Predavanje 2 - www.farmacija.ac.me

HEMIJSKA STABILNOST
LEKOVA
DOC. DR JASMINA BRBORIĆ
LEK
METABOLIT
ONEČIŠĆENJA
/IZ SINTEZE/
RAZGRADNI (DEGRADACIONI)
PROIZVOD(I)
DEGRADACIONE REAKCIJE
SMANJENJE AKTIVNOSTI LEKA,
TOKSIČNI PRODUKTI
1

STABILNOST LEKOVA
• HEMIJSKA STABILNOST – sposobnost da lek
zadrži svoj hemijski identitet (nepromenjenu molekulsku
strukturu)
• FIZIČKA STABILNOST: sposobnost da lek zadrži
nepromenjene fizičke karakteristike (izgled, veličina i
oblik čestica lekovite supstance, rastvorljivost...)
• MIKROBIOLOŠKA KA STABILNOST: sposobnost
lekovite supstance da ostane sterilna ili rezistentna na
rast mikroorganizama
FIZIČKE PROMENE
● PROMENE U VELIČINI I OBLIKU KRISTALA ILI
AGLOMERACIJA SUSPENDOVANIH ČESTICA LEKOVITE SUPSTANCE
• POLIMORFIZAM
SPOSOBNOST SUPSTANCE DA POSTOJI U VIŠE KRISTALNIH OBLIKA,
KOJI MOGU IMATI RAZLIČITE FIZIČKE I HEMIJSKE OSOBINE
▪
▪
UTICAJ NA BRZINU RASTVARANJA LEKOVITE
SUPSTANCE, STABILNOST, BIORASPOLOŽIVOST LEKA
POLIMORFNI OBLICI (POLIMORF I, II...) MOGU SE
RAZLIKOVATI PO FARMAKOLOŠKOJ AKTIVNOSTI
(MANJE AKTIVAN, NEAKTIVAN) ILI TOKSIČNOSTI
▪ PARACETAMOL SE OBIČNO DOBIJA U OBLIKU
MONOKLINIČNIH PRIZMI KRISTALIZACIJOM IZ VODE.
▪ MANJE STABILAN ORTOROMBIČNI POLIMORF IMA
BOLJE FIZIČKE OSOBINE ZA PRESOVANJE U TABLETE.
POLIMORFNI OBLICI PARACETAMOLA
2

HEMIJSKA /NE/STABILNOST
LEKOVA
• VRSTE DEGRADACIONIH REAKCIJA
• FUNKCIONALNE GRUPE
STABILNOST LEKOVA I DEGRADACIONI PROCESI KOJIMA
LEKOVI PODLEŽU ZAVISE OD SPECIFIČNIH STRUKTURNIH
KARAKTERISTIKA, KOJE ZAVISE OD PRISUTNIH
FUNKCIONALNIH GRUPA.
• POZNAVANJE OSOBINA FUNKCIONALNIH GRUPA
OMOGUĆAVA DA SE RAZJASNE POSTOJEĆI I PREDVIDE
MOGUĆI DEGRADACIONI TOKOVI KOJIMA NASTAJU NOVE
NEČISTOĆE U LEKU.
DEGRADACIONI PROIZVOD(I)
NEČISTOĆA KOJA NASTAJE KAO REZULTAT HEMIJSKE
PROMENE AKTIVNE SUPSTANCE, KOJA SE DEŠAVA
TOKOM PROIZVODNJE I/ILI STARENJA GOTOVOG
FARMACEUTSKOG PROIZVODA
• SVETLOST,
• TEMPERATURA,
• pH,
• PRISUSTVO VLAGE/VODE,
• REAKCIJE SA POMOĆNIM SUPSTANCAMA IZ FORMULACIJE,
• REAKCIJE USLOVLJENE KONTAKTNOM AMBALAŽOM.
3

STRES STUDIJE
▪
▪
OTKRIVANJE DEGRADACIONIH MEHANIZAMA
IDENTIFIKACIJA DEGRADACIONIH PROIZVODA
PRAĆENJE FORSIRANE DEGRADACIJE LEKA:
• UTICAJ TEMPERATURE – TERMIČKA ISPITIVANJA
• UTICAJ SVETLOSTI - FOTODEGRADACIJA,
• UTICAJ OKSIDACIONIH SREDSTAVA – OKSIDACIJA
• UTICAJ SREDINE /KISELE, BAZNE, NEUTRALNE/ - HIDROLIZA
UTICAJ TEMPERATURE
• BRZINA KOJOM NASTAJU HEMIJSKE I FIZIČKE PROMENE
LEKOVA TOKOM ČUVANJA, USLOVLJENA JE TEMPERATUROM.
TERMOLABILNI PROIZVODI
• posebni zahtevi u pogledu čuvanja
- podrazumevaju odreñene temperaturne intervale
• opšte napomene, čuvati na hladnom mestu,
izbegavati zbog nedovoljno preciznog tumačenja
• FARMAKOPEJA
U zamrzivaču ispod -15 °C
U frižideru 2 °C do 8 °C
Ohlañeno ili hladno 8 °C do 15 °C
Sobna temperatura 15 °C do 25 °C
4

