TÖÖSTRESS JA VÄHK - Terviseamet

TervishoiuametTÖÖSTRESSJAVÄHKTartu / Tallinn2008TÖÖSTRESS JA VÄHK1

Käesolev kirjutis puudutab vaid põgusat osa stressimehhanismideseostest vähirakkude kujunemisel. Analüüsitakseneuroendokriin- ja immuunsüsteemi funktsioonidening geneetiliste muutuste rolli vähkkasvajaarengus. Kirjeldustes lähtutakse erinevatest stressiteguritest,mis tulenevad töö- ja elukeskkonnast. Tuuaksenäiteid maailmas läbi viidud teadusuuringute tulemustest.Koostanud: Eda Merisalu, meditsiinidoktorkeskkonna- ja töötervishoiu dotsentTartu Ülikool, tervishoiu instituutRavila 19, Tartu 50411ISBN:Tartu/Tallinn, 2008Juhend on valminud Tervise Arengu Instituudi tellimuselriikliku vähistrateegia aasteks 2007-2015 raames.2 TERVISHOIUAMET

SISUKORDSISSEJUHATUS 41. VÄHISTATISTIKA 52. VÄHKKASVAJA ARENG JA SÜMPTOMID 63. RAKUSTRESS JA VÄHK 73.1. OKSÜDATIIVNE STRESS 73.2. HAPNIK, STRESS JA VÄHK 73.3. LÄMMASTIKMONOOKSIID, STRESS JA VÄHK 73.4. STRESS, TŠAPEROONID JA VÄHK 84. STRESS, IMMUUNSÜSTEEM JA VÄHK 95. STRESS, GENEETILISED MUUTUSED JA VÄHK 106. STRESSITEGURID JA VÄHK 116.1. PSÜHHO-EMOTSIONAALNE STRESS JA VÄHK 116.2. KEEMILINE STRESS JA VÄHK 116.3. KIIRGUSSTRESS JA VÄHK 136.4. BIOLOOGILINE STRESS JA VÄHK 137. STRESSI JA VÄHI ENNETAMINE 14KOKKUVÕTE 15LÜHENDID 16KASUTATUD KIRJANDUS 17TÖÖSTRESS JA VÄHK3

SissejuhatusUuringud on näidanud, et 87% Eesti elanikkonnast onstressis ning 38% on seostanud oma pingeid tööga. Eestiinimestest 70% puutub kokku väga pingelise olukorragavähemalt kord aastas ja 14% on pidevalt tugevasstressis (1, 2). USA statistika kinnitab, et pooled elanikestei tule toime oma stressiprobleemidega ning 90% tervisekaebusteston seotud stressiga (3). Kui 2003. aastalhinnati stressihaigustest tingitud sotsiaalmajanduslikkekulusid Eestis ligi 18 miljardi kroonini (ravikulutused,haigushüvitised, saamata SKP, töövõimekaotus), on tänasekskulutused veelgi suuremad (4). Stressihaigusteletehtud kulutusi hinnati USA-s juba 90-ndatel aastatel27 000–75 000 $ töötaja kohta aastas (3). Eelmise sajandilõpus kaotati Austrias stressi tõttu ligi 2 miljonitja Suurbritannias 80 miljonit tööpäeva aastas kokku (3,5). Alates 2005. aastast on Töötervishoiu- ja OhutuseAgentuur (Occupational Health and Safety Agenture -OSHA) tunnistanud stressi oluliseks tervist mõjutavaksteguriks töökeskkonnas (6).Vähi arengut mõjutavad töö- ja elukeskkonnas paljudstressitegurid – keemilised, füüsikalised, bioloogilisedja psühholoogilised. Ülemäärase stressi tingimustes eisuuda organismi regulatsioonimehhanismid piisavalttoime tulla kuhjunud ainevahetusproduktide kahjutustamisega.Kaitsemehhanismide kurnatuse foonil eitunne immuunrakud ära kehavõõrast ainet. Moondunudrakke ei suunata apoptoosi ja nad saavad võimalusepiiramatuks vohamiseks. Teadlased on tõestanudseose stressimehhanismide ja vähkkasvaja vahel (7, 8).Maailma Terviseorganisatsiooni andmetel (2008) surebigal aastal maailmas vähki 7,6 miljonit inimest, mismoodustab 13% kõikidest suremusnäitajatest. Tähelepanuväärib fakt, et 70% vähisurmadest on registreeritudmadala ja keskmise sissetulekuga maades. Eestikuulub keskmise sissetuleku ja kõrgete suremusnäitajategariikide hulka Euroopas (9). Kui Euroopa statistika(2007) näitab vähisuremuse tõusutendentsi esikohasuunas, on Eestis vähk suremusnäitajate hulgas 2. kohalkardiovaskulaarsete haiguste järel (10).4 TERVISHOIUAMET

2. Vähkkasvaja areng ja sümptomidVähipatoloogiat käsitletakse kui haigusprotsessi, millepuhul jätkavad kasvu kehas uute bioloogiliste omadustegarakud. Kasvajarakkude vohangut peetakse eesmärgituksja pidurdamatuks ning neurohumoraalselekontrollile vähe või üldse mitte alluvaks protsessiks(14). Kliiniliselt tuuakse vähi arengus välja 2 põhifaasi(15): Eelkliiniline faas vastab lokaalsete muutuste esimeseleosale, mil vähk areneb kliiniliselt tuvastamata jasee võib kesta üle 30 aasta. Kliiniline faas algab esimesekasvajaraku tuvastamisega ning hõlmab lokaalse faasilõppu, kasvupiiride laienemist ja metastaaside arengut.Generaliseerumine võib kesta kuni 5 aastat (joonis 5).StressiteguridEsimese vähirakutekeKANTSEROGENEESKliinilineilmnemineUmbes 10 9 vähiraku juuresesimenemetastaasGeneraliseerumineSURM ~ 10 12vähirakujuuresLümfisõlmedes esineb metastaase vähe. Kolmandasstaadiumis on tegemist raske seisundiga, mille puhulon vähikolded ja metastaasid laialdaselt levinud. Neljandasstaadiumis on vähirakud invaseerunud veresoontesseja metastaasid paiknevad üle keha algkoldestkaugel.Vähkkasvaja puhul on enamjaolt tegemist kartsinoomivõi sarkoomiga. Kartsinoom on epiteelrakkudest pärinevvähk, moodustades 85% täiskasvanute vähkkasvajatekoguarvust. Sarkoom on sidekoelise päritolugavähk, moodustades vähkkasvajatest ligi 2%. Luukoestarenenud vähkkasvaja on osteosarkoom. Geneetiliseltmuteerunud valgevereliblede vohamisest või luuüdistarenenud vähk on leukeemia, mis moodustab 3,4% kõikidestvähivormidest. Lümfoom pärineb lümfotsüütidest,moodustades 5,4% kõikidest täiskasvanu vähivormidest(16). Vähirakkude arengus mängib kindlat rollikoostöö neuroendokriin- ja immuunsüsteemide vahel(joonis 6).1EelkliinilinefaasKliinilinefaasJoonis 5. Vähkkasvaja arengufaasid sõltuvalt kliinilisest pildistVähirakkude lokalisatsiooni, metastaaside ja üldilmingutealusel on sümptomid jaotatud kolmeks: 1) lokaalsedtunnused - paistetus, veritsemine (hemorraagia),haavandumine, valu. Vähirakkude vohang võib rõhudaümbritsevatele kudedele, põhjustades kollasust nahalvõi silmades; 2) metastaasid - suurenenud lümfisõlmed,köha, verine rögaeritus, maksa suurenemine, luuvalu,kahjustunud luukoe fraktuur ja neuroloogilised sümptomid;3) süsteemsed ilmingud - kaalukaotus, isutus,väsimus, kõhetumine, öine higistamine, aneemia ja paraneoplastilisedmuutused – tromboos ja hormonaalsedmuutused (14).Kasvajarakkude diferentseerumise aste ja kliiniline kulgon tihedalt seotud ning selle alusel jagatakse kasvajaidhea- ja pahaloomulisteks. Kuna pahaloomulistel kasvajatelon sarnasus lähtekoega väike, siis on see mittediferentseerunudehk mittevalminud. Healoomulistelkasvajatel säilib suuresti sarnasus koega, millest nadürgnevad ja neid vaadeldakse diferentseerunud ehkvalminud kasvajatena (15).ImmuunsüsteemVähirakudNeuroendokriinsüsteemJoonis 6. Seosed neuroendokriin- ja immuunsüsteemi ning vähirakkude vahelKõik organsüsteemid selles kolmikseoste võrgustikuson hõivatud, juhtides ülekandesignaalide ja rakufunktsioonidekulgu (14). Seepärast ei ole vähirakkude arengiseseisev ja regulatsioonisüsteemidele allumatu protsess,vaid keha erinevate tasandite süsteemse koostööväljund (17). Neid süsteemseid muutusi sügavamalttundma õppides on võimalik vähirakkude kasvu teadlikultmõjutada.Sõltuvalt vähi invasiivsusest ja metastaaside ulatusesteristatakse 4 arengustaadiumit. Esimeses staadiumisei ole tuumorrakud siirdunud kõrvalkudedesse ja lümfisõlmedeson harva metastaase (mitteinvasiivne). Teisesstaadiumis on vähirakud levinud lähtekoest kaugemalekeha kudedesse ja organitesse (invasiivne).6 TERVISHOIUAMET

