PDF・4.0MB - ブリストル・マイヤーズ

開 発 の 経 緯オレンシア 皮 下 注 125mgシリンジ1mL( 以 下 、オレンシア 皮 下 注 )の有 効 成 分 であるアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)は、 米 国 ブリストル・マイヤーズ スクイブ 社 により 開 発 されたヒト 細 胞 傷 害 性 Tリンパ 球 抗原 - 4(CTLA- 4)の 細 胞 外 ドメインとヒトIgG1のFcドメイン(ヒンジ-CH 2-CH 3ドメイン)より 構 成 された 遺 伝 子 組 換 え 可 溶 性 融 合 タンパク 質 です。アバタセプトは 免 疫 応 答 において、 抗 原 提 示 細 胞 表 面 のCD80及 びCD86に 特 異 的 に 結 合 することで、T 細 胞 の 活 性 化 に 必 要 なCD 80/86とCD28の 相 互 作 用 による 共 刺 激 シグナルを 選 択 的 かつ 抑 制 的 に 調 節 する 新 規 作 用 機 序 により、 関 節 リウマチの 症 候 及 び症 状 、 身 体 機 能 、 健 康 関 連 の 生 活 の 質 の 改 善 作 用 を 発 揮 し ま す。な お 、アバタセプトについては 先 行 してオレンシア 点 滴 静 注 用 が 市 販 されており、 本 剤 は 新 投 与 経 路 の 皮 下 注 製 剤 です。海 外 では、2003 年 に 関 節 リウマチ 患 者 への 治 療 選 択 肢 の 拡 充 並 びに 利 便 性 向 上 を 目 的 に 皮 下 注 製 剤 の 臨 床 開 発 を 開 始 し、オレンシア点 滴 静 注 用 と 同 様 の 効 果 が 認 められました。そして、 関 節 リウマチ治 療 薬 として2011 年 7 月 29 日 に 米 国 で 最 初 に 承 認 され、 欧 州 では2012 年 10 月 4 日 に 承 認 されました。2013 年 3 月 現 在 、 米 国 、 欧 州等 、9ヵ 国 で 承 認 されています。日 本 では、ブリッジング 戦 略 にもとづいた 開 発 を 行 いました。 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 に、 日 本 人 におけるアバタセプト 皮 下 投 与 時 と 点滴 静 脈 内 投 与 時 の 有 効 性 、 安 全 性 、 薬 物 動 態 及 び 免 疫 原 性 を 検 討 する 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 (ブリッジング 試 験 )を 実 施 し、 海 外 で 実 施 した 臨 床試 験 成 績 を 日 本 人 に 外 挿 して 臨 床 データパッケージとし、2012 年 7月 4 日 に 製 造 販 売 申 請 をしました。その 結 果 、2013 年 6 月 28 日 に 承認 を 取 得 しました。3

オレンシア 皮 下 注 の 特 性1. 作 用 機 序 : 抗 原 提 示 細 胞 とT 細 胞 間 の 共 刺 激 シグナルを 阻 害 し、T 細 胞 活 性 化 を 抑 制オレンシア 皮 下 注 は 、 点 滴 静 注 用 製 剤 と 同 様 に、 関 節 リウマ チ( R A ) に お ける 炎 症 発 生 の 上 流 に 位 置 する 抗 原提 示 細 胞 とT 細 胞 間 の 共 刺 激 シグナルを 阻 害 することでT 細 胞 の 活 性 化 を 抑 制 し(in vitro)、 下 流 の 炎 症 性 サ イトカ イン やメディエー ター の 産 生 を 抑 制 しま す(in vitro)。 (p.34 〜 38)2. 週 1 回 皮 下 注 射 投 与 するプレフィルドシリンジ 製 剤オ レ ン シ ア 皮 下 注 は 、 週 1 回 、 皮 下 注 射 し ま す 。 本 剤 の 初 回 投 与 時 に は 、 投 与 前 に 負 荷 投 与 と し て オ レ ン シ ア 点 滴 静注 用 を 投 与 しますが、 次 回 からは 負 荷 投 与 は 要 りません( 負 荷 投 与 の 用 法 及 び 用 量 は、オレンシア 点 滴 静 注 用 の添 付 文 書 を 参 照 )。ただし、オレンシア 点 滴 静 注 用 の 投 与 ができない 場 合 は、 負 荷 投 与 なしで 本 剤 を 投 与 することも 可 能 です。また、オレンシア 点 滴 静 注 用 から 切 り 替 える 場 合 は 負 荷 投 与 は 要 りません。 (p.6)3. 長 期 間 にわたりRAの 疾 患 活 動 性 を 抑 制 し、 身 体 機 能 を 改 善オレンシア 皮 下 注 は 点 滴 静 注 用 製 剤 と 同 様 に、メトトレキサートに 効 果 不 十 分 なRAを 対 象 とした 国 内 ・ 海 外 臨床 試 験 において、 長 期 間 にわたりRAの 疾 患 活 動 性 を 抑 制 し、さらに 身 体 機 能 を 改 善 しました。 (p.12 ~ 26)4. 副 作 用 の 概 要 ( 承 認 時 まで)< 国 内 臨 床 試 験 >国 内 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 59 例 中 31 例 (52.5%)、 点 滴 静 注 用 製 剤投 与 群 59 例 中 35 例 (59.3%)に 副 作 用 が 認 められた。 主 な 副 作 用 は、 本 剤 投 与 群 では、 上 気 道 感 染 10 例(16. 9 %)、 口 内 炎 5 例 (8. 5 %)、 口 腔 咽 頭 痛 5 例 (8. 5 %)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は、 上 気 道 感 染 14 例( 2 3 . 7 % )、 発 疹 4 例 ( 6 . 8 % )、 高 血 圧 4 例 ( 6 . 8 % ) 等 で あ っ た 。(p. 27 ~ 28)< 海 外 臨 床 試 験 >海 外 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 736 例 中 204 例 (27.7%)、 点 滴 静 注 用 製 剤投 与 群 7 2 1 例 中 2 1 0 例 ( 2 9 . 1 % )に 副 作 用 が 認 め ら れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 本 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 1 6 例 ( 2 . 2 % )、上 気 道 感 染 15 例 (2. 0 %)、 傾 眠 13 例 (1. 8 %)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 2 9 例 (4 . 0 %)、 下 痢 16 例( 2 . 2 % )、 気 管 支 炎 1 5 例 ( 2 . 1 % ) 等 で あ っ た 。(p. 29)な お 、 重 大 な 副 作 用 として、 敗 血 症 ( 0 . 4 % )、 肺 炎 ( 0 . 9 % )、 蜂 巣 炎 ( 0 . 4 % )、 局 所 感 染 ( 0 . 2 % )、 尿 路 感 染( 0 . 1 % )、 気 管 支 炎 ( 0 . 1 % )、 憩 室 炎 ( 0 . 1 % )、 急 性 腎 盂 腎 炎 ( 0 . 1 % ) 等 の 重 篤 な 感 染 症 、シ ョ ッ ク 、ア ナ フ ィ ラキ シ ー 様 症 状 及 び 低 血 圧 、 蕁 麻 疹 、 呼 吸 困 難 等 の 重 篤 な 過 敏 症 ( 頻 度 不 明 )、 間 質 性 肺 炎 ( 1. 7 % )が あ ら わ れることがあります。4「 効 能 又 は 効 果 」、「 用 法 及 び 用 量 」、「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」、〈 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 〉、〈 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の注 意 〉 等 の 詳 細 についてはp.6 ~11、 副 作 用 の 詳 細 についてはp. 27 ~ 31をご 覧 ください。