VLAGA /VLAŽNOST/
- USLOVI SKLADIŠTENJA
DILTIAZEM
pKa 7,7
slaba baza
pH < 3 – NESTABILAN
pH 3-7- najstabilniji
nestabilan u uslovima skladištenja
na VLAGU naročito!
ASPIRIN, RANITIDIN ...
•Primenom odgovarajućih postupaka i uslova čuvanja potrebno je da se ograniči
ili, ako je mogućno, potpuno izbegne proces degradacije.
pH SREDINE
KISELOST ILI BAZNOST RASTVORA ZNAČAJNO AJNO UTIČE E NA
DEGRADACIJU LEKOVITIH SUPSTANCI (HIDROLIZA)
ASPIRIN U PUFERP
UFEROVANIM RASTVORIMA – MAX. STABILAN NA pHp
2,4
SA POVEĆANJEM pH p (oko 10) ) STEPEN DEGRADACIJE (HIDROLIZE)
DRASTIČNO SE POVEĆAVA
AVA.
pH TAKOðE UTIČE E NA STEPEN OKSIDACIJE.
SISTEM JE MANJE PODLOŽAN OKSIDACIJI PRI NISKIM VREDNOSTIMA pH.
PRISUSTVO JONA TEŠKIH METALA
JONI TEŠKIH METALA (Cu, Fe, Co, , Ni...) POVEĆAVAJU STEPEN NASTAJANJA
SLOBODNIH RADIKALA I POJAČAVAJU AVAJU OKSIDATIVNU DEGRADACIJU.
SVETLOST I VLAŽNOST
SVETLOST, NAROČITO UV (200-400nm) , POVEĆAVA
FOTOLIZU,
A VLAŽNOST DELUJE NA POVEĆANJE DEGRADACIJE LEKA HIDROLIZOM.
5

HEMIJSKA STABILNOST
OSNOVNI MEHANIZMI DEGRADACIJE:
• HIDROLIZA
• OKSIDACIJA
KATALIZA TRAGOVIMA JONA METALA
• FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)
• IZOMERIZACIJA
GEOMETRIJSKA,
OPTIČKA /RACEMIZACIJA I EPIMERIZACIJA/
• OSTALO /POLIMERIZACIJA.../
FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽU U HIDROLIZI
O
H I D R O L I Z A
C
O
C
O
C
O
C
O
C
O
O
S
R estar aspirin, prokain
R
ciklicni estar
(lakton)
tioestar
varfarin, nistatin
spironolakton
NR 2
amid paracetamol, prokainamid
nikotinamid
NH
ciklicni amid
(laktam)
penicilini, cefalosporini
6

FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽU U HIDROLIZI
O
C NH
C
O
imid
fenitoin, barbiturati
riboflavin
O
O C NH
R
karbamati (uretani)
karbahol, neostigmin
karbimazol
N-R
C
O
C
OR
imin
acetal
diazepam, pralidoksin
digoksin, aldosteron
O
C tioacetal linkom icin, klindamicin
SR
FUNKCIONALNE GRUPE KOJE PODLEŽU U HIDROLIZI
R O SO 3 H sulfatni estar heparin
R NH SO 3 H
sulfamat
R O PO 3 H fosfatni estar triklofos-Na
R O NO 2
nitratni estar
gliceroltrinitrat /nitroglicerin/
7

HIDROLIZA
ESTARA
HIDROLIZA JE SUPROTNA REAKCIJA OD ESTERIFIKACIJE
ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL
PROIZVOD HIDROLIZE ZAVISI OD PRIMENJENIH USLOVA REAKCIJE
kisela CH 3
COOCH 3
+ H + /H 2
O CH 3
COOH + CH 3
OH
O
O H, HOH O
OH
O
OH
O
OH
H
HOH
C
OH
O
OH
O
O
OH
H
bazna CH 3
COOCH 3
+ NaOH ——> CH 3
COO‾ Na + + CH 3
OH
R
O
O
C OH R C
OCH 3
OH
OCH 3
so kiseline
R
R
O
C
O
O
C
O
H
OCH 3
CH 3 OH
HIDROLITIČKO CEPANJE ESTARA
O
C
HIDROLIZA ASPIRINA
OH
O C CH 3
O
O
C
OH
OH
neadekvatno čuvanje
+ CH 3 C
aspirin salicilna kiselina sirćetna kiselina
O
OH
karakterističan miris
(primeri: PROKAIN, ASPIRIN, HIDROKORTIZON-ACETAT, PIVAMPICILIN,
KOKAIN, ATROPIN, SUKSAMETONIJUM-HLORID...)
CIKLIČNI ESTRI
- LAKTONI
8