Lämmastikmonooksiidi sünteesitakse aminohappestL-arginiinist NO-süntaaside (NOS) abil. Lämmastikmonooksiidifüsioloogiline toime sõltub NOSi isovormidest.Mitokondri nNOS (NOSI) paikneb kesk- ja perifeersenärvisüsteemi rakkudes. Ta on ka seedetraktineurotransmitter, reguleerib vastusreaktsiooni glutamaadile,mõjutab verevoolu, ka põiesfinkteri lõtvumistja erektsiooni. Indutseeriva iNOS (NOSII) sünteesi reguleeritaksetranskriptsiooni tasandil põletikku stimuleerivatetsütokiinide mõjul. Ta on ainus NOS, mis toodabpüsiva NO°, mis osaleb bakteriaalse nakkuse korral põletikuvastusesja ka mittespetsiifilises immuunvastuses.eNOS-i leidub peamiselt endoteelirakkudes. Ta reguleeribvereringet ja vererõhku ning vereliblede aktiivsust.Mõlema NOS-i (eNOS, iNOS) süntees sõltub Ca2+ kalmoduliinistja nad sünteesivad lühikese elueaga (ebapüsivat)NO°. Viimase osalust on leitud oksüdatiivsestressi ja DNA kahjustuse korral, energeetilise ja kaltsiumiainevahetuse häirete ning mitokondrite funktsioonihäiretekorral, kus ta on võimeline nii apoptoosi ärahoidma kui ka seda soodustama.Rakkudevahelistes seostes on NO° seotud ensüümi ülekandemetallidega.Ta muudab kindlate valkude aktiivsust.Kui NO° reageerib hapniku vabadele radikaalidele,siis moodustub peroksünitrit. NO° pöörab DNA, valkudeja lipiidide oksüdatsiooni ning taastab ensüümidekahjustusi. NO° vahendusel võimendub kiniinide toimevasodilatatsioonis, suureneb veresoonte läbitavus jatundeneuronite aktiivsus (21).Enamus tšaperoonidest on stressivalgud, mida kutsutaksegeenide patareiks. Paljusid neist valkudest onnimetatud ka molekulaarseteks tšaperoonideks (molecularchaperones), sest nad mängivad tähtsat rolliraku homeostaasi kohandamisel keskkonnastressile jafüsioloogilistele faktoritele (kuumarabandus, oksüdatiivnestress, genotoksiline šokk, viirusinfektsioon ja hüpoksia)(24). Tšaperoonid suurendavad raku kaitsevõimetja ellujäämist tingimustes, kus on vaja suurenenudhulgal energeetilisi kulutusi (25). Stressitingimustes(hüpoksia, kuumastress) kaitseb suurenenud Hsp ekspressioonrakku, stabiliseerides halvasti või mittepakitudvalgusünteesi ning andes aega tekkinud vigadeparanduseks, võimaldades taastoota kahjustunud valke.Stressivalkude nimetused ja funktsioonid (Hsp) sõltuvadnende molekulaarmassist ja nende omavahelisestkoostööst (Foto 1). Molekulaarkaalu põhjal eristatakseHsp27, Hsp40, Hsp70, Hsp90 (26). Hsp27 on väikesemõõdulisedja kaitsevad koos kristaliinidega valkuagregatsiooni eest. Hsp27 ületootmine vähirakkudesannab võimaluse vähirakkudel kohaneda stressitingimustegaja ellu jääda, pidurdades apoptoosi ja võimaldadesvähirakkude agressiivse fenotüübi kujunemist.Tema suurenenud ekspressiooni seostatakse rinna-,munasarja- ja eesnäärmevähiga. Hsp27 apoptoosi vastanetoime avaldub tema koostoimes rakusurma valgugaja ensüüm apoptosoomi sünteesi pidurdamisega(27). Hsp27 ja Hsp70 otsustavad koos, kas suunata rakkapoptoosi või mitte.3.4. Stress, tšaperoonid ja vähkTšaperoonid ehk kuumašoki valgud (Heat shock proteins,Hsp) reguleerivad valgusünteesi rakukasvu normaalsetestingimustes, stabiliseerides ja suunates äsjatoodetudvalkude funktsiooni ja liikumist rakus selleerinevatesse struktuuridesse (22). Endoplasmaatilisevõrgustiku valgusünteesis osalevaid tšaperoone nimetatakseraku kvaliteedi kontrolli valkudeks. Nad suunavadpakitud valgud sekretoorsesse ahelasse ja vigaseltpakitud valgud tagasi tsütosooli nende lagundamiseksubikiniin-sõltuvasse proteasoomi juhteteele (23). Tšaperoonidon valgud, mis assisteerivad ka teiste makromolekulidepakendamist ja lahtipakendamist, kuid nadise ei kuulu selle muutuste ahela vahetu lüli koosseisu.Foto 1. Kuumašoki valgud (Heat shock proteines, Hsp).Hsp40 ja Hsp70 (foto 1) on seotud adenosiintrifosfaadi(ATP) pöördumisega adenosiindifosfaadiks (ADP), mison vajalik vastvalminud polüpeptiidide stabiliseerimiseksja suunamiseks ribosoomidelt endoplasmaatilissevõrgustikku või mitokondrisse. Hsp70 on leitud ka bakteriofaagideja bakterite geenides, kus mängib olulistrolli DNA replikatsioonis.Hsp90 tuntakse kui stressivalkude intrigeerivat peanäitlejat,kuna ta osaleb paljude rakusignaalide ülekandes.Koostöös türosiinkinaasidega teenindab Hsp90steroid-hormoonide retseptoreid, võtmesignaalide kinaase,fosfataase, transkriptsiooni-faktoreid ja teisi rakutsükliregulatoorseid komponente (23).8 TERVISHOIUAMET