製 品 概 要組 成 ・ 性 状1. 組 成成 分 1シリンジ1m 中 の 分 量本 剤 はチャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 を 用 いて 製 造 される。 培 養 工 程 の 培 地 成 分 として、ウシの 乳 由 来 のD-ガラクトースを 使 用 している。また、 培 養 工 程 で 遺 伝 子 組 換 えヒトインスリンを 使 用 しており、 遺 伝 子 組 換 えヒトインスリンの 精 製 工 程 において、ブタ 膵 臓 由 来 トリプシンを 使 用 している。2. 製 剤 の 性 状外 p( 液 に 対 する)有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見一 般 名 :アバタセプト ( 遺 伝 子 組 換 え)Abatacept (Genetical Recombination)本質 :アバタセプトは 遺 伝 子 組 換 え 融 合 タンパク 質 で、1 ~ 125 番 目 はヒト 細 胞 傷 害 性 Tリンパ 球 抗 原 -4、 及 び126~ 358 番 目 は ヒトI g G 1に 由 来 す る 改 変 型 F c 領 域 か ら なり、131、137、14 0 及 び14 9 番 目 のア ミ ノ 酸 残 基がSerに 置 換 されている。アバタセプトはチャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 により 産 生 される。アバタセプトは358 個 のアミノ 酸 残 基 からなるサブユニット2 分 子 から 構 成 される 糖 タンパク 質 ( 分 子 量 : 約 92,000)である。アバタセプト(g)g1 5

効 能 又 は 効 果効 能 又 は 効 果関 節 リウマチ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る)< 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >(1) 過 去 の 治 療 において、 少 なくとも1 剤 の 抗 リウマチ 薬 による 適 切 な 治 療 を 行 っても、 効 果 不 十 分 な 場 合 に 投 与すること。(2) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと(「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )。また、 本 剤 と 他 の 生 物 製 剤 の 併用 について、 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していないので、 併 用 を 避 けること。用 法 及 び 用 量用 法 及 び 用 量通 常 、 成 人 には、 投 与 初 日 に 負 荷 投 与 としてアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え) 点 滴 静 注 用 製 剤 の 点 滴 静 注 を 行 った 後 、 同 日中 に 本 剤 125mgの 皮 下 注 射 を 行 い、その 後 、 本 剤 125mgを 週 1 回 、 皮 下 注 射 する。また、 本 剤 125mgの 週 1 回 皮 下 注射 から 開 始 することもできる。< 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >(1) 負 荷 投 与 の 用 法 及 び 用 量 は、アバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え) 点 滴 静 注 用 製 剤 の 添 付 文 書 を 参 照 すること。 点 滴静 注 が 可 能 な 患 者 においては、 負 荷 投 与 から 開 始 すること(「 臨 床 成 績 」の 項 参 照 )。(2) 点 滴 静 注 から 皮 下 注 射 に 切 り 替 える 場 合 、 負 荷 投 与 は 行 わず、 次 に 予 定 している 点 滴 静 注 の 代 わりに 本 剤 の初 回 皮 下 注 射 を 行 うこと。(3) 本 剤 の 投 与 開 始 にあたっては、 医 療 施 設 において、 必 ず 医 師 によるか、 医 師 の 直 接 の 監 督 のもとで 投 与 を 行 うこと 。 本 剤 に よる 治 療 開 始 後 、 医 師 に より 適 用 が 妥 当 と 判 断 さ れ た 患 者 に つ いて は 、 自 己 投 与 も 可 能 で あ る(「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )。6本 で 認 さたレンシア 点 滴 静 注 用 製 剤 の 用 法 及 び 用 量