AMIDI
• AMIDI SU RELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA,
BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.
• ZNAČAJNO POVEĆANJE STABILNOSTI AMIDA NAD
ESTRIMA KORISTI SE KAO PREDNOST PRI PRIPREMI
LEKOVA SA PRODUŽENIM DELOVANJEM.
HIDROLIZA AMIDA
OPŠTA REAKCIJA:
CH 3 CONH 2 + H 2 O —> CH 3 COOH + NH 3
kisela
CH 3 CONH 2 + H 2 O + HCl —> CH 3 COOH + NH 4 Cl
bazna
CH 3 CONH 2 + NaOH —> CH 3 COONa + NH 3
HIDROLITIČKO CEPANJE AMIDA
R
O
C
N
R 1
R 2
R C
hidrolitičko cepanje C-N- veze - primarni, sekundarni i tercijarni amidi, ureidi,
hidrazidi i laktami (indometacin, lidokain, izoniazid, hloramfenikol...).
O
OH + H N
R 1
R 2
O
H
N H H C
S Me
R
N
H2O
Me
O
CO 2 H
O
R
C
H
N H H S Me
HO
N
Me
O
CO 2 H
H
O
R
C
H
N
HO 2 C
H
H
HN
S Me
Me
CO 2 H
penicilini
prokainamid
9

STERNE SMETNJE
• za povećanje hemijske (i metaboličke stabilnosti)
• uvoñenje voluminoznih grupa
• zaštita osetljivih FG (npr. estara) od hidrolize
• smanjena mogućnost za napad nukleofila (ili enzima)
ANTIREUMATIK
O
HS
N
O
O
N
H
O
H N
C
H 3 C CH 3
CH 3
CONHMe
TERMINALNI
NI AMID
STERNE SMETNJE
Blokirana
hidroliza
terminalne
ne amidne
grupe
O
O
H 3 C
C
O
R
H 2 N
C
O
R
ISOSTERE
O
O
H 3 C
C
O
R
CH 3
C
R
NH
ISOSTERE
• za stabilizaciju labilnih FG ( npr. estara)
• zamena osetljivih estara stabilnijim grupama
(karbamati /uretani/ ili amidi)
• karbonilni C je manje reaktivan
• povećana hemijska (i metabolička stabilnost)
10

STERNO
NO-ELEKTRONSKI
EFEKTI
• kombinovani sterni i elektronski efekti
• povećanje hemijske (i metaboličke) stabilnosti
H 2 N
PROKAIN
C
O
O CH 2 CH 2 NEt 2
CH 3
N H
CH 3
LIDOKAIN
C
O
CH 2 NEt 2
• lokalni anestetik
• podložan hidrolizi
• kratko delovanje
• orto metil grupe sterno ometaju
• smanjena hidroliza
• amidi znatno stabilniji od estara
(elektronski efekti)
OKSIDACIJA
KISEONIK O 2 i •O-O•
(lančane ane reakcije,
katalizatori: svetlost, toplota,
joni metala i peroksidi)
● jedinjenja sa fenolnim FG - kateholamini (adrenalin, noradrenalin)
● polinezasićena ena jedinjenja, liposolubilni vitamini (A i E)
● indol i lekovi koji u strukturi imaju indolno jezgro
Lekovi podložni oksidaciji C-H veze :
etri (oksidacija do visokoeksplozivnih peroksida),
alifatični
amini i aldehidi (laka oksidacija do karboksilnih kiselina i
peroksikiselina)
11

CH 2 CH 2
CH 2
CH
CH 2
2
stabilnost benzil i alil radikala
CH 2 CH CH 2
CH 2 CH CH 2
OKSIDACIJA
O
S
O
S
N
Cl
N
Cl
N
CH 3
N
CH 3
CH 3
CH 3
HLORPROMAZIN
SULFOKSID
(INAKTIVAN)
12

USLOVI ZA ČUVANJE AKTIVNIH SUPSTANCI
●
SUPSTANCE OSETLJIVE NA SVETLOST
sudovi od tamnog stakla ili metalni kontejneri
●
SUPSTANCE NAROČITO OSETLJIVE NA OKSIDACIJU,
PRISUSTVO VLAGE I UGLJEN-DIOKSIDA
sud u kome je vazduh zamenjen azotom ili argonom
(inertna atmosfera)
●
MANJE OSETLJIVE SUPSTANCE
čuvanje u hermetički zatvorenim sudovima
MATERIJALI KOJI SE KORISTE ZA IZRADU
KONTEJNERA i AMBALAŽU
• MOGUĆNOST INTERAKCIJE LEKA I SUDA U KOJI SE LEK
PAKUJE NE SME DA SE ZANEMARI
• STAKLENI SUDOVI ZA INJEKCIJE (NEUTRALNO STAKLO ILI
SPECIJALNO OBRAðENE POVRŠINE)
• PLASTIČNI KONTEJNERI ZA INJEKCIJE (DOVOLJNO
TRANSPARENTNI DA OMOGUĆE VIZUELNU KONTROLU SADRŽAJA I DA
ODGOVARAJU ZAHTEVIMA ISPITIVANJA TOKSIČNOSTI I ADITIVA
(NAROČITO METALNIH ADITIVA).
• GUMENI ZATVARAČI (APSORBUJU LEKOVE I PRISUTNE KONZERVANSE
IZ RASTVORA AKO NISU PRIPREMLJENI ZA TU SVRHU PRETHODNIM
POTAPANJEM U RASTVORE TIH SUPSTANCI)
13