4. Stress, immuunsüsteem ja vähkPõletikuline protsess organismis loob soodsa pinnasepõletikumediaatorite vastusmehhanismide kauduvähkkasvaja tekkeks (28, 29). Balkwill ja Mantovaniuurisid Virchowi põletiku ja vähi seoste teooriat. Nadleidsid, et leukotsüütidel on vähirakkudele külgetõmbejõud,mida põhjustavad vähirakkudest vabanevadkemokiinid (30).Immuunvastuses on kõige tähtsam leukotsüütide migratsioon,mis võimaldab vähirakkudel immuunvastusestkõrvale hiilida või immuunmehhanismi toimetvõimendada. Põletikku soodustavate kemokiinide (tsütokiinide)ja vähirakkude arengu vahel on tugev seos(31, 32). Kemokiinid vahendavad vähi metastaasideteket organites, kus on olemas vastavale kemokiiniletundlikud retseptorid (liigand) (33, 34, 35). Vähirakudkasutavad oma rakkude kehasse laialikülvamisel kemokiinidegradienti. Koespetsiifilise kemotaksise faktorikasutamine vähirakkude poolt näitab, et vähi areng eiole juhuslik (34, 36).Lümfotsüüdid vastutavad antigeenide spetsiifilise äratundmiseeest. T-rakud pärinevad tüümusest, B-rakudluuüdi tüvirakkudest – nad kogunevad põrna ja lümfisõlmedesse.Stressi korral sunnivad katehhoolamiinidlümfotsüüte väljuma nende kogunemispaikadest verre,kuid samas pidurdades nende funktsiooni. TsütotoksilisedTc rakud osalevad antigeenide äratundmisesja nakatunud rakkude hävitamises. Nad tunnevad äramuutusi ka vähiraku pinnal.T-rakulise infiltratsiooni intensiivsus on seda kõrgem,mida madalam on vähistaadium (16).Stressi puhul on NK-rakkude vastusreaktsioon ja jaotumineerinevatesse organitesse oluliselt mõjutatud steroidhormoonidestja katehhoolamiinidest. NK-rakkudehulga alusel põrnas või vereringes ei saa ka otsustadavõimaluste üle elimineerida vähirakke organismist. Uuringutesei ole ka määratud, kas vähirakkude tsütolüüson põhjustatud NK-rakkude suurenenud arvust võihoopis nende tsütolüütilise aktiivsuse tõusust. NK-rakkudearv vastusena kasvusignaalidele või apoptoosikorral võib minutite kuni päevade jooksul muutuda.Suurenenud risk vähirakkude arenguks ilmneb üldiseimmuunpuudulikuse ja immuunoglobuliin-A (IgA)defitsiidi korral. Kuid ka tugeva immuunvastuse puhulvõib olla vähirakkude kasv intensiivistunud. Mõnedvähirakud vabastavad tsütokiine, mis pidurdavad immuunvastust.Samuti vabastavad vähirakud makrofaagideja lümfotsüütide aktiivsust pärssivaid tsütokiine.Tulemuseks võib kujuneda nn immuuntolerantsus,mille puhul immuunsüsteem ei ründa enam vähirakke.Paradoksaalselt võib ka suureneda vähirakkude kasv,kui vähirakud saadavad välja vastavaid tsütokiine, mishoopis stimuleerivad vähirakkude paljunemist ja kasvu(39). Vähiraku antigeenideks võivad olla ka valgud,mis tavaliselt reguleerivad raku kasvu ja ellujäämist,kuid pöörduvad vähki tekitavateks onkogeenideks. Ntensüüm türosinaas võib suurtes kogustes muuta melanotsüütevähirakkudeks, millest areneb välja melanoom(40).B-rakkude kasvajavastane aktiivsus põhineb nende võimelprodutseerida antikehasid kasvajarakkude kui antigeenidevastu ja seeläbi aktiveerida immuunsüsteemiteisi komponente. B-lümfotsüüdid erinevad tavalistestantikehadest seetõttu, et nad suudavad üldjuhul toimetulla organismi sattunud ükskõik millise võõrkehaga. B-lümfotsüüdid toodavad valk interleukiini 12 (IL-12), misomakorda aktiveerib tapjarakke (natural killer, NK) ründamaja hävitama kehas tekkinud kasvajarakke.Krooniline stress, ärevus ja depressioon põhjustavad niiT- kui ka B-rakkude vähenemist, pidurdades immuunvastustning võimaldades vähirakkude manifestatsiooni(37, 38). Stressi korral nõrgeneb T-rakkude valvsus vähirakkudepaljunemisele, mistõttu langeb NK-rakkudetsütotoksilisus ja pidurdub tsütokiinide produktsioon.Stressi toimel väheneb ka B-lümfotsüütide tootmine,mistõttu väheneb kemokiini IL-12 süntees ja langebNK-rakkude aktiivsus (14). Organismi vananedes harknäärmetaandarenguga väheneb organismis T-rakkudeproliferatsiooni ja diferentseerumise võime ning seesuurendab riski vähirakkude kujunemiseks. VähikoldeFoto 2. Vähirakkude peal ja ümber on makrofaagid (tähkjas mass).Makrofaagid on väikesed valged vererakud, mis kleepudesvähirakkude pinnale süstivad vähirakkudessetoksilisi aineid, mis need siis hävitavad (Foto 2).Immuunmehhanismide kontroll metastaaside üle ontähtis vähi selles faasis, mil organism vähi algkoldegaTÖÖSTRESS JA VÄHK9

hakkama pole saanud. Hüpoksia tingimustes makrofaagidküll stimuleerivad kasvajarakke tootma valke,mis blokeerivad metastaaside teket. Kuid tihti on täheldatud,et ka operatiivne sekkumine vähikolde eemaldamiseeesmärgil käivitab kasvufaktorite vabanemisevähirakkudest ja nende külvi vereringesse. Kirurgilinestress põhjustab pro-angiogeense tasakaalu nihke jakiiremini tekivad uued metastaasid (41, 42).5. Stress, geneetilisedmuutused ja vähkStressitingimustes võivad raku erinevatel tasanditeltekkida geneetilised muutused. Kromosoomi kaotusvõib põhjustada mutatsiooni, muutes üksikut DNAnukleotiidi. Sellise muutuse kandjaks võivad olla onkogeenid,mis on esindatud kui normaalsed geenid võimuutunud omadustega kahjustunud geenid. Mõlemaljuhul käivitab välismõjude sunnil geen-ekspressioonvähirakkude maliigse fenotüübi. Tuumorikasvu pidurdavadgeenid vähendavad rakkude pooldumise võimalust,kuid tihti on need vähki tekitavate geneetilistemuutuste tõttu kahjustatud. Seega siis tumorigeneese vähirakkude kasv käivitub nimetatud mutatsioonidevõi DNA genoomi nukleotiidse järjestuse korduvakahjustuse tulemusena. Geneetilised muutused kiirendavadkontrollimatut rakkude paljunemist (proliferatsiooni)ja põhjustavad süvenevalt suurenevat mutatsioonidehulka. Selle protsessi käivitumisele aitab kaasaalanenud imuunrakkude tsütotoksilisus ja vähenenudvõime ära tunda rakusurma (apoptoosi) signaale. Mutatsioonidsaavad alguse kromosoomide hävimisestvõi nende genoomilisest võimendumisest, mil kopeeritaksehulgaliselt väikesi kromosoomi lookusi, kus asetsebüks või rohkem onkogeene. Translokatsioon leiabaset siis, kui omavahel sulanduvad ebanormaalselt juba2 kromosoomi regiooni. Näiteks 9. ja 22. kromosoomisulandumisel kujuneb krooniline müeloidne leukeemia,mille puhul hakatakse tootma onkogeenset türosiinkinaasi.Üksiku geeni kahjustus võib saada alguseselle integreerumisest DNA- või retroviiruselt pärit genoomilisematerjaliga, mille tulemusel käivitub viiruseonkogeenide ekspressioon kahjustunud rakus (14).Epigeneetiline vähirakkude teke on seletatav sellega,et geenekspressiooni muutused saavad alguse DNAmittemutatiivsetest muutustest. Kui tavaliselt on onkogeenidDNA metüleerimise tõttu vaiksed, siis metüleerumisprotsessimuutuste tõttu võib käivituda onkogeneesiaberratiivne ekspressioon.Onkogenees käivitab rakukasvu mitmel viisil – hormoonidevõi keemiliste vahendajate kaudu käivitubmitoosiprotsess. Rakupinna hormoonretseptorilt ülekantud signaal jõuab rakutuuma, stimuleerides geenitranskriptsiooni muutusi. Onkogeen toodab sageli isemitogeene või osaleb DNA transkriptsioonis, tootesvalke ja ensüüme, mis vastutavad biokeemiliste ühenditetootmise eest (14).Protoonkogeenid on tavaliselt vaiksed onkogeenidevastased. Kui protoonkogeen muutub onkogeeniks,võib ta modifitseerida onkogeenide ekspressiooni,tootes valke, mis stimuleerivad piiramatut vähirakkudekasvu (Harwey sarkoom).Vähirakku pidurdavad tegurid on üldiselt transkriptsioonifaktorid,mis aktiveeruvad rakustressi või DNAkahjustuse korral. Vabalt rakuplasmas hulpivad geenifraktsioonidaktiveerivad ensüüme ja signaalsüsteeme,mis aktiveerivad tuumor-supressorgeene (TSG).Üks tähtsamaid TSG-sid on valk p53 – trankriptsioonifaktor,mis aktiveerub mitmete rakustressorite korral(hüpoksia, UV kahjustus), reguleerides raku pooldumistja apoptoosi. Warburgi hüpoteesi puhul, kus vähirakudoma kasvus kasutavad energia saamiseks anaeroobsetglükolüüsi teed, omab p53 tähtsat osa (14).Teatakse üle 100 onkogeeni ja 25 tuumorsupressorgeeni.Muundunud tuumor-supressorgeeni p53 onidentifitseeritud sõltumata vähitüübist ligi poolte vähipatsientidepuhul. Seepärast on p53 tuntud genoomivalvuri(Guardian of the Genome) ja molekulaarpolitseiniku(molecular policeman) nime all. Nimelt põhjustabp53 DNA kahjustuse korral rakutsükli peatumise jaDNA reparatsiooni. Kahjustust ära tundvad geenidfosforüülivad p53, mis seejärel peatab raku paljunemisening indutseerib DNA-d parandavaid geene. Juhul,kui reparatsioon ei õnnestu, juhib p53 raku apoptoosi.Homosügootse p53 kao korral DNA kahjustust ei parandata,mutatsioonid säiluvad ning pahaloomuliseksmuutumine saab hoogu juurde (43, 44).Tavaliselt on onkogeenid dominantsed, kuna nad sisaldavaddominantseid funktsioonimutatsioone. Muteerunudtuumorsupressorid on retsessiivsed, kuna nadsisaldavad kaotatud funktsioonide mutatsioone. Ainuüksiühe tuumorsupressorgeeni alleeli kahjustus võibesile kutsuda vähirakkude moodustumise. Seda nimetataksehaplopuudulikkuseks ja see kujuneb tavaliseltvanemas elueas inimestel. Normaalse koe pöörduminekasvajarakuks organismis on vähkkasvaja somaatilineevolutsioon. Vähirakkude kujunemist loodusliku valikuprintsiibil, kus tekivad uute geneetiliste omadustegarakud, mis hakkavad paljunema, nimetatakse klonaalseksevolutsiooniks.10 TERVISHOIUAMET