「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」の 改 訂 に 十 分 ご 留 意 ください。警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意【 警 告 】1. 本 剤 を 投 与 された 患 者 に、 重 篤 な 感 染 症 等 があらわれることがある。 敗 血 症 、 肺 炎 、 真 菌 感 染 症 を 含 む 日 和 見感 染 症 等 の 致 命 的 な 感 染 症 が 報 告 されているため、 十 分 な 観 察 を 行 うなど 感 染 症 の 発 現 に 注 意 すること。また、 本 剤 との 関 連 性 は 明 らかではないが、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 も 報 告 されている。 本 剤 が 疾 病 を 完 治 させる 薬 剤 でないことも 含 め、これらの 情 報 を 患 者 に 十 分 説 明 し、 患 者 が 理 解 したことを 確 認 した 上 で、 治 療 上 の 有 益 性 が危 険 性 を 上 まわると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること。また、 本 剤 の 投 与 において、 重 篤 な 副 作 用 により、 致命 的 な 経 過 をたどることがあるので、 緊 急 時 に 十 分 に 措 置 できる 医 療 施 設 及 び 医 師 の 管 理 指 導 のもとで 使 用し、 本 剤 投 与 後 に 副 作 用 が 発 現 した 場 合 には、 担 当 医 に 連 絡 するよう 患 者 に 注 意 を 与 えること。2. 本 剤 の 治 療 を 行 う 前 に、 少 なくとも1 剤 の 抗 リウマチ 薬 の 使 用 を 十 分 勘 案 すること。また、 本 剤 についての 十分 な 知 識 とリウマチ 治 療 の 経 験 をもつ 医 師 が 使 用 すること。【 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと)】1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者2. 重 篤 な 感 染 症 の 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある。]【 使 用 上 の 注 意 】1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること)(1) 感 染 症 の 患 者 又 は 感 染 症 が 疑 われる 患 者 (「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )(2) 結 核 の 既 感 染 者 ( 特 に 結 核 の 既 往 歴 のある 患 者 及 び 胸 部 レントゲン 上 結 核 治 癒 所 見 のある 患 者 )[ 結 核 を 活 動 化させる 可 能 性 が 否 定 できないので、 胸 部 レントゲン 検 査 等 を 定 期 的 に 行 うなど、 結 核 症 状 の 発 現 に 十 分 注 意 するこ と 。](「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )(3) 易 感 染 性 の 状 態 にある 患 者 [ 感 染 症 を 誘 発 するおそれがある。](4) 間 質 性 肺 炎 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 間 質 性 肺 炎 が 増 悪 又 は 再 発 することがある。](「 重 大 な 副 作 用 」の 項 参 照 )(5) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 のある 患 者 (「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )( 6 ) 高 齢 者 (「 高 齢 者 へ の 投 与 」の 項 参 照 )2. 重 要 な 基 本 的 注 意(1) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと。 海 外 で 実 施 したプラセボを 対 照 とした 臨 床 試 験 において、 本 薬 と 抗TNF 製 剤 の 併 用 療 法 を 受 けた 患 者 では 併 用 による 効 果 の 増 強 は 示 されておらず、 感 染 症 及 び 重 篤 な 感 染 症 の発 現 率 が 抗 TNF 製 剤 のみによる 治 療 を 受 けた 患 者 での 発 現 率 と 比 べて 高 かった。また、 抗 TNF 製 剤 等 の 生 物製 剤 から 本 剤 に 切 り 替 える 際 には、 感 染 症 の 徴 候 について 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること。(2) 本 剤 に 関 連 した 過 敏 症 又 はアナフィラキシー 様 症 状 が 報 告 されている。 重 篤 な 過 敏 症 又 はアナフィラキシー 様 症7