STABILIZACIJA
LEKOVA PREMA HIDROLIZI,
OKSIDACIJI
I FOTOLIZI
UOBIČAJENI
ANTIOKSI
KSIDANSI
ZA VODENE SISTEME
Na-METABISULFIT
Na-TIOSULFAT
ASKORBI
ORBINSKA KIS.
ZA ULJANE SISTEME
ASKORB
ORBIL L PALMITAT
BUTILH
LHIDROKSITOLUEN
BUTILH
LHIDROKSIANIZOL
HELATNI AGENSI
grade komplek
omplekse
sa jonima T.M.
npr. etilene
ilendiaminotetrasirćetna
kiselina (EDTA)
njeni derivati i odgovarajuće e soli, limunska kiselina i vinska kiselina
RASTVARAČI
odabirom i primenom pogodnih rastvarača a stepen hidrolize
može e biti smanjen
ANTIOKSIDANSI I STABILIZATORI
terc.butil derivati 4-hidroksitoluena i 4-hidroksianizola
OH
OH
(H 3 C) 3 C
C(CH 3 ) 3
CH 3
Butilhidroksitoluen
(BHT)
2,6-bis(1,1-dimetiletil)-4-metilfenol
OCH 3
C(CH 3 ) 3
Butilhidroksianizol
(BHA)
(1,1-dimetiletil)-4-metoksifenol
14

CH 2 OH
CH 2 OH
H
C OH
O
O
H
C OH
O
O
HO
OH
O
O
endiol
vitamin C
askorbinska kiselina
dehidroaskorbinska kis.
upotreba: antioksidans u farmaceutskim formulacijama
napomena: TREBA NAPRAVITI RAZLIKU IZMEðU OKSIDACIJE I DISOCIJACIJE
ASKORBINSKE KISELINE (VITAMINA C)
•FOTOHEMIJSKA DEGRADACIJA (FOTOLIZA)
SVETLOST
fotosenzitivna jedinjenja – nestabilna na svetlost
PRIMER: NIFEDIPIN
FOTOSENZITIVNOST
-2H
[O]
derivat 1,4-dihidropiridina
derivat piridina
REAKCIJA OKSIDACIJE – AROMATIZACIJE
IN VITRO I
IN VIVO
15

FOTOLITIČKA DEGRADACIJA
FLUOROHINOLONSKIH ANTIBIOTIKA
svetlost
2 H
CIPROFLOKSACIN
ETLENDIAMINO ANALOG
ERGOMETRIN, NIFEDIPIN, NITROPRUSID, RIBOFLAVIN, FENOTIAZINI –
VEOMA PODLOŽNI FOTOLITIČKOJ DEGRADACIJI
PRIMER: Na 2 [Fe(CN)
5 ]NO (i.v(
i.v.) .) INFUZIONO,
U LEČENJU
ENJU AKUTNE
HIPERTENZIJE
RASTVOR ZAŠTI
TIĆEN OD SVETLOSTI STABILAN AN NAJMANJE 1 GODINU,
IZLOŽEN DNEVNOJ SVETLOSTI SAMO 4 SATA.
fotosenzitivnost
H 3 C
O
OH
OH
OH
nistatin A 1
HO
CH 3
O
OH OH OH OH O
COOH
H 3 C
Polienski makrolid (lakton) 38 atoma
O
O CH 3
OH
OH NH 2
H 3 C
O
OH
OH
OH
amfotericin B
HO
H 3 C
CH 3
O
OH OH OH OH O
O
H
COOH
O CH 3
OH
• konjugovana heptaenska struktura
• NESTABILAN - TERMOLABILAN, FOTOSENZITIVAN
NH 2
OH
16

IZOMERIZACIJA
1. GEOMETRIJSKA
less active
2. OPTIČKA
A. RACEMIZACIJA B. EPIMERIZACIJA
(H 3 C) 2 N
H
(H 3 C) 2 N
H
OH
OH
H + EPI TETRACIKLIN
A
A
CONH 2
CONH 2
ADRENALIN
O
O
HEMIJSKA STABILNOST LEKOVA
REAKCIJE DEGRADACIJE
PRIKAZANE ZA POJEDINE
KLASE JEDINJENJA
17

