Współczesne poglÄ dy na czynniki ryzyka i profilaktykę czerniaka ...

Współczesne poglądy na
czynniki ryzyka i profilaktykę
czerniaka złośliwego
Dr n. med. Dariusz Iżycki
Zakład Immunologii Nowotworów
Katedra Biotechnologii
Uniwersytet Medyczny w Poznaniu
1

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka
czerniak w rodzinie
uprzednio stwierdzony czerniak u chorego
znamiona dysplastyczne
znamiona wrodzone
bardzo duża liczba znamion barwnikowych (>50)
jasna karnacja: jasna skóra, jasne włosy, jasne oczy
skłonność do oparzeń słonecznych
oparzenia słoneczne w dzieciństwie lub młodości
nadmierna ekspozycja na światło słoneczne
2

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka
Czerniaki najczęściej występują u osób
w średnim wieku, natomiast bardzo
rzadko zdarzają się u dzieci przed
okresem pokwitania.
W Europie obserwuje się średnio 10
zachorowań na 100 000 mieszkańców,
w Australii 20-30 na 100 000
mieszkańców.
3

Czynniki ryzyka rozwoju czerniaka
Choć czerniak nie należy do najczęstszych
nowotworów, to częstotliwość jego występowania
u rasy białej wzrasta rocznie o około 10%.
Cechuje go także wysoka śmiertelność.
Nie jest uważany za nowotwór, który może być
dziedziczony, aczkolwiek zdarzają się przypadki
jego rodzinnego występowania.
4

Rozwój czerniaka złośliwego
powstanie z wcześniej istniejących
melanocytowych ognisk:
- znamion barwnikowych wrodzonych
- znamion barwnikowych nabytych
- złośliwej plamy soczewicowatej
powstanie de novo
5

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – ROKOWANIE
(przeżycia pięcioletnie)
grubość zmiany przerzuty odsetek przeżyć
< 1 mm 91 - 95 %
> 1 mm 45 – 89%
w węzłach chłonnych 26 – 70 %
w skórze 19 %
w narządach wewn. 9 %
w płucach 6 %
6

Typy czerniaka złośliwego
wychodzący z plamy soczewicowatej 5-
10%
szerzący się powierzchownie 60-70%
guzkowy 10-30%
podpaznokciowo – akralny 5%
7

CZERNIAK ZŁOŚLIWY
• powstaje na podłożu zmian barwnikowych; 1% wszystkich nowotworów
• nowe zachorowania rocznie: 1800 (Polska), 18 000 (Australia), 58 150 (USA)
• śmiertelność - 30-40%; średnie przeżycie od pojawienia się przerzutów – 6 mies.
• przerzuty: mogą pojawić się natychmiast lub nawet po 30 latach (najczęściej 2-5 lat)
- przerzuty do węzłów chłonnych
- u 75% chorych z Breslow > 5 mm
- przerzuty do kości(11-17%)
- częsty objaw nawrotu choroby – złe rokowanie
- kręgosłup (80%); żebra (38%)
- przerzuty do mózgu (80% w badaniu pośmiertnym)
- przerzuty do płuc (70% w badaniu pośmiertnym)
- najczęstsze miejsce nawrotu choroby, najczęstsza przyczyna zgonu
- przerzuty do wątroby (58% w badaniu pośmiertnym)
- przerzuty do śledziony (1 – 5%)
- przerzuty do jelit i krezki (8%), najczęściej jelito cienkie
- przerzuty do nerek (35%), nadnerczy (50%), przerzuty podskórne
8

CZERNIAK – GŁĘBOKOŚĆ NACIEKU
Breslow
Clark I II III IV V
9

System oceny klinicznej czerniaka
ABCD:
A = asymetria
B = brzeg
C = kolor
D = średnica (>6mm)
E = wzrost guzowaty,
uszkodzenie naskórka
Glasgow:
1 = zmiana rozmiaru
2 = zmiana kształtu
3 = zmiana koloru
4 = stan zapalny
5 = sączenie,
krwawienie
6 = zmiana czucia
7 = rozmiar (>7mm)
10