8状 が 発 現 した 場 合 は、 速 やかに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと(「 重 大 な 副 作 用 」の 項 参 照 )。(3) 本 剤 を 含 む 免 疫 系 に 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 において、 感 染 症 及 び 悪 性 腫 瘍 に 対 する 宿 主 の 感 染 防 御 機 構 やワクチン接 種 に 対 する 応 答 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 があるので、 下 記 の 点 に 注 意 すること。1) 感 染 症1 本 剤 を 投 与 された 患 者 に、 敗 血 症 や 肺 炎 を 含 む 重 篤 な 感 染 症 が 報 告 されており、 致 命 的 な 経 過 をたどることがある。 重 篤 な 感 染 症 の 多 くは、 免 疫 抑 制 療 法 を 併 用 している 患 者 において 認 められている。 感 染 症 の 再 発 を 繰り 返 す 患 者 、 易 感 染 性 の 状 態 に あ る 患 者 、あ る い は 慢 性 、 潜 在 性 の 感 染 又 は 局 所 感 染 が あ る 患 者 に 対 して 本 剤の 使 用 を 考 慮 する 場 合 、 感 染 症 の 発 現 や 増 悪 に 十 分 注 意 すること。また、 本 剤 投 与 中 は、 十 分 な 観 察 を 行 い 新たな 感 染 症 の 発 現 に 注 意 すること。 重 篤 な 感 染 症 が 発 現 した 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと。2 本 剤 投 与 に 先 立 って 結 核 に 関 する 十 分 な 問 診 、 胸 部 レントゲン 検 査 及 びツベルクリン 反 応 検 査 を 行 い、 適 宜 胸 部CT 検 査 、インターフェロンγ 応 答 測 定 (クォンティフェロン) 等 を 行 うことにより、 結 核 感 染 の 有 無 を 確 認 すること。 結 核 の 既 往 歴 を 有 する 場 合 及 び 結 核 感 染 が 疑 われる 場 合 には、 結 核 の 診 療 経 験 がある 医 師 に 相 談 すること。以 下 の い ず れ か の 患 者 に は 、 原 則 と し て 抗 結 核 薬 を 投 与 し た 上 で 、 本 剤 を 投 与 す る こ と 。(1) 胸 部 画 像 検 査 で 陳 旧 性 結 核 に 合 致 するか 推 定 される 陰 影 を 有 する 患 者(2) 結 核 の 治 療 歴 ( 肺 外 結 核 を 含 む)を 有 する 患 者(3) ツベルクリン 反 応 検 査 やインターフェロンγ 応 答 測 定 (クォンティフェロン)などの 検 査 により、 既 感 染 が 強く 疑 われる 患 者(4) 結 核 患 者 との 濃 厚 接 触 歴 を 有 する 患 者また、 本 剤 投 与 中 も、 胸 部 レントゲン 検 査 等 の 適 切 な 検 査 を 定 期 的 に 行 うなど 結 核 症 の 発 現 には 十 分 に 注 意 し、患 者 に 対 し、 結 核 を 疑 う 症 状 が 発 現 した 場 合 ( 持 続 する 咳 、 発 熱 等 )には 速 やかに 担 当 医 に 連 絡 するよう 説 明 する こ と 。な お 、 結 核 の 活 動 性 が 確 認 さ れ た 場 合 は 本 剤 を 投 与 し な い こ と 。3 抗 TNF 製 剤 によるB 型 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 が 報 告 されている。 本 剤 投 与 に 先 立 って 肝 炎 ウイルス 感 染 の 有無 を 確 認 すること。B 型 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 は、 患 者 の 臨 床 症 状 と 臨 床 検 査 値の 観 察 を 十 分 に 行 い、B 型 肝 炎 の 再 燃 の 徴 候 に 注 意 すること。なお、 臨 床 試 験 では、ウイルス 肝 炎 のスクリーニング 検 査 で 陽 性 であった 患 者 は 試 験 対 象 から 除 外 された。2) 悪 性 腫 瘍臨 床 試 験 において、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 が 報 告 されている(「 臨 床 成 績 」の 項 参 照 )。 本 剤 に 起 因 するか 明 らかではないが、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 には 注 意 すること。3) 予 防 接 種本 剤 投 与 中 及 び 投 与 中 止 後 3ヵ 月 間 は、 生 ワクチン 接 種 により 感 染 する 潜 在 的 リスクがあるので、 生 ワクチン 接 種を 行 わないこと。また、 一 般 に 本 剤 を 含 む 免 疫 系 に 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 は、 予 防 接 種 の 効 果 を 低 下 させる 可 能 性 がある。(4) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には、 本 薬 投 与 により 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 の 増 悪 や 気 管 支 炎を 含 む 重 篤 な 副 作 用 が 発 現 したとの 報 告 があるので 十 分 注 意 すること。(5) 本 剤 投 与 により 既 存 の 乾 癬 の 悪 化 又 は 新 規 発 現 が 惹 起 される 可 能 性 がある。 既 存 の 乾 癬 の 悪 化 及 び 新 規 発 現 に注 意 し 、 必 要 に 応 じ て 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 。(6) 本 剤 を 自 己 投 与 させる 場 合 、 患 者 に 投 与 法 及 び 安 全 な 廃 棄 方 法 の 指 導 を 行 うこと。1) 自 己 投 与 の 適 用 については、 医 師 がその 妥 当 性 を 慎 重 に 検 討 し、 十 分 な 教 育 訓 練 を 実 施 したのち、 本 剤 投 与 による 危 険 性 と 対 処 法 について 患 者 が 理 解 し、 患 者 自 ら 確 実 に 投 与 できることを 確 認 した 上 で、 医 師 の 管 理 指 導のもとで 実 施 すること。また、 適 用 後 、 感 染 症 等 本 剤 による 副 作 用 が 疑 われる 場 合 や 自 己 投 与 の 継 続 が 困 難 な状 況 となる 可 能 性 がある 場 合 には、 直 ちに 自 己 投 与 を 中 止 させ、 医 師 の 管 理 下 で 慎 重 に 観 察 するなど 適 切 な 処置 を 行 うこと。2) 使 用 済 みのシリンジの 安 全 な 廃 棄 方 法 に 関 する 指 導 を 行 うと 同 時 に、 使 用 済 みのシリンジを 廃 棄 する 容 器 を 提供 すること。