6. Stressitegurid ja vähkSuur hulk stressitegureid võib põhjustada geneetilisikahjustusi. 2007. aastal on Rahvusvaheline VähiuuringuteAgentuur (IARC, International Agency for Researchon Cancer) identifitseerinud 415 teadaolevat võiarvatavat kantserogeeni, mis jaotatakse keemilisteks,füüsikalisteks ja bioloogilisteks teguriteks (45). Seni eimainita vähki soodustavate teguritena psühholoogilisifaktoreid (tööstressi ja läbipõlemist), mis põhjustavadvaimset ja füüsilist kurnatust ning adaptatsioonimehhanismidenõrgenemist. Samaaegselt mõjudes võimendavadstressorid tihti üksteise toimet, põhjustadesrakkude kasvajaliseks muutumist.Samuti on leitud, et öövahetuses töötavatel inimestelpidurdub melatoniini (endogeenne antioksüdant) süntees,millel on tuumorsupressorgeeni PER2 aktiivsuststimuleeriv toime. Viimane pidurdab rinnavähirakkudetuumaretseptorite aktiivsust ja seega vähirakkudearengut (47).Psühhosotsiaalsed stressitegurid mitte ainult ei kahjustaimmuunsüsteemi, vaid ka halvendavad vähktõveprognoosi. Nagu kõrge psühho-emotsionaalne pingevõi depressioon kurnab välja organismi vastupanuvõime,nii ka kroonilised nakkused ja põletikud mängivadolulist rolli pahaloomuliste kasvajate patogeneesis,põhjustades vähirakkudes angiogeneesi (29).Vähi tekkepõhjustena on tõestatud tööga seotud ohuteguritemõju toksiliste ainete, kiirguse, bakterite ja viirustenäol. Olulist rolli mängivad siin individuaalsed teguridnagu pärilikkus, vanus, sugu ja tervisekäitumine.6.1. Psühho-emotsionaalnestress ja vähkKuigi on raske eristada psühholoogilisi tegureid teistestvähipõhjustest, on tõestatud, et tugev psühhotraumavõi kirurgiline operatsioon võib käivitada kasvajaliseprotsessi. Mitmed psüühilised ja füüsilised mõjutusedkatseloomadele nagu tihe asustatus, nende kätte võtmineja kiusamine on põhjustanud kasvajarakkudekiiremat arengut. Kuid on tõestatud ka vastupidist – nteriti külmades tingimustes pidurdus rottidel kasvajarakkudeareng (46). Psühho-emotsionaalse pinge korralmõjutavad stressihormoonid otseselt vähirakke ningväheneb rakkude võime taastada kujunenud DNA kahjustust(39).Näide 1. Naised vanuses 30–50 a, kellel on kõrged töönõuded,haigestuvad rinnavähki 30% enam, kui need,kes väidavad end tööga hästi hakkama saavat. Sedatõestas Rootsis aastatel 1990–2004 läbi viidud uuring.Tervisekontrolli käigus diagnoositi 36000 naisest 767naisel rinnavähk. Rinnavähihaigete naiste hulgas oli30% juhtudest esikohal stressirohke töö, seejärel alkohol,laste arv, vanus, kaal ja muud tegurid (48).Näide 2. Aastatel 1968–1969 küsitleti 1350 Rootsi naistvanuses 38–60 a, kel oli töö või koduga seotud stressikogemusvähemalt ühel kuul viimase viie aasta jooksul.Jälgimise periood kestis 12 ja 24 aastat. Tulemused näitasid,et stressirühmas (n=456) oli rinnavähki (n=24) 5,3%ja stressile mitteeksponeeritute rühmas (n=894) esines2,5% rinnavähki (n=23). Uuringuga tõestati seos stressija suurenenud rinnavähki haigestumise riski vahel (13).6.2. Keemiline stress ja vähkKokkupuude keemiliste ainetega võib põhjustadageenmutatsioone, kromosomaalseid muutusi ja DNAkahjustusi. Rakkudes kujunevad vähirakulised muutusedfaasiliselt (joonis 7).INITSIATSIOONPROMOTSIOONMetaboolneaktiveerimineElektrofiilsed vahendajadühinevad DNA-ga ja denatureerivad sedaDNA püsiv kahjustamineInitsieeritud rakkRaku proliferatsioon,diferentseerumise muutuminePre-neoplaasnerakukloonProliferat sioonKantserogeenLisamuutusedPahaloomuline kasvajaDetoksifikatsioonDetoksifikatsioonEkskretsioonDNA reparatsioonTerve rakkRaku surmJoonis 7. Kantserogeneesi protsess ja arenguetapid keemilise stressi toimel (49)Esimeses faasis (initsiatsioon) kantserogeeni organismisattudes püüab keha mürgiga hakkama saada sedametaboliseerides, neutraliseerides ja kehast väljutades.Mürgi metabolismi käigus aga tekivad bioaktiivsedühendid, mis rakku sattudes põhjustavad DNA denaturatsiooni.Püsiv geneetiline kahjustus loob eeldusedraku proliferatsiooniks. Teises faasis (promotsioon) kujunebpre-neoplaasne rakukloon, mis lisamõjutusteall pöördub pahaloomuliseks kasvajaliseks protsessiks(joonis 7).TÖÖSTRESS JA VÄHK11