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP POWIERZCHNIOWY
11

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP POWIERZCHNIOWY
12

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP POWIERZCHNIOWY
13

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP GUZKOWATY
14

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP GUZKOWATY
15

CZERNIAK ZŁOŚLIWY – TYP GUZKOWATY
16

Benign skin
lesions
Haemangioma
Neavus
24

MELANOMA – METASTASES in transit
26

LECZENIE CZERNIAKA
Chirurgiczne
Chemioterapia
Radioterapia
Immunoterapia
29

Leczenie czerniaka
Genetycznie modyfikowane szczepionki
przeciwnowotworowe
Szczepionki dendrytyczne
30

Szczepionka czerniakowa modyfikowana H6:
• Allogeniczna
• Brak konieczności doboru HLA
• Brak konieczności uzyskania tkanek/krwi od chorych
• Możliwość produkcji na skalę przemysłową
• Całokomórkowa
• Liczne antygeny
• Immunogeniczność ciałek apoptotycznych
• Zmodyfikowana genem
kodującym H6
• Wykorzystanie do transdukcji nowego wektora DCCMV
• Hyper-IL-6 (białko fuzyjne IL-6 + sIL-6R) – bardzo
silny immunostymulant
• Transdukowane komórki mają stałą, mierzalną
produkcję cytokiny immunostymulującej
31

Kompleks IL-6 i sIL-6R
IL-6
IL-6Rα
gp130
KOMPLEKS
IL-6/IL6R
IL-6
sIL-6Rα
gp130
KOMPLEKS
IL-6/sIL6R
IL6R
32

Nowa cytokina Hyper-IL-6
33

Konstrukcja szczepionki
+
DC CMV IRES Neo
+
H6
STABILNE LINIE
kk. CZERNIAKA
•Mich 1 - 1993
•Mich 2 - 1994
WEKTOR DWUCISTRONOWY
•1995
HYPER IL-6 cDNA
•STWORZONA 1996
STABILNE ALLOGENICZNE LINIE KOMÓRKOWE PRODUKUJĄCE H6
•1997
MCB UTWORZONO W 1997
34

PROPONOWANY MECHANIZM DZIAŁANIA
SZCZEPIONKI
MECHANIZM DZIAŁANIA SZCZEPIONKI H6
GMTV
hamowanie
funkcji
limfocytów
CD8+
H6
T-reg
CD4+CD25+
CD8+
GM-CSF
Niedojrzała
NIEDOJRZAŁA
komórka DC DC
stymulacja
dziewiczych CD8+
(MHCI – TCR)
35

Transdukowane linie komórkowe wykazują
ekspresję szeregu antygenów nowotworowych
36

SZCZEPIONKA SKŁADA SIĘ Z NAPROMIENIONYCH
KOMÓREK 2 LINII CZERNIAKA 1:1 W DAWCE 5x10 7
Komórki pobrane z
WCB
(1:1)
Napromienianie
(80 Gy)
Porcjowanie szczepionki
i zamrażanie
37

BADANIA KLINICZNE – PRZEGLĄD HISTORYCZNY
1995/1996: mieszanina autologicznych/allogenicznych komórek
transdukowanych IL-6 (linia - Mich 1) oraz sIL-6R (linia - Mich2)
Badanie I fazy:
eskalacja dawki oraz ocena toksyczności (n=23)
1997- 2004: szczepionka allgoeniczna modyfikowana genem H6
Badanie I fazy: toksyczność, odpowiedź kliniczna (n=9)
Badanie II fazy: w trakcie; nabór zakończony w 3 kwartale 2001
jednoośrodkowe, otwarte, nierandomizowane, z dobraną
kontrolą historyczną
a) chorzy z obecnością ognisk przerzutowych (n=77)
b) chorzy po usunięciu przerzutów (adjuwant) (n=99)
TRIAL 1
TRIAL 2
TRIAL 3
38