3 . 副 作 用副 作 用 の 概 要 ( 承 認 時 まで)< 国 内 臨 床 試 験 >国 内 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 59 例 中 31 例 (52.5%)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 59例 中 3 5 例 ( 5 9 . 3 % )に 副 作 用 が 認 め ら れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 本 剤 投 与 群 で は 、 上 気 道 感 染 10 例 ( 16 . 9 % )、 口 内 炎 5例 ( 8 . 5 % )、 口 腔 咽 頭 痛 5 例 ( 8 . 5 % )、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は 、 上 気 道 感 染 1 4 例 ( 2 3 . 7 % )、 発 疹 4 例 ( 6 . 8 % )、高 血 圧 4 例 (6. 8%) 等 であった。< 海 外 臨 床 試 験 >海 外 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 736 例 中 204 例 (27.7%)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群7 2 1 例 中 2 10 例 ( 2 9 . 1 % )に 副 作 用 が 認 め ら れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 本 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 16 例 ( 2 . 2 % )、 上 気 道 感 染15 例 ( 2 . 0 % )、 傾 眠 13 例 ( 1 . 8 % )、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 2 9 例 ( 4 . 0 % )、 下 痢 1 6 例 ( 2 . 2 % )、 気 管 支 炎15 例 ( 2 . 1% ) 等 で あ った 。(1) 重 大 な 副 作 用1) 重 篤 な 感 染 症 : 敗 血 症 ( 0 . 4 % )、 肺 炎 ( 0 . 9 % )、 蜂 巣 炎 ( 0 . 4 % )、 局 所 感 染 ( 0 . 2 % )、 尿 路 感 染 ( 0 . 1 % )、 気 管支 炎 ( 0. 1%)、 憩 室 炎 ( 0. 1%)、 急 性 腎 盂 腎 炎 ( 0. 1%) 等 の 重 篤 な 感 染 症 が あら わ れることが あ る ので、 患 者の 状 態 を 十 分 に 観 察 し、 異 常 が 認 められた 場 合 には、 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと。2 ) 重 篤 な 過 敏 症 ( 頻 度 不 明 ):シ ョッ ク、ア ナ フィ ラ キ シ ー 様 症 状 及 び 低 血 圧 、 蕁 麻 疹 、 呼 吸 困 難 等 の 重 篤 な 過 敏 症が あら わ れること が あ る ので、 観 察 を 十 分 に 行 い 、この ような 反 応 が 認 めら れ た 場 合 に は 速 や か に 投 与 を 中 止し 、 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 。3) 間 質 性 肺 炎 (1. 7%): 間 質 性 肺 炎 が あ ら わ れ る こ と が あ る の で 、 発 熱 、 咳 嗽 、 呼 吸 困 難 等 の 呼 吸 器 症 状 に 十 分 注意 し、 異 常 が 認 められた 場 合 には、 速 やかに 胸 部 レントゲン 検 査 、 胸 部 CT 検 査 及 び 血 液 ガス 検 査 等 を 実 施 し、本 剤 の 投 与 を 中 止 するとともに 適 切 な 処 置 を 行 うこと。なお、 間 質 性 肺 炎 の 既 往 歴 のある 患 者 には、 定 期 的 に問 診 を 行 う な ど 、 注 意 す る こ と 。9

(2)その 他 の 副 作 用次 のような 副 作 用 があらわれた 場 合 には、 症 状 に 応 じて 適 切 な 処 置 を 行 うこと。( 発 現 頻 度 は 本 剤 又 は 点 滴 静 注 用製 剤 の 海 外 臨 床 試 験 又 は 国 内 臨 床 試 験 の 結 果 により 算 出 した。) 4. 高 齢 者 への 投 与一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので、 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 し、 適 宜 減 量 も 考 慮 すること。5 . 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 へ の 投 与10(1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には、 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 まわると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与すること。[ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物 実 験 (ラット 及 びウサギ)において 本 薬 の 胎 盤 通過 性 が 認 められている。また、 動 物 実 験 では 最 高 投 与 量 (マウスで300mg/kg、ラット 及 びウサギで200mg/kg)まで 催 奇 形 性 は 認 められなかったが、ラットにおいて200mg/kg(ヒトに125mgを 皮 下 投 与 した 場 合 の 全 身 曝露 量 ( A U C )の 2 5 倍 の A U C )で 雌 出 生 児 に 自 己 免 疫 様 の 所 見 が 認 め ら れ て い る 。]

(2) 授 乳 中 の 婦 人 には、 授 乳 を 中 止 させること。[ 授 乳 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物 実 験 (ラット)で 本 薬 の 乳 汁 移 行 が 認 め ら れ て い る 。]6. 小 児 等 への 投 与小 児 等 に 対 する 安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 していない( 国 内 での 使 用 経 験 がない)。7. 適 用 上 の 注 意(1) 投 与 経 路 : 本 剤 は 皮 下 注 射 にのみ 使 用 すること。( 2 ) 投 与 前 :1) 投 与 前 に 室 温 に 戻 しておくこと。2) 投 与 前 に、 内 容 物 を 目 視 により 確 認 すること。 本 剤 は、 無 色 ~ 微 黄 色 の 溶 液 である。 異 物 又 は 変 色 が 認 められる 場 合 は、 使 用 しないこと。( 3 ) 投 与 時 :1 ) 注 射 部 位 は 大 腿 部 、 腹 部 、 上 腕 部 を 選 ぶ こ と 。 同 一 箇 所 へ 繰 り 返 し 注 射 す る こ と は 避 け、 新 た な 注 射 部 位 は 、 前回 の 注 射 部 位 から 少 なくとも3cm 離 すこと。2) 皮 膚 の 敏 感 な 部 位 及 び 傷 、 発 赤 、 硬 結 のある 部 位 には 注 射 しないこと。3) 本 剤 は1 回 に 全 量 を 使 用 し、 再 使 用 しないこと。8 .そ の 他 の 注 意(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では13.9ヵ 月 ( 投 与 期 間 3 ~ 20ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では31. 2ヵ 月 ( 投 与 期 間 2 ~57ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で 実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。(2) 本 剤 単 剤 投 与 での 使 用 経 験 は 限 られている。(3) 本 剤 投 与 後 、 本 剤 に 対 する 抗 体 が 産 生 されることがある。 国 内 臨 床 試 験 において、 投 与 期 間 中 の 抗 体 陽 性 率 は11 2 例 中 4 例 ( 3 . 6 % )、 投 与 後 最 長 1 6 8 日 ま で の 抗 体 陽 性 率 は 11 2 例 中 1 5 例 ( 1 3 . 4 % )で あ っ た 。 海 外 臨 床 試 験( 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 ) 1) に お いて、 投 与 期 間 中 の 抗 体 陽 性 率 は 6 8 4 例 中 16 例 ( 2 . 3 %)、 投 与 後 最 長 16 8 日 ま で の 抗体 陽 性 率 は9 例 中 0 例 であった。なお、 抗 体 の 発 現 と 効 果 又 は 有 害 事 象 との 関 連 は 明 らかではない(「 臨 床 成 績 」の 項 参 照 )。(4)マウスのがん 原 性 試 験 ( 投 与 量 20、65 及 び200mg/kgで 週 1 回 、 雄 :84 週 間 ・ 雌 :88 週 間 、 皮 下 投 与 )において、リンパ 腫 及 び 雌 マウスの 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 上 昇 が 報 告 されている。これら 腫 瘍 の 発 生 には、マウス 白 血 病 ウイルス 及 びマウス 乳 癌 ウイルスと 本 薬 の 免 疫 抑 制 作 用 との 関 連 が 示 唆 されている。(5) 海 外 において、JCウイルスの 発 現 は 確 認 されていないものの 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 中 に 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症(PML)を 再 発 した 症 例 が 市 販 後 に 報 告 されている。(6) 本 剤 とタクロリムス 等 のカルシニューリン 阻 害 薬 との 併 用 について、 安 全 性 は 確 立 していない。11

