995, 85: 2981-2990
20- Morton AJ, Gooley T, Hansen JA, et al. Association between pretransplant interferonalpha
and outcome after unrelated donor marrow transplantation of chronic
myelogenous leukemia in chronic phase. Blood 1998, 92: 394-401
21- Beksac M, Celebi H, Sargın D, et al. Role of pretransplant interferon-alpha (IFN)
treatment in the outcome of stem cell transplantation (SCT) from related donors in
chronic myelogeneous leukemia (CML): results from three Turkish transplant centers.
22- Capdeville R and Silberman S. Imatinib: a targeted clinical drug development. Semin
Hematol 2003, 40: 15-20
23- Druker BJ, Tamura S, Buncdunger E, et al. Effects of selective inhibitor of Abl
tyrosine kinase on growth of BCR-ABL positive cells Nat Med 1996, 2: 561-566
24- Druker BJ, Talpaz M, Resta D, et al Efficacy and safety spesific inhibitor of the Bcr-
Abl tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001, 344: 1031-1037
25- Druker BJ, Sawyer JL, Kantarjian H, et al. Activity of the specific inhibitor of the Bcr-
Abl tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute
lymphoblastic leukemia with the Philedelphia chromosome. N Engl J Med, 2001 344:
1038-1042
26- Druker BJ. Imatinib Alone and in Combination for Chronic Myeloid Leukemia.
Seminar Hematol 2003, 40: 50-58
27- Kantarjian H, Sawyer J, Hochhaus A, et al. hematologic and cytogenetic responses to
imatinib mesylate in chronic myelogeneous leukemia. N Engl J Med 2002, 346: 645-
652
28- Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, et al. Imatinib induces durable hematologic and
cytogenetic responses in patients with accelerated phase chronic myeloid leukemia:
Results of a phase 2 study. Blood 2003, 1928-1937
29- Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, et al. Imatinib induces hematologic and
cytogentic responses in patients with chronic myeloid leukemia in myeloid blast crisis:
Results of phase II study. Blood 2002, 99: 3530-3539
30- Druker BJ, for the IRIS (International Randomized IFN vs STI571) Study Group:
STI571 (Gleevec/Glivec, Imatinib) versus interferon (IFN) + Cytarabine as initial
therapy for patients with CML: Results of a randomized study. Proc Am Soc Clin Onc
21: 1a, 2002 (abstr)
31- Goldman JM. Chronic myeloid leukemia-still a few questions. Exp Hematol 2004, 32:
2-10
32- Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High-dose Imatinib mesylate therapy in
newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic phase chronic myeloid
leukemia. Blood 2003, Dec (First Edition, prepublished online)
33- Grathwohl A. Prognostic factors in chronic myeloid leukemia allografting. Seminar
Hematol 2003, 40:13-21
34- Van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J ve ark. Leukemia WP of EBMT: Long term
results after allogeneic bone marrow transplantation for CML in chronic phase. Bone
Marrow Transplant 1997, 20:553

35- Passweg J, Walker I, Sobocinski K, et al. Validation of the EBMT risk score for
recipients of allogeneic hematopoetic stem cell transplants for chronic myeloid
leukemia (CML). Bone Marrow Transpl 2002, 29: S23
36- Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ ve ark. Bone marrow transplants from unrelated
donor for patients with chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 338:962, 1998
37- Barret J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Seminar
Hematol 2003, 40: 59-71
38- Beksac M, Arat M, Dalva K, et al. Comparative analysis of molecular response
following interpheron-alpha, imatinib mesilate or allogeneic stem cell transplantation
(ASCT): best response is obtained with ASCT in chronic myeloid leukemia. Bone
Marrow Transp 2003, 31 (suppl 1): S161