Clinical trials: administration schedule
Dawka szczepionki: 5x10 7 cells (1:1 Mich1/H6 and
Mich2/H6)
2 ml w jednorazowych strzykawkach sc (pole deltoidalne)
Indukcja: 1 dawka co 2 tygodnie przez 4 mies.
(8 dawek)
Podtrzymanie: 1 dawka co miesiąc
W przypadku progresji lub wznowy ponowna faza indukcji
39

Badanie 2: definicja odpowiedzi klinicznej
44 responders
40

Trial 2: OS szczepionka vs kontrola
Kaplan-Meier method
Survival probability
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00
No
0 .5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Time (years)
Historical (N=78)
Vaccine (N=77)
• Cox’s proportional hazard model
with vaccination as time-varying
covariate
• HR=0.53 (95% C.I.: [0.37, 0.76])
• p=0.0004
• Adjusted covariates as prev.
• HR=0.38 (95% C.I.: [0.25, 0.57])
• p

Trial 2: OS responders vs non-responders
Survival probability
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00
No
0 .5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4
Time (years)
Non-responders
Responders
• Cox’s proportional hazard model
with response as time-varying
covariate (“length bias” removed)
• HR=0.28 (95% C.I.: [0.16, 0.50])
• p

Trial 3: OS szczepionka vs kontola
Kaplan-Meier method
Survival probability
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00
No
0 .5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5
Time (years)
Historical (N=126)
Vaccine (N=99)
• Cox’s proportional
hazard model with
vaccination as timevarying
covariate
• HR=0.34
(95% C.I.: [0.24, 0.48])
• p

Trial 3: DFS szczepionka vs kontrola
Progression-free survival probability
0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00
Kaplan-Meier method
No
0 .5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5 6 6.5
Time (years)
Historical (N=126)
Vaccine (N=99)
• Cox’s proportional hazard model
with vaccination as time-varying
covariate
• HR=0.56 (95% C.I.: [0.41, 0.77])
• p=0.0004
• Adjusted covariates as prev.
• HR=0.70 (95% C.I.: [0.50, 0.99])
• p=0.046
44

Case study 1: (Trial 1) mieszanina komórek
IL-6 + sIL-6R
45

Przypadek 2: Trial 2, odpowiedź częściowa
Po 6 dawce
Po 12 dawce
46

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
Ze względu na ograniczone metody
leczenia i wyjątkową złośliwość tego
nowotworu największą rolę w walce z
nim odgrywa profilaktyka i wczesne
rozpoznanie choroby
47

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
Do objawów budzących niepokój należą
zmiany zachodzące w już istniejących
znamionach: powiększenie się
znamienia, zmiana jego kształtu, granic,
zabarwienia, świąd, pieczenie w obrębie
zmiany.
48

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
Równie niepokojące jest pojawienie się
nowego ogniska barwnikowego w
niezmienionej skórze, zwłaszcza
wykazującego cechy znamienia
dysplastycznego (asymetria, nieregularne i
nieostre granice, nieregularne zabarwienie,
często nadżerka w obrębie znamienia).
49

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
W profilaktyce czerniaka ogromną rolę
odgrywa rozsądne korzystanie ze słońca.!!!!!!!
Bezwzględny zakaz opalania się (na słońcu i
w solarium) dotyczy przede wszystkim osób
ze znamionami dysplastycznymi, a także ludzi
o jasnej karnacji i mających dużą liczbą
znamion.
50

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
stosowanie preparatów zawierających filtry o
wysokim stopniu ochrony przed promieniowaniem
UVA i UVB, najlepiej tzw. blokery
(całkowicie chroniące przed słońcem).
51

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
Osoby nie obarczone czynnikami ryzyka
także powinny zachować umiar w
opalaniu i zawsze stosować kremy do
opalania z filtrami, dostosowane do
typu skóry.
Pamiętajmy, że w skórze niezmienionej
również znajdują się komórki mogące
stanowić punkt rozwoju czerniaka.
52

PROFILAKTYKA CZERNIAKA
Nie zapominajmy też o szybszym starzeniu
się skóry i częstszym występowaniu mniej
złośliwych nowotworów skóry pod wpływem
przewlekłego i nadmiernego opalania się.
53

DZIĘKUJĘ
54