オレンシア 点 滴 静 注 用 製 剤 による 国 内 第 Ⅰ 相 試 験 (IM101034)でオレンシア16mg/kgまでの 忍 容 性 を 確 認 し、また 点 滴 静 注 用 製 剤 による 国 内 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 (IM 101071) 及 び 国 内 長 期 投 与 試 験 (IM 101129)、 皮 下 注 製 剤 による 海 外 第 Ⅰ 相 試 験 (IM 101013)、 海外 第 Ⅱ 相 試 験 (IM 101063)の 成 績 から、 皮 下 注 製 剤 による 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 (IM 101250)の 用 量 選 択 は 可 能 と 判 断 しました。そのため 皮 下 注 製 剤 の 国 内 開 発 では 第 Ⅰ 相 試 験 及 び 第 Ⅱ 相 用 量 反 応 試 験 は 行 いませんでした。「 効 能 又 は 効 果 」、「 用 法 及 び 用 量 」、「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」、< 効 能 ・ 効 果 に 関 連 す る 使 用 上 の 注 意 > 、< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 等 についてはp.6 ~ p.11をご 覧 ください。臨 床 成 績 に 関 する 事 項1. 臨 床 成 績(1) 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験IM101250 試 験メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 RAに 対 するオレンシアの 皮 下 投 与 と 点 滴 静 脈 内 投 与 の 有 効 性 、 薬 物 動態 、 安 全 性 及 び 免 疫 原 性 の 類 似 性 を 検 討 する 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 臨 床 試 験 (ブリッジング 試 験 ) 2)1) 試 験 概 要対象 :メトトレキサート(MTX)を3ヵ 月 以 上 服 用 して 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチ(RA) 患 者 118 例(ACR 分 類 基 準 (1987 年 改 訂 基 準 )でRAと 診 断 され、RAの 機 能 分 類 基 準 (1991 年 改 訂 基 準 )でClassⅠ、Ⅱ 又 はⅢの20 歳 以 上 の 患 者 )方法 : 皮 下 投 与 群 (オレンシア 皮 下 注 +MTX 投 与 )、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 (オレンシア 点 滴 静 注 +MTX 投 与 )にランダム 化皮 下 投 与 群 は、1 日 目 にアバタセプトを 体 重 別 固 定 用 量 (60kg 未 満 :500mg、60kg 以 上 100kg 以 下 :7 5 0 mg、10 0 k g 超 :1g )で 点 滴 静 脈 内 負 荷 投 与 を 行 い 、そ の 後 125mgを 週 1 回 皮 下 投 与 、 点 滴 静 脈 内 投与 群 は 、オ レ ン シ ア を1、15 、2 9 日 目 及 び そ れ 以 降 は 2 8 日 ご と に 体 重 別 固 定 用 量 で 点 滴 静 脈 内 投 与 を 行 った。なお、 二 重 盲 検 期 間 では 盲 検 性 を 保 つためにダブルダミーデザインを 用 い、 皮 下 投 与 群 ではプラセボの点 滴 静 脈 内 投 与 、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 ではプラセボの 皮 下 投 与 を 行 った。評価 : 主 要 評 価 項 目 ― 投 与 6ヵ 月 後 (169 日 目 )のACR20% 改 善 率副 次 評 価 項 目 ― 薬 物 動 態 、 安 全 性 、 免 疫 原 性12

2 ) 患 者 背 景 特 に 注 記 のないものは 平 均 値 標 準 差 対 象 : 治 験 薬 投 与 例3 )A C R 改 善 率主 要 評 価 項 目 であ る6ヵ 月 後 (169 日 目 )のACR 20% 改 善 率 は、 皮 下 投 与 群 91. 5%( 正 確 な95%CI:81. 3、97. 2)、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 83.1%( 正 確 な95%CI:71.0、91.6)と 同 様 の 結 果 でした。また、ACR 20% 改 善 率 の2 投 与 群 間 の 差 ( 皮 下 投 与 群 - 点 滴 静 脈 内 投 与 群 )の 推 定 値 は8.5%( 正 確 な95%CI:-9.3、26.9)でした。 13