HALOGENOVANI UGLJOVODONICI
• VISOKOLIPOFILNA I HEMIJSKI SLABO REAKTIVNA JEDINJENJA
• NEPOSTOJANJE (POMANJKANJE) HEMIJSKE REAKTIVNOSTI IN VITRO
DOPRINOSI IN VIVO STABILNOSTI
• ZNAČAJNA HEMIJSKA REAKCIJA KOJOJ PODLEŽU METILENHLORID,
HLOROFORM, KAO I NEKA DRUGA POLIHALOGENOVANA JEDINJENJA
DEŠAVA SE U PRISUSTVU KISEONIKA I TOPLOTE.
• HLOROFORM U FOZGEN - REAKTIVNO I TOKSIČNO JEDINJENJE
(MALE KOLIČINE ALKOHOLA - NETOKSIČAN KARBONAT)
etanol
CHCl 3 + 1/2 O 2 (toplota) → ClCOCl → C 2 H 5 -O-CO-O-C 2 H 5
fozgen etilkarbonat
ALKOHOLI
●
alkoholna FG - relativno stabilna (sa farmaceutskog stanovišta)
• Oksidacija alkohola in vitro se obično ne susreće zbog limitiranog
broja oksidacionih agenasa koji se koriste u farmaceutske svrhe.
1 o alkohol → aldehid → kiselina
2 o alkohol → keton
3 o alkohol → stabilan prema oksidaciji
• SHELF CONDITIONS (IN VITRO) – nema hemijskih reakcija
alkoholi su in vitro stabilni
●
izuzetak kod alkohola u prisustvu jakog oksidacionog sredstva
18

TIOLI
O
COOH
BAL/dimerkaprol/
HS
N
H
CH 3
[O]
acetilcistein
COOH
C
CH
H3
3
COOH
N
S
S
N
O
O
FENOLI
FENOLI SU PODLOŽNI OKSIDACIJI NA VAZDUHU,
ŠTO REZULTUJE GRAðENJEM HINONA.
FENOL SE MOŽE OKSIDISATI MOLEKULSKIM KISEONIKOM
DO ORTO- I PARA-HINON-a
O
O
O 2
OH +
O
fenol
O
p-hinon
o-hinon
● Značajna pH vrednost
- fenoksidni jon (alkalni pH) može se lako oksidisati do fenoksi radikala
19

FENOLI
PRIMER:
OH
OH
NO 2
CH 2
OH
O 2
O
O
OH
CH 2
NO 2
OH
ili or
OH
OH
NO 2
CH 2
O
O
ortho quinone
o - hinon
*U ovom primeru, para-hinon se ne formira jer je p-položaj zauzet supstituentom.
FENOLI
OH
kateholol
OH
OH
OH
o-difenoli
(kateholi)
VEOMA NESTABILNI
PREMA REAKCIJAMA OKSIDACIJE
PRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINI
PRIMER: ADRENALIN I DRUGI KATEHOLAMINI
• beli kristali - potamne nakon izlaganja vazduhu
• adrenalin u kontaktu sa vazduhom gradi crveni
adrenohrom, koji može dalje polimerizovati do crnog
jedinjenja, strukture slične melaninu
• ako su injekcije adrenalina obojene ne smeju se
upotrebiti
• formulacije na niskim pH (kisela sredina, pH oko 3)
m-difenoli
(rezorcinoli)
stabilni prema reakcijama oksidacije
rezorcinol
20

MEHANIZAM
OKSIDACIJE
KATEHOLAMINA
leuko oblik - adrenohrom
adrenohrom - crveno obojen
ETRI
• HEMIJSKI ETRI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI (STABILNI)
Etrima treba rukovati tako da se minimizira kontakt sa kiseonikom.
• Dodatak antioksidanasa /npr. Cu, koji reaguje sa kiseonikom/
- prevencija nestabilnosti.
• ETRI PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA
JEDINJENJE SA vazduh air (O 2 )
ETARSKOM Compound FGA
H 3 C OH
HO
HO CH 2 -O-CH 2 -CH 3
O
O
ili or
PEROKSID
Peroxide
HO CH 2 -O-CH-CH 3
O OH
O
O
OH
ETARSKA FUNKCIONALNA GRUPA JE STABILNA
“ON THE SHELF” - IN VITRO I IN VIVO.
• ETRI U GASOVITOM ILI TEČNOM STANJU
PODLEŽU REAKCIJI GRAðENJA PEROKSIDA,
U ČVRSTOM AGREGATNOM STANJU SU STABILNI.
21