Rahvusvahelise Vähiuuringute Agentuur (IARC) klassifitseeribkantserogeenid nelja suuremasse rühma (50):• Grupp 1: tegurid, mis on kahtlemata kantserogeensedinimesele (87).• Grupp 2A: tegurid, mis on arvatavasti kantserogeensedinimesele (64).• Grupp 2B: tegurid, mis võivad olla kantserogeensedinimesele (64).• Grupp 3: tegurid, mida ei saa klassifitseerida nendekantserogeensuse alusel.• Grupp 4: tegurid, mis arvatavasti ei ole kantserogeensedinimesele.Oma toimemehhanismide alusel võib kantserogeenejagada kahte suurde rühma: DNA-ga reageerivad e genotoksilisedja DNA-ga mittereageerivad e epigeneetilisedkantserogeenid. Lisaks on veel grupp klassifitseerimatakantserogeene, mis ei reageeri DNA-ga egaloeta epigeneetiliste faktorite hulka. Genotoksilisteksnimetatakse aineid, mille toimel võivad tekkida happelisedreaktiivsed ained, mis mõjuvad raku pärilikkuseteguritele, kutsudes esile mutatsioone. Samuti võib kiirenedarakkude normaalne pooldumine või kahjustubrakkude immuunkaitse, mis omakorda viib kasvajalisevohandi tekkele. Genotoksilised kantserogeenid jaotuvadomakorda otseselt ja kaudselt toimivateks.Otseselt toimivad kantserogeenid on väga elektrofiilsedja ründavad elektronrikkaid rakukomponentenagu DNA-d, RNA-d ja valke: mitmed metallid ja metallioonid(nikkel, kroom, koobalt, plii, mangaan jt). Kaudselttoimivad ehk prokantserogeenid vajavad eelnevatmetaboolset aktivatsiooni, et muutuda reaktiivseks.Siia rühma kuulub enamik keemilisi kantserogeene:polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, aromaatsedamiinid ja asovärvained, N-nitrosoühendid, looduslikudkantserogeenid jt. Üldtuntud DNA-reaktiivsed kantserogeenidon tubakasuits ja aflatoksiinid, mis pärinevadhallitanud toiduainetest.Mittegenotoksilised e epigeneetilised kantserogeenidei muuda otseselt DNA põhistruktuuri, kuid võivadpõhjustada üksikute geenide aktiivsuse muutusi, ntaktiveerides histoonvalke toimub kromatiini ümberkujundamine(51). Nad võivad stimuleerida hormoonidemodifikatsiooni, DNA sünteesi, immuunsupressioonijne. Siia kuuluvad pestitsiidid, plast, asbest, asatiopriin,dietüülstilbestrool, immuunsupressiivsed ravimid, östrogeenidja mitmed oraalsed kontratsepikumid.Klassifitseerimata kantserogeenide toimemehhanismidpole veel lõplikult selged ning seetõttu ei saa neidka kindlatesse gruppidesse klassifitseerida (52). Ainevahetusekaudu toimivad kantserogeenid on arseenikomponendid, benseen, vähetöödeldud mineraalõlid(põlevkiviõlid). Aniliinvärvitööstuses kasutatavate kemikaalidevaheproduktid bensidiin ja 2-naftüülamiinon põhjustanud põievähki (53). Asovärvid on sünteetilisedkantserogeenid, mille hulka kuulub ka 4-dimetüülaminoasobenseen,mida on varasematel aastatellisatud võile kollase värvi andmiseks. Mitmeid aromaatseidamiine leidub ka praegu nii toidu- (maiustustes jakarastusjookides) kui ka juuksevärvides (52).Näide 1. Ameerika läänerannikul uuriti rasedate naistejuuste värvimise kordi ja sagedusi ning otsiti seoseidneil sündinud laste ajukasvajatega. Vaatluse alla võeti540 ajukasvajaga

ja lümfotsütopeenia) (59). Ortopeedilistel operatsioonidelkasutatava luutsemendi valmistamisel vabanevtolm on mutageense, kantserogeense ja nefrotoksilisetoimega (60).Paljusid kantserogeenseid aineid kasutatakse patoloogialaboritetöös. Kroomiühendite kasutamine koepreparaatidetöötlemisel avaldab töötaja kopsuepiteelrakkudeletsüto- ja genotoksilist toimet (62). Formaliinileeksponeeritud laboritöötajatel esineb suurem risk reproduktiivsüsteemihäireteks, nina limaskesta kasvajateks,vereloomehäireteks, leukeemia tekkeks ningmaksarakkude kahjustuseks (63, 64). Mitmed desinfektsioonilahusedsisaldavad 3. rühma kantserogeeniformaldehüüdi. Patoloogiaosakondade ruumi õhus onmõõdetud 2–3 korda kõrgemat formaldehüüdi sisaldust(65).Onkoloogiaosakonnas kasutatavad tsütostaatilisedravimid (tsüklofosfamiid, fluorouratsiil, adriamütsiin,vinkristiin, dakarbasiin ja tsüsplatiin), sattudes väikesteskogustes tervishoiutöötaja nahale ja hingamisteedesse,muudavad kiiresti uuenevad koed (luuüdi, munandid,loode) vähirakkudeks. Antineoplastiliste ainetepikaajalisel toimel avaldub nende mutageenne, kantserogeenneja teratogeenne toime. Nad põhjustavadkromosomaalseid muutusi lümfotsüütides. Onkoloogiaosakondadetöötajatel on registreeritud sagedaminihepatiiti, maksafibroosi, nekroosi ja rasvdüstroofiat,samuti närvisüsteemihäireid ja nahaallergiat (57).6.3. Kiirgusstress ja vähkRahvusvaheliselt on leitud, et iga kiirgusdoosi tõus, olenematasellest, kui väike see on, suurendab vähiriski(66). Epidemioloogiliselt arvatakse, et madalaim aastanekiiritusdoos, mis võib inimesel suurendada vähiriskion ~10–50 mSv otsest kiiritust ja ~50–100 mSv kaitstudkiiritust (kiiritus, mille eest kaitstakse kaitsevahenditega)(67). Kiirgustöötajatel on tõestatud seoseid kiirguseja rinna- ning nahavähi vahel (68). Nendel, kes töötavadaastase kiirgusdoosiga 10 mSv, on kõrgem risk lootearenguanomaaliateks (67, 68). Kui kiirgustöötaja ontöötanud üle 30 aasta, siis tema väljaspool kaitsepõllemõõdetud kutsealane ekvivalentdoos on ~900 mSv.Selline summaarne kiirgusdoos suurendaks kiirgustöötajariski haigestuda vähki 3,6% ja lisandub veel 20%võimalus haigestuda vähki eluea jooksul (mis kehtibtavapopulatsiooni puhul) (68). Veresoonte interventsionaalsetestradioloogilistest uuringutest tulenevatekvivalentdoosi on mõõdetud väljaspool kilpnäärmekaitset:arstil kuni 50 mSv, õel kuni 16 mSv ja abistavalpersonalil 2 mSv. Arvatakse, et ka nimetatud doosidepuhul võivad rakumuutused avalduda kutsevähina jaradioloogide lastel geneetilise kahjustusena (66).Näide 1. Soomes viidi aastatel 1970–2001 läbi kohortuuring.Valimi moodustasid kiirgusele eksponeeritudarstid, kelle puhul rakendati regulaarset dosimeetrilistkontrolli (N=1312). Tulemusi võrreldi kontrollgrupiga,mille moodustasid kiirgusega mittetöötavad arstid(N=15821). Tulemused näitasid, et 60% kiirgusele eksponeeritudmeediku seas ületas 3 kuu jooksul üldkiirgusnormitaseme 0,3-3,0 mSv. Radioloogidest 6% olidsaanud kumulatiivse doosi ≥50 mSv. Kokku avastatikiirgusele eksponeeritud meedikute seas 41 vähijuhtumit.Kiirgusega töötavatel naistöötajatel oli võrreldesüldpopulatsiooniga tõenäosus rinnavähki haigestudasuurem (OR 1,7, 95% CI 1,0-3,1) (69).Näide 2. Uuriti mobiiltelefonide ning juhtmevabadelauatelefonide seost ajukasvaja, munandivähi, süljenäärmekasvajaja mitte-Hodgini lümfoomiga (Non-Hodgin Lymphoma, NHL). Kõikide uuritud telefonitüüpidekasutamisel esines kõrgenenud risk haigestudaajukasvajatesse, millest sagedasemateks olid akustilineneuroom ja ajuvähk. Risk haigestuda III/IV astme astrotsütoomisuurenes samuti, kuid sel puhul oli vaja pikematlatentsiperioodi. Seoseid süljenäärmevähi, NHLi,munandivähi ja mobiiltelefonide kasutamise vahel eileitud (70).UV-kiired mõjutavad DNA kahjustuses mitmeid rakusignalisatsiooniteid (sõltuvat ja mittesõltuvat) ning toimivadnii kasvajat käivitava (promoter) kui ka seda kiirendava(initiator) tegurina (71). DNA kahjustus sõltubUV lainepikkusest, mistõttu ka patogeneetilised mehhanismidon mõnevõrra erinevad. Kuna UV-C kiired eiläbi tavaliselt osoonikihti, siis UV-B ja UV-A kiirgus soodustabeelkõige melanoomi, nahavähki, osteosarkoomija kilpnäärmevähki.6.4. Bioloogiline stress ja vähkInimese DNA viirustest on olnud uurijate erilise tähelepanuall nende vähki esile kutsuva võime poolest inimesepapilloomi viirus (Human Papillomavirus, HPV),hepatiit B viirus (HBV), Epstein-Barri ja Kaposi sarkoomiviirus. Ka RNA viiruste hulka kuuluv hepatiit C viirus(HCV) on kantserogeenne. RNA viirustest on vähigatugevalt seotud inimese T-rakulise leukeemia viirusetüüp 1 (Human T-cell Leucaemia Virus 1, HTLV-1). Ta levibsugulisel teel, vere ja rinnapiima kaudu, põhjustadesT-rakulist leukeemiat. Nakatumine viirustega (HTLV-1,HBV, HCV) võib toimuda kutsealaselt kokkupuutel nakatunudvahendiga torke- ja lõikehaavade kaudu võiotsekontaktis nakkuse kandjaga.TÖÖSTRESS JA VÄHK13