4 ) 安 全 性対 象 : 治 験 薬 投 与 例二 重 盲 検 期 間 の 治 験 薬 最 終 投 与 後 56 日 目 まで 又 は 長 期 継 続 投 与 期 間 の 治 験 薬 初 回 投 与 開 始 まで(いずれか 早 いほう)のデータを 含 む。死 は 最 終 投 与 後 57 日 目 以 降 の 死 を 含 む 二 重 盲 検 期 間 に 報 告 されたすべての 死 を 含 む。MedDRA version:14.1本 試 験 の 副 作 用 についてはp. 27 〜 29をご 覧 ください。5 ) 免 疫 原 性二 重 盲 検 期 間 においては 電 気 化 学 発 光 法 (ECL 法 )により118 例 中 、 皮 下 投 与 群 、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 の 各 1 例 に 免 疫原 性 陽 性 ( 抗 Ig 及 び/ 又 は 結 合 領 域 抗 体 、 又 は 抗 CTLA- 4 及 びIg 様 抗 体 )が 認 められました。これら2 例 の 有 効 性 、 安全 性 及 び 薬 物 動 態 について、 免 疫 原 性 による 明 らかな 影 響 は 認 められませんでした。14

(2) 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 長 期 継 続 投 与 期 間IM101250 長 期 継 続 投 与 期 間 メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 RAに 対 するアバタセプトの 皮 下 投 与 と 点 滴 静 脈 内 投 与 の 有2)効 性 、 薬 物 動 態 、 安 全 性 及 び 免 疫 原 性 の 類 似 性 を 検 討 する 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 臨 床 試 験 の 長 期 継 続 投 与 期 間1) 試 験 概 要対象 : 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 (p.12 ~ p.14)において6ヵ 月 間 の 二 重 盲 検 期 間 を 終 了 した112 例方法 : 皮 下 投 与 群 はオレンシア 皮 下 注 を 継 続 投 与 ( 皮 下 投 与 継 続 群 )、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 はオレンシアを 点 滴 静 注 から 皮 下 注 に 変 更 して 投 与 ( 皮 下 投 与 移 行 群 )した。評価 :A C R 改 善 率 、 安 全 性2 )A C R 改 善 率皮 下 投 与 継 続 群 、 皮 下 投 与 移 行 群 のいずれにおいても 投 与 開 始 6ヵ 月 後 に 認 められたACR 20% 改 善 率 は 継 続 投 与期 間 533 日 目 まで 維 持 されました。2の 的 ()10080ACR20 改 善 604020皮 下 投 与 継 続 皮 下 投 与 行 015 29 57 85 113 141 169 253 337 421 505 533( 日 ) 対 象 : 長 期 継 続 投 与 期 間 での 治 験 薬 投 与 例レンシア 皮 下 注 の 使 用 上 の 注 意 ( 抜 )8. その 他 の 注 意(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では13.9ヵ 月 ( 投 与 期 間 3~20ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では31.2ヵ 月 ( 投 与 期 間 2~57ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。15

3 ) 安 全 性 本 試 験 の 副 作 用 についてはp. 27 〜 28をご 覧 ください。16

本 項 で 紹 介 する 臨 床 試 験 は、メトトレキサート(MTX)に 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し、MTX 併 用 下 でのオレンシアの 有 効 性 ・ 安 全 性が 検 討 されて い ま す。 本 試 験 で は 、 併 用 薬 の M T X の 用 法 ・ 用 量 が 、 本 邦 で の 承 認 用 量 と 異 な って い ま す の で ご 注 意 くだ さ い 。(3) 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 (オレンシア 皮 下 投 与 と 点 滴 静 脈 内 投 与 の 比 較 ): 非 劣 性 試 験IM101174 試 験メトトレキサートで 効 果 不 十 分 な 活 動 性 RAに 対 するアバタセプト 皮 下 投 与 とアバタセプト 点 滴 静 脈 内 投 与 の 有 効 性 ・ 安 全性 を 比 較 した 臨 床 試 験 (ACQUIRE 試 験 ) 1、3)ACQUIRE:Abatacept Comparison of Sub(Qu)cutaneous vs Intravenous in Inadequate Responders to Methotrexate1) 試 験 概 要対象 :MTXを3ヵ 月 以 上 使 用 して 効 果 が 不 十 分 な 関 節 リウマチ(RA) 患 者 1,457 例( 腫 脹 関 節 数 10ヵ 所 以 上 、 圧 痛 関 節 数 12ヵ 所 以 上 、CRP 0.8mg/dL 以 上 )方 法 : 皮 下 投 与 群 (オレンシア 皮 下 注 +MTX 投 与 )、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 (オレンシア 点 滴 静 注 +MTX 投 与 )に 約 1:1の 割 合 でランダム 化( 皮 下 投 与 群 は、1 日 目 にオレンシアを 体 重 別 固 定 用 量 (60kg 未 満 :500mg、60kg 以 上 100kg 以 下 :750mg、100kg 超 :1g)で 点 滴 静 脈 内 負 荷 投 与 を 行 い、その 後 125mgを 週 1 回 皮 下 投 与 した。 点 滴 静 脈内 投 与 群 は 、オレンシアを1、15 、2 9 日 目 及 び それ 以 降 は 2 8 日 ごとに 体 重 別 固 定 用 量 で 点 滴 静 脈 内 投 与 を行 った。 二 重 盲 検 期 間 では 盲 検 性 を 保 つためにダブルダミーデザインを 用 い、 皮 下 投 与 群 ではプラセボの 点滴 静 脈 内 投 与 を、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 ではプラセボの 皮 下 投 与 を 行 った。)評価 : 主 要 評 価 項 目 ― 投 与 6ヵ 月 後 のACR20% 改 善 率( 皮 下 投 与 群 の 点 滴 静 脈 内 投 与 群 に 対 する 非 劣 性 を 検 証 )副 次 評 価 項 目 ―6ヵ 月 後 のACR50%、70% 改 善 率 、6ヵ 月 後 の 身 体 機 能 の 変 化 (HAQ 改 善 率 )、 免 疫 原 性 、安 全 性 など本 にる 関 節 リウマチに 対 するトトレートの 用 法 及 び 用 量通 常 、1 週 間 単 位 の 投 与 量 をメトトレキサートとして6mgとし、1 週 間 単 位 の 投 与 量 を1 回 又 は2~3 回 に 分 割 して 経 口 投 与 する。 分 割 して 投 与 する 場合 、 初 日 から2 日 目 にかけて12 時 間 間 で 投 与 する。1 回 又 は2 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの6 日 間 、3 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの5 日 間 は 休 薬 する。これを1 週 間 ごとに 繰 り 返 す。なお、 患 者 の 年 齢 、 症 状 、 忍 容 性 及 び 本 剤 に 対 する 反 応 等 に 応 じて 適 宜 増 減 するが、1 週 間 単 位 の 投 与 量 として16mgを 超 えないようにする。17