EPOKSIDI
O
+ X
H
OH
X
O
+
H 2 O
H
OH
KISELO- ILI BAZNO KATALIZOVANA
REAKCIJA OTVARANJA EPOKSIDNOG PRSTENA
● prsten pod naponom, lako se otvara u prisustvu kiselina ili baza
● Lekovi sa epoksidnim prstenom su veoma reaktivni, kako in vitro tako i in vivo
- reagovaće sa nukleofilom (Nu:) u prisustvu kiseline ili sa bazom, koja deluje
kao nukleofil, dajući jedinjenje otvorenog lanca.
OH
TIOETRI
TRI (SULFIDI)
nizatidin
22

AZIRIDINI
SLIČNO EPOKSIDIMA - POD VELIKIM NAPONOM
ZBOG VISOKE REAKTIVNOSTI, AZIRIDIN ĆE REAGOVATI
SA MNOGIM NUKLEOFILIMA, UKLJUČUJUĆI VODU
Cl
CH 3 -N
H 3 C
N
Cl -
Cl
nukleofil
voda
Cl
Nukl
N CH 3
CH 3
N
OH
Lek mehloretamin ima
kratak poluživot kada se
rastvori u vodi, nagrañeni
aziridinijum jon, reaguje sa
vodom dajući alkohol koji je
bez biološke aktivnosti.
Cl
Cl
AZIRIDIN KAO REAKTIVNI INTERMEDIJER NASTAO IZ MEHLORETAMINA
ALDEHIDI I KETONI
• KETONI SU RELATIVNO NEREAKTIVNI
• ALDEHIDI SE OKSIDUJU DO KARBOKSILNIH KISELINA
JEDINJENJA SA ALDEHIDNOM GRUPOM SE MORAJU ZAŠTITITI OD
ATMOSFERSKOG KISEONIKA
• ALDEHIDI MALE MOLEKULSKE MASE PODLEŽU REAKCIJAMA
POLIMERIZACIJE DO CIKLIČNIH TRIMERA
RETINAL
CHO
in vitro i
in vivo
COOH
•Aldehidi su podložni oksidaciji dejstvom kiseonika do karboksilnih kiselina.
• Ovo jedinjenje podleže i grañenju peroksida, koje predstavlja primer za
in vitro i in vivo nestabilnost.
23

HEMIACETALI, ACETALI,
HEMIKETALI I KETALI
• HEMIACETAL (POLUACETAL) JE NESTABILAN U VODENIM
RASTVORIMA, NEZAVISNO OD pH.
• ACETALI su stabilni u vodenom rastvoru, pri neutralnom ili baznom
pH, ali su NESTABILNI U KISELOJ SREDINI, uz povratnu
konverziju do aldehida.
ketal
H 3 C
O
O
H
O
OH
hemiacetal
CH 3
H
H 2 C
HO
H
*Ketal je stabilan u vodi, rastvorima baza i u prisustvu kiseonika.
Ketali su nestabilni u rastvorima kiselina i podležu hidrolizi do ketona i alkohola.
O
H 3 C C CH 3
keton
+
HO
HO
H
H
H 2 C H
HO
alkohol
H 3 C
H/H 2 O
O
OH
CH 3
O
O
H
O
OH
H H 2 C H
HO
H 2 O/H /OH
H 3 C
H 3 C
O
O
H
CH 3 H
aldehid
O 2 /H 2 O
CH 3
O
O
H
H
CH 2 OH
OH
C H
O
CH 2 OH
OH
C OH
O
karboksilna kiselina
24

OH
H
O
H
OH
O
OH
H
COOH
O HO NH 2
O
O
H 3 C
O
OH
H 3 C
NATAMICIN
SADRŽI MAKROCIKLUS OD 26 ATOMA
TETRAENSKI HROMOFOR, POLUACETAL, NESTABILAN
TIOACETALI
KLINDAMICIN
KLINDAMICIN
FOSFAT
fosfatni estar
25

IMINI
diazepam
KARBOKSILNE KISELINE
●
●
reaktivnost prema bazama
sa bazama daju soli
interakcija soli sa vodom preko jon-dipol vezivanja
● soli nagrañene reakcijom karboksilnih kiselina sa NaOH,
KOH ili amonijum-hidroksidom pokazuju veliko povećanje
rastvorljivosti, dok su soli nagrañene sa teškim metalima
relativno nerastvorljive.
●
dodatkom kiseline rastvoru soli regeneriše se karboksilna
kiselina (kako je slobodna kiselina manje rastvorljiva od
soli, može doći do njenog taloženja - značajna hemijska
inkompatibilija)
26

ESTRI
• LAKA HIDROLIZA DO ALKOHOLA I KARBOKSILNE KISELINE
• ESTRI SU POSEBNO PODLOŽNI BAZNO-KATALIZOVANOJ HIDROLIZI,
ALI TAKOðE HIDROLIZUJU I U PRISUSTVU KISELINE I VODE.
prokain
p-aminobenzojeva kiselina
+
dietilaminoetanol
pilokarpin
pilokarpinska kiselina
izopilokarpinska kiselina
izopilokarpin
27