Inimese papilloomi viirus põhjustab emakavähki. KrooniliseB- ja C-hepatiidi viirusnakkuse tagajärjel kujunebmaksavähk (72). Lisaks stressimehhanismidele on hästituntud maovähki tekitavaks bakteriks Helicobacter pylory.Ohustatud on inimesed, kes töötavad meditsiinis,politseis, päästeteenistuses, pakuvad koristamis- võikoduhooldusteenust vms (73).Viiruste poolt indutseeritud kasvajad võivad kujunedaerineva kiirusega. Aeglase protsessi puhul sisaldab viirusprotoonkogeeni sarnast genoomi. Viraalne käivitajavõi muu transkriptsiooni regulatsiooni element võibpõhjustada protoonkogeeni üleproduktsiooni. Kiirestiareneva protsessi korral sisaldavad viirused üliaktiivsetonkogeeni (v-onkogeen), mis nakatab rakke niipea, kuiv-onkogeeni transkriptsioon on toimunud (14).Paljudes epidemioloogilistes uuringutes on tõestatudseosed stressi, kroonilise põletiku ja vähi vahel (74).Tervishoiutöötajate hulgas on suurenenud kutsenakkustearv, mille põhjusteks on torke- ja lõikevigastusedvõi limaskesta kontakt saastunud materjaliga (72).Igal aastal on registreeritud tervishoiutöötajatel ligi66 000 B-hepatiidi, 16 000 C-hepatiidi ning 200–5000HIV-nakkusjuhtu aastas. Enamasti võib haigus kestakuni 20 aastat, kulgeb komplikatsioonidega (maksatsirroos,maksavähk) ja lõpeb surmaga (75–78). USA-s onkeskmiselt registreeritud 75–250 surmajuhtumit, mison tingitud B-hepatiidi kutsenakkusest ning 5–10 surmajuhtumit,mis on põhjustatud C-hepatiidist, HIV ningtuberkuloosi kutsenakkusest. 2005. a on registreeritudtervishoiutöötajate hulgas 17–57 töösurma miljonitöötaja kohta (78).7. Stressi ja vähi ennetamineStressi ja vähi vältimise esimeseks sammuks on stressiteguritevarajane avastamine, terviseriski adekvaatnehindamine vähiriskis ja ohustatud töötajate väljaselgitamine.Teises etapis on olulisel kohal riskialasteteadmiste parandamine nii töötajate kui ka juhtkonnahulgas. Olulise tähelepanu all on töötajate positiivsetervisekäitumise kujundamine. Tähtis on ka pingeleevendusoskusteomandamine nii indiviidi kui kaorganisatsiooni tasandil. Kolmas etapp hõlmab töötajateindividuaalset nõustamist juba erialaspetsialistidepoolt. Tähtsal kohal on regulaarne tervisekontroll.Töötaja terviseseisundit arvestades tuleb kõrgelt hinnataka ravi- ja taastusravivõtete kasutamist. Tegeldesterviseriskide teadvustamisega töökohal, on võimalikennetada tööga seotud haigestumist ning vähendadakutsevähki soodustavate faktorite toimet organismile.Kuigi kliiniliselt avastatakse vähktõbi sageli suhteliselthilises faasis, saab inimene ise palju ära teha, enne kuihaigus organismis võimust võtab. Olulisel kohal on inimeseteadlikkus positiivsest tervisekäitumisest – õigesttoitumisest, töö ja puhkuse vahekorrast ning halbadeharjumuste vältimisest.Riiklikul tasemel viiakse läbi riiklikke seireprogrammekriitilises vanuses elanikkonna eesnäärmevähi, rinnavähija emakakaelavähi varaseks avastamiseks. Haigusevõimalikult varane avastamine võimaldab haigusesttäielikku väljaravimist või tagab haiguse paremat kontrolliall hoidmist.Reeglina süveneb vähktõvega patsiendil psühhotraumaning on vaja lähedaste mõistvat toetust. Tuleb otsidaja leida elus positiivseid väljundeid – usku, lootust jaelujõudu. Soovitused vähktõve ennetamiseks:1. Suitsetamine on kahjulik, kuna sigaretisuitsus on üle80 vähkitekitava ühendi.2. Toituda tervislikult – tuleb süüa vitamiinirohket, täisväärtuslikkuja mitmekesist toitu; vältida magusaid,rasvaseid ja liigvürtsikaid toite; mitte tarbida riknenud,hallitanud või alandatud hindadega toiduaineid.3. Käia regulaarselt tervisekontrollis. Mida varajasemasfaasis vähktõbi avastatakse, seda parem on prognoos.Seeläbi on võimalik vähisuremust langetada kuni 40%.4. Vaktsineerida bakteriaalsete ja viirusnakkuste vastu,vältimaks kantserogeneesi.5. Hoiduda liigsest päevitamisest ja sagedastest UVprotseduuridest,mis võivad põhjustada põletust, villilistturset ja soodustada naha atüüpiliste rakkude teket.6. Jälgida töö ja puhkuse õiget vahekorda, vältimaksüleväsimuse teket.7. Olla füüsiliselt aktiivne, sest treenitud keha kohanemis-ja vastupanuvõime stressoritele, põletikele ja haigusteleon oluliselt tugevam.14 TERVISHOIUAMET