KUMARINI
• MOLEKUL KUMARINA SADRŽI INTRAMOLEKULSKI ESTAR-LAKTON
O
O
H
ili OH / H 2 O
OH
COOH
TIOESTRI
spironolakton
KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA KUMARINA
AMIDI
• AMIDI SU RELATIVNO STABILNI PREMA KISELINAMA,
BAZAMA U USLOVIMA KOJI SE SREĆU U FARMACIJI.
HIDROLIZA AMIDA
cinhokain
paracetamol
28

β-LAKTAM
• LAKA HIDROLIZA, POD DEJSTVOM KISELINA ili BAZA,
ZBOG ZNAČAJNE ENERGIJE NAPONA U OVOM MOLEKULU
H ili OH - / H 2
O
O
N
b- laktamaze
O
HN
OH
hidroliza β-laktama
*Hidroliza β-laktama - veliki problem penicilina i cefalosporina
O
H
H
H
R
C
N
S
CH 3
PENICILINI
O
d +
N
COOH
CH 3
H +
O
H
d - +
O
HS
CH 3
CH 3
C
R
C
N
CH
COOH
C
H
H
C
COOH
NH 2
ACILPENALDINSKA KISELINA
PENICILAMIN
29

PENICILINI - STABILNOST
O
H
H
H
O
H
H
H
R
C
N
S
CH 3
R
C
N
S CH 3
d +
N
O C HN
CH 3
d - CH 3
O
OH
COOH
COOH
OH (N) R NH 2
HOH
ACILPENICILOINSKA KISELINA
DEKARBOKSILACIJA
HIDROLITIČKE REAKCIJE
KARBONATI i KARBAMATI
• slično estrima - KARBONATI I KARBAMATI SU NESTABILNI
U KISELIM I BAZNIM USLOVIMA
• Derivati uree, koji su sličniji amidima, su relativno nereaktivna
jedinjenja (objašnjenje kao za amide)
O-R
O
O-R'
karbonat
H/H 2
O
ili OH /H 2
O
H-O-R 1 +
R-O-CO-OH R-OH + CO 2
nestabilan
O
O -R
R'
N
H
karbamat
H/H 2
O
ili OH /H 2
O
R-OH + HO-CO-NH-R 1
H-NH-R 1
+ CO 2
derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza
30

KISELO ILI BAZNO KATALIZOVANA HIDROLIZA OKSAZOLIDIN-2-ONA
ONA
O
HN
O
H 3 O
ili OH
OH
NH 2
+ CO 2
Oksazolidin-2-on
oni - ciklični analozi karbamata
PRIMER: IN VITRO nestabilnosti prikazanog jedinjenja, koje se mogu očekivati
u rastvoru HCl i rastvoru NaOH.
H 2 N
O
C
O
CH 2 CH 2 CH 3 O
CH 2 C CH 2 O C
CH 3
NH 2
HCl/H 2 O
NaOH/H 2 O
H 2 N
O
C
CH 2 CH 2 CH 3
O
O H + HO CH 2 C CH 2 OH + H 2 N C
CH 3
O HCH
2
CO 2 + H 2 O NH 3
31

PRIMER: Pomoću hemijskih struktura predvidite in vitro nestabilnost koja se
može očekivati za dato jedinjenje u rastvoru NaOH i rastvoru HCl na sobnoj o t.
O
O
H
H
H
O
O
O
O
N
CH 3
Jedinjenje A
hidroliza
estra/laktona
H
O
O
O
H or OH /H 2 O
H or OH /H 2 O
H
hidroliza
karbonata
OH
OH
HO
C
O
OH
H
H
O
N
CH 3
O
O
H
H
O
N
CH 3
+ CO2
*Estarska i karbonatna FG su podložne hidrolizi u kiselim ili baznim uslovima
neostigmin-bromid
3-hidroksi-N,N,N-trimetilanilinijum
bromid
fizostigmin
32

PRIMER: Predvidite i objasnite stabilnost
prikazanog jedinjenja
O
C
C
O
O
N
H
CH 2 CH 2 CH 3
CH 2 CH 2 CH 3
kiselina
Acid or
Base
ili baza
O
C
C
O
O
N
H
H
+
CH 2 CH 2 CH 3
HO
CH 2 CH 2 CH 3
PRIMER: TETRACIKLIN
8
9
H 3 C CH 3
N
7 H 3 C OH 5 4
6
OH
H H
3
OH 2
10 11 12
12a
1
CONH 2
OH O OH O
4α-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-
6-metil-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
33