KokkuvõteKuna stressi osakaal meie igapäevaelus ja töökeskkonnaspidevalt suureneb, siis see mõjutab ka paljude haigustekujunemist, mistõttu haiguskulud moodustavadüha suurema osa rahvuslikust koguproduktist. Vähktõbion üks peamisi surmapõhjusi maailmas. Vähi teketprovotseerivad mitmed stressitegurid – keemiline, füüsikaline,bioloogiline, psühholoogiline jm.Kui stress põhjustab füsioloogilisi piire ületavaid muutusiorganismis, mis viivad rakkude ainevahetuse jafunktsiooni häireteni, saab alguse raskekujuline haigus.Vähirakud hakkavad arenema siis, kui genotüübilisedmuutused rakkudes kinnistuvad fenotüübiliste muutustena.Haigus saab kehas jõudu, kui regulatsioonimehhanismidei suuda kontrollida füsioloogiliselt eesmärgipäraststressivastust. Stressi ülemäärane kestusja tugevus nõrgestab keha kaitsemehhanisme. Stressihormoonideüleproduktsioon vähendab valgevererakkudevõimet ära tunda võõrvalke ja muutunud struktuurivõi funktsiooniga rakke. Põletikumehhanismideroll rakusignaalide ülekandes võib muutuda sedavõrd,et nad ei suuda taastada rakkudes kujunenud DNA kahjustusi.Käivituvad protsessid, mis ei suuna moondunudrakke apoptoosi, vaid hoopis uute omadustega rakkudevohangule. Vähkkasvajat soodustavad ka halvadkäitumisharjumused ja pingeleevendusvõtted – suits,alkohol, ebatervislik toitumine jms.Et selgemalt mõista stressitegurite rolli vähktõve kujunemiselja paremini end kaitsta kurja ja seni lootusetuhaiguse eest, on kirjutatud ka käesolev juhendmaterjal.Tervisliku eluviisi ja harjumustega inimene on tööandjaleparim töötaja, sest ta on vähem haige, suutlikumigapäevatöös, tulemuslikum töösuhetes. Terve inimeneon igati kasulikum ka riigile, sest kindlasti on väiksemadneed kulutused, mis lähevad terviseteadlikkuse parandamiseksja haiguste ennetuseks.TÖÖSTRESS JA VÄHK15

LühendidTF – transkriptsioonifaktorHIF – hüpoksia indutseeritud faktorRHO – reaktiivsed hapnikuosakesedATP – adenosiintrifosfaatADP – adenosiindifosfaatpH – happe-leelistasakaalNO – lämmastikmonooksiidNOS – lämmastikmonooksiidi süntaasnNOS – neuronite lämmastikmonooksiidi süntaasiNOS – indutseeriv lämmastikmonooksiidi süntaaseNOS – endoteeli lämmastikmonooksiidi süntaasDNA – desoksüribonukleiinhapeRNA – ribonukleiinhapeHsp – kuumašoki valk (Heat shock protein)Tc – tsütotoksilised T-rakudIL-12 – interleukiin-12NK – tapjarakud (natural killer)IgA – immuunoglobuliin-ATSG – tuumor-supressorgeenp53 – transkriptsioonifaktor, tuumorsupressorgeenIARC – Rahvusvaheline Vähiuuringute Agentuur (InternationalAgency for Research on Cancer)PER2 – tuumorsupressorgeenmSv – millisiivertNHL – mitte-Hodgini lümfoom (Non-Hodgin Lymphoma)UV – ultraviolettkiirgusHPV – inimese papilloomiviirus (Human Papilloma Virus)HBV – hepatiit B viirusHCV – hepatiit C viirusHTLV-1 – inimese T-rakulise leukeemia viirus-1 (HumanT-cell Leucaemia Virus 1)HIV – inimese immuunpuudulikkuse viirus (Human ImmunodeficiencyVirus)16 TERVISHOIUAMET

Kasutatud kirjandus1. Elanikkonna vaimse tervise pilootuuring. Sotsiaal-ja turuuringud. Saar Poll, 2002. http://www.praxis.ee/praxis/admin/texts/pilootuuring.doc2. Kleinberg A, Janno S, Sõmer S, Ilves P, LehtmetsA. Eesti vaimse tervise poliitika alusdokument. Tallinn,2002 http://www.sm.ee/est/HtmlPages/vaimterv/$file/vaimterv.pdf3. Schabracq MJ, Winnubst JAM, Cooper CL. Handbookof work and health psychology. Chichester, 19964. Töötajate haigestumisest põhjustatud sotsiaalsedja majanduslikud kulud Eestis http://osh.sm.ee/statistics/index_ee.stm5. Brune DK, Edling C. Occupational hazards inthe health pofessions. 3rd ed. CRC Pess, Florida: BocaRaton; 1989;148-1596. How stress affect us? http://www.psychcentral.com/lib/2007/how-does-stress-affect-us/7. Arnold J, Cooper CL, Robertson IT. Work Psychology:Understanding Human Behaviour in the Workplace.Financial Times Management. London, 19988. Ben-Eliyahu S., Page G.G., Schleifer S.J. Stress,NK cells and cancer: still promissory note. Brain, Behaviorand Immunity 2007; 21:881-8879. Ten facts about cancer. http://www.who.int/features/factfiles/cancer/05_en.html10. Eesti statistika aastaraamat 2007. Statistikaamet.Tallinn, 200711. Jemal A., et al. Cancer statistics, 2005. CA CancerJ Clinics 2005; 55,1:10-3012. Cancer. World health statistics 2008 http://www.who.int/whosis/whostat/13. Oru I. Kas töö võib olla vähktõve põhjustaja?Tartu, 200314. Cancer. Wikipedia. http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer15. Mesila I. Kasvajad. TÜ Patoloogilise anatoomiaja kohtuarstiteaduse instituut http://biomedicum.ut.ee/~mesila/patoanatoomia/KKT/KASVAJAD.html#levimine16. Levy S.M., Heiden L.A. Personality and socialfactors in cancer outcome. In: Personality and disease.Ed. Friedman H.S. John Wiley & Sons. New-York, 1990,254-27617. Weber R.J., Pert A. The periaquaductal graymatter mediates opiate-induced immunosuppression.Science 1989; 245:4914:188-19018. Robbins and Cotran pathologic basis of disease,7th ed. Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K. Abbas.Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005, 14-4419. Gerald D. et al. JunD reduces tumor angiogenesisby protectingcells from oxidative stress. Cell 2004,118, 781-79420. Brahimi-Horn M.C., Pouyssegur J. Oxygen, asource of life and stress. FEBS Letters 2007; 581, 3582-359121. Nitric oxide pathway & oxidative stress.Catalog&Handbook. alexis.biochemicals22. Stress proteins. Product Line Newsletter, Sept200723. Welsch W.J. Heat shock proteins. Molecular chaperones.Stressgen 200724. Wegele H., Muller L., Buchner J. Hsp70 andHsp90 – arelay team for protein folding. Rev PhysiolBiochem Pharmacol 2004; 151:1-4425. Ross K. Mapping Pathways From Stress toCancer Progression. Journal of the National Cancer Institute.Advanced Access published online on June 24,200826. Heat shock. Stressgenes, 2008 http://www.assaydesigns.com/commerce/cccrp1012-1015-proteinsproteins.htm?gclid=CIOZ8pLI_pQCFQ8WQgodKEJ8rA27. Heat shock proteins. Assay design. 200728. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G. Chronic immune activationand inflammation as the cause of malignancy.Br J Cancer 2001; 85:47329. O’Byrne K.J., Dalgleish A.G., Browning M.J.,Steward W.P., Harris AL. The relationship between angiogenesisand the immune response in carcinogenesisand the progression of malignant disease. Eur JCancer 2000; 36:15130. Balkwill F., Mantovani A. Inflammation andcancer: back to Virchow? Lancet 2001; 357:53931. Nanki T., Lipsky P.E. Stromal cell-derived factor-1 is a costimulator for CD4+ T cell activation. J Immunol2000;164:501032. Muller A., Homey B., Soto H., Ge N., Catron D.,Buchanan M.E., McClanahan T., Murphy E., Yuan W., WagnerS.N., Barrera J.L., Mohar A., Verastegui E., Zlotnik A.TÖÖSTRESS JA VÄHK17

Involvement of chemokine receptors in breast cancermetastasis. Nature 2001; 410:5033. Entschladen F., Lang K.., Drell T.L., Joseph J.,Zaenker K.S. Neurotransmitters are regulators for themigration of tumor cells and leukocytes. Cancer ImmunolImmunother 2002; 51:467-48234. Murphy P.M. Chemokines and the molecularbasis of cancer metastasis. N Engl J Med 2001; 345:83335. Muller A., et al. Involvement of chemokinereceptors in breast cancer metastasis. Nature 2001;410:5036. Moore M.A. The role of chemoattraction incancer metastasis. Bioassays 2001; 23:67437. Tjemsland L., Søreide J.A., Matre R., Malt U.F.Properattive psychological variables predict immunologicalstatus in patients with operable breast cancer.Psycho-Oncology, 1997; 6:311-32038. Sourbielle B., Dalgleish A. Anti-tumour immunemechanisms. In: Lewis C.E, O’Sullivan C., Barraclough J.The psychoimmunology of cancer. Mind and body insearch for survivsl. Oxford Univ Press. Oxford, 1994; 268-29039. Stress. APA Monitor Online 1999;30:6 http://www.apa.org/monitor/jun99/stress.html40. Gurney J.G.,smith M.A., Ross J.A. Cancer incidenceand survival among children and adolescents.United States SEER Program 1975-1995 http://www.seer.com, http://www.globalresearch.ca41. Michie S. Causes and Management of Stress atWork. J Occup Env Med 2002;59:67-7242. McCoy J.L., Rucker R., Petros J.A. Cell-mediatedimmunity to tumor-associated antigens is a better predictorof survival in early stage breast cancer than stage,grade or lymph node status. Breast Cancer Res Treat2000; 60:3:227-23443. Nadakavukaren. Our Global Environment: AHealth Perspective. Waveland Press, Long Grove, 200644. Stricker T.P., Kumar V. Neoplasia. In: Robbinsand Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th revised ed.Ed by: Kumar V., Nelson Fausto, N., A.K. Abbas. ElsevierSaunders, Philadelphia, 2005, 269-34345. Clapp R. W., Jacobs M. M., Loechler E. L. Environmentaland occupational causes of cancer: new evidence2005-2007. Reviews on Environmental Health.2008; 23(1):1-3746. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunityin humans: a meta-analytic review. Psychosom Med1993;55:364–7947. Schwartzbaum J., Ahlbom A., Feychting M. Cohortstudy of cancer risk among male ans female shiftworkers. Scand J Work Env & Health 2007; 33(5):336-34348. Research on work-related stress. Bilbao: EuropeanAgency for Safety and Health at Work; Luxenbourg:Office for Official Publications of the EuropeanCommunities; 200049. Driscoll T., Steenland K., Prüss-Üstün A, NelsonD.J., Leigh J. Occupational carcinogenes. Assessing theenvironmental burden of disease at patological andlocal levels. Environmental Burden Disease Series No. 6.WHO, Geneva, 200450. Complete list of agents evaluated and theirclassification. IARC Monographs (updated in January2006) http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php51. Verma M., Srivastava S. Epigenetics in cancer:implications for early detection and prevention. LancetOncology 2002; 3:755-76352. Casarett and Doull´s Toxicology: The BasicScience of Poisons. USA, 199153. Bogovski P, Loogna G, Rahu M. Vähk: põhjused,levik, profülaktika. Tallinn, 198954. Holly EA, Bracci PM, Hong MK, Mueller BA, Preston-MartinS. West coast study of childhood brain tumoursand maternal use of hair-colouring products.Paediatric and Perinatal Epidemiology 2002; 16(3): 226-23555. Hasselhorn, H.-M., Toomingas, A., Lagerström,M. (Eds). Occupational health for health care workers. APractical Guide. Elsevier. Amsterdam, 199956. Imbriani M., Ghittori S., Pezzagno G., CappodaglioE. Biological monitoring of occupational exposure toenflurane (ethrane) in operating room personnel. Archivesof Environmental Health 1994; 49:2:135–14057. Edling C. Anesthetic gases. In: Occupationalhazards in the health professions. Ed by: Brune D.K., EdlingC. Florida, 198958. Biggins, J., Rentree, S. (2001). The hazards of surgicalsmokehttp://www.natn.org.uk/pages/journal/bjpnart.html59. Martínez-Frías, M.L., Bermejo, E., Rodríguez-Pinilla,E., Prieto, L. Case-control study on occupational18 TERVISHOIUAMET

exposure to anaesthetic gases during pregnancy. InternationalJournal of Risk & Safety in Medicine 1998;11:225–23160. Wiesner, G., Harth, M., Hoerauf, K., Szulc, R.,Jurczyk, W., Sobczynski, P., Hobbhahn, J., Taeger, K. Occupationalexposure to inhaled anaesthetics: A follow-upstudy of anaesthetists of an eastern European universityhospital. Acta Anaesthesiologica Scandinavica2000; 44/7: 804–80661. Ohmichi K, Komiyama M, Matsuno Y, TakanashiY, Maekawa M, Taoyama J. et al. Formaldehyde exposurein a gross anatomy laborator level is higher than indoorconcentration. Enviromental Science & Pollution ResearchInternal 2006;13(2):120-12462. Bakand S., Hayes A., Winder C., Khalil C., MarkovicB. In vitro cytotoxicity testing of ariborne formaldehydecolleted in serum-free culture media. ToxicolInd Health 2005; 21:147-15463. Bretherick L. Hazards in the chemical laboratory.4thed. Cambridge: The Royal Society of Chemistry,198664. Taskinen H, Kyyronen P, Hemminki K, HoikkalaM, Lajunen K, Lindbohm ML. Laboratory work and pregnancyoutcome. J Occup Med 1994; 36(3):311-31965. Ohtlikud ained kodukeemias http://www.bef.ee/files/c274/17.04_Ohtlikud_ained_kodukeemias.ppt66. Andreassi M. G. The biological effects of diagnosticcardiac imaging on chronically exposed physicians:the importance of being non-ionizing. CardiovascularUltrasound, 2004; 2:25document. Radiation Safety in the Practice of Cardiology.J Am Coll Cardiol; 1998; 31:472. Murakami S., Noguchi T., Takeda K., Ichijo H. Stresssignaling in cancer. Cancer Sci 2007; 98,10:1521-152773. Vikström-Kruusala I. (koost). Vähiriskid töökeskkonnas.Töökeskkonna vähiriskide ennetamise ja vähendamiseüldjuhend. Toim. Merisalu E., Jürgenson M.Tallinn, 200774. Karin M., Lawrence T., Nizet V. Innate immunitygone awry, linking microbial infections to chronic inflammationand cancer. Cell 2006; 124:823-82575. Tarantola A, Abiteboul D, Rachline A. Infectionrisks following accidental exposure to blood orbody fluids in health care workers: A review of pathogenstransmitted in published cases. Am J Inf Contr2006;34:367-37576. Kermode M, Jolley D, Langkham B, Thomas MS,Crofts N. Occupational exposure to blood and risk ofbloodborne virus infection among health care workersin rural north Indian health care settings. Am J Inf Contr2005; 33:34–4177. Alter MJ, Kruszon-Moran D, Nainan OV, McCuillanGM, Gao F, Moyer LA, et al. The prevalence of hepatitisC virus infection in the United States, 1988-1994. NEngl J Med 1999; 34:556-56278. Stepkowitz KA, Eisenberg L. Occupational deathsamong healthcare workers. Emerging Infectious Diseases2005; 11(7):1003-100867. Brenner D.J. et al. Cancer risks attributable tolow doses of ionizing radiation: Assessing what wereally know. Proc Nat Acad Sci United States of America,2003; 100:2468. Jartti P, Pukkala E, Uitti J, Auvinen A, Cancer incidenceamong physicians occupationally exposed to ionizingradiation in Finland. Scand J Work Env & Health,2006, 32(5), 368-37369. Yoshinaga S, Mabuchi K, Sigurdson A. J, DoodyM. M, Ron E. Cancer Risks among Radiologists and RadiologicTechnologists: Review of Epidemiologic Studies.Radiology 2004; 233:31370. Hardell L., Hansson K. M., Carlberg M., SöderqvistF. Tumour risk associated with use of cellular telephonesor cordless desktop telephones. World Journal ofSurgical Oncology 2006; 4:7471. Limacher M.C. et al. ACC expert consensusTÖÖSTRESS JA VÄHK19

20 TERVISHOIUAMET