(H 3 C) 2 N
H
(H 3 C) 2 N
H
OH
H +
OH
A
A
H +
CONH 2
O PRIRODNI
H 3 C OH
6
5
5a
C B
11 12
- H 2 O
O O
H
CONH 2
O 4-EPI
CH 3
6
5
5a
C B
11 12
O O
H
CH 3
CH 3
C
B
C
B
11
11a
12
11a
12
OH O
ANHIDROTETRACIKLIN
O
O
H
OH -
D
10
6
C
5a
5
B
11a
11 12
N(CH 3 ) 2
H
OH
4
4a 3
A
12a 2
1
CONH 2
D
10
6
C
5a
5
B
11a
11 12
N(CH 3 ) 2
H
OH
4
4a 3
A
12a 2
1
CONH 2
OH
O
HO CH 3
OH
OH
O
OH
HO CH 3
OH
O
O
O
OH
CH 3
O
O
O
N(CH 3 ) 2
H
OH
CONH 2
OH
O
OH -
10
OH
CH 3
6
5
5a
O
12
11a
11
O O
N(CH 3 ) 2
H
OH
4
4a 3
12a 2
1
OH
O
CONH 2
IZOTETRACIKLIN
34

STABILNOST
REZERPINA
H
H 3 CO
16 18
17
H
O
O
OCH 3
H 3 CO
N
H
H
H 3 CO
H
O
N
H
16 18
17
OCH 3
O
O
OCH 3
OCH 3
OCH 3
O
OCH 3
OCH 3
OCH 3
OH -
H
HO
H
16
17
18
OH
in vitro
O OCH 3
REZERPINSKA
KISELINA
STABILNOST
REZERPINA
H 3 CO
N
H
H
N
H 3 CO
O 2
3,4
N
N
UV
3,4 – dehidro
derivat
O 2
H 3 CO
N
H
H
N
3-epi
35

PRIMERI ZA VEŽBANJE
PRIMER
• Identifikujte prisutne FG i heterocikluse u molekulu mitomicina C.
• Označite koje su FG ili heterociklusi u mitomicinu C bazni, kiseli ili
neutralni.
• Koje grupe u molekulu su podložne hidrolizi katalizovanoj bazom
Nacrtajte proizvode svake od reakcija.
H 2 N
O
CH 2 O
OCH 3
O
C
NH 2
H 3 C
N
NH
O
PRIMERI ZA VEŽBANJE
Objasnite hemijsku stabilnost prikazanog jedinjenja, uzimajući u obzir
prisutne FG i predložite uslove čuvanja ovog jedinjenja
O
H 2 N
H 3 CO
O
CH 3
CH 3
OH
O
O
6
7
8
5
OH
4
1
O
3
2
H
N
O
O
OH
CH 3
CH 3
CH 3
36

PRIMER:
Jedno od prikazanih jedinjenja je stabilno u vodenom rastvoru
pod uobičajenim uslovima. Koje je to jedinjenje Objasnite!
O
COOH
HS
N
H
CH 3
O
HO
O
A
HS
OH
HN CH 3
N
H
CH 3
O
B
C
OBJASNITE MOGUĆE REAKCIJE DEGRADACIJE ZA PRIKAZANA JEDINJENJA
O
O
O CH 3
O N CH 3
H 2 N
A
H 2 N
B
CH 3
CH 3
H
N
N
CH 3
CH 3
O
C
CH 3
D
6
7
N CH 3
8
1
H
5
4
H
H
O O
2 COOH +
H
3
OH OH
+
NO 2
HO CH 3
HOOC CH 3
CH 3
N
H
H
H
COOCH 3
H
O C
E
O
F
O
37

O
O
O
O O
O
CH 3
OH
O
OH
OH
O O CH 3
G
OH
H
HO CH 3
I
O
H 2 N
O
H 3 C
CH 3
N
CH 3
CH 3
J
K
Objasnite hemijsku stabilnost prikazanih jedinjenja, uzimajući u obzir
prisutne FG i predložite uslove čuvanja
38

KORIŠĆENA LITERATURA
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott
Williams & Wilkins, 2003.
Donald Cairns
Essentials of Pharmaceutical Chemistry
Pharmaceutical Press, 2002.
Graham L. Patrick
An Introduction to Medicinal Chemistry
Oxford University Press, second edition, 2001.
David A. Wiliams, Thomas L. Lemke
Foye‘s Principles of Medicinal Chemistry
Lippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.
Gareth Thomas,
Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
Thomas Nogrady,
Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2 nd ed., 1988.
Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet,
Beograd, 2005.
Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski
fakultet, Beograd, 2006.
Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu
nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb,
1989.
Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet,
Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
PREPORUČENA ENA LITERATURA ZA STUDENTE
●
●
●
Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to
Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins,
2003.
Donald Cairns
Essentials of Pharmaceutical Chemistry
Pharmaceutical Press, 2002.
Graham L. Patrick
An Introduction to Medicinal Chemistry
Oxford University Press, fourth edition, 2009.
39