2 ) 患 者 背 景 18

3 )A C R 改 善 率主 要 評 価 項 目 である6ヵ 月 後 のACR20% 改 善 率 は、PP(per-protocol) 解 析 対 象 集 団 において 皮 下 投 与 群 で76. 0%(95%CI: 72.9、79. 2)、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 で75.8%(95%CI: 72.6、79.0)でした。また、 副 次 評 価 項目 として 設 定 されたACR50% 改 善 率 、ACR70% 改 善 率 (PP 解 析 対 象 集 団 )は6ヵ 月 後 において 両 投 与 群 で 同 様 の結 果 となり、また6ヵ 月 間 にわたって 増 加 していました。4 )H A Q - D I 改 善 率副 次 評 価 項 目 である6ヵ 月 後 の 身 体 機 能 の 変 化 はHAQ-DI 改 善 率 (HAQ-DIスコアがベースライン 時 から0.3 以 上 減少 した 症 例 の 割 合 )により 評 価 しました。ITT(intent-to-treat) 解 析 対 象 集 団 において、 両 投 与 群 共 に6ヵ 月 間 を 通 して 上 昇 を 続 け、 改 善 率 は 同 様 でした。また、6ヵ 月 後 のHAQ-DI 改 善 率 は 皮 下 投 与 群 で68.2%、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 で63. 8%でした。HAQ(Ht Ant Qtionnir)19

5 ) 免 疫 原 性投 与 中 および 追 跡 期 間 において、ELISA 法 で 免 疫 原 性 を 測 定 しました。なお、 免 疫 原 性 は 有 効 性 、 安 全 性 または 薬 物動 態 プロファイルに 影 響 を 及 ぼしませんでした。 抗 CTLA4-T 抗 体 陽 性 を 示 したすべての 被 験 者 のうち、アバタセプト 濃 度 が1μ/mL 以 下 の 検 体 についてアバタセプトに 対 する 中 抗 体 活 性 の 有 無 を 測 定 した。6 ) 安 全 性 a長 期 継 続 投 与 期 間 に1が 死 したが、データカットオフ 時 点 で 有 害 事 象 発 症 日 が 未 記 入 であったため、 本 事 象 は 二 重 盲 検 期 間 の 事 象 として 記 録 された。対 象 : 治 験 薬 投 与 例MedDRA version:12.1本 試 験 の 副 作 用 についてはp. 29をご 覧 ください。20

(4) 海 外 第 Ⅲ 相 長 期 継 続 投 与 期 間 (オレンシア 皮 下 投 与 と 点 滴 静 脈 内 投 与 の 比 較 )IM101174 長 期 継 続 投 与 期 間メトトレキサートで 効 果 不 十 分 な 活 動 性 RAに 対 するアバタセプト 皮 下 投 与 とアバタセプト 点 滴 静 脈 内 投 与1)の 有 効 性 ・ 安 全 性 を 比 較 した 臨 床 試 験 (ACQUIRE 試 験 )の 長 期 継 続 投 与 期 間1) 試 験 概 要対象 :ACQUIRE 試 験 (p.17 ~ 20)において6ヵ 月 間 の 二 重 盲 検 期 間 終 了 後 、TNF 阻 害 薬 に 対 して 効 果 不 十 分 な患 者 を 対 象 としたサブスタディから 移 行 した15 例 を 含 め、 長 期 継 続 投 与 期 間 に 移 行 した1, 372 例方法 : 皮 下 投 与 群 はオレンシア 皮 下 注 を 継 続 投 与 ( 皮 下 投 与 継 続 群 )、 点 滴 静 脈 内 投 与 群 はオレンシアを 点 滴 静 注 から皮 下 注 に 変 更 して 投 与 ( 皮 下 投 与 移 行 群 )した。評価 :A C R 改 善 率 、 安 全 性2 )A C R 改 善 率ACR 20% 改 善 率 の 経 時 的 推 移 を 示 します。 21

3 ) 安 全 性 本 試 験 の 副 作 用 についてはp. 29をご 覧 ください。22

本 項 で 紹 介 する 臨 床 試 験 は、メトトレキサート(MTX)に 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し、MTX 併 用 下 でのオレンシアの 有 効 性 ・ 安 全 性 が、また 抗 TNF 製 剤 に 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し、 疾 患 修 飾 性 抗 リウマチ 薬 (DMARD) 併 用 下 でのオレンシアの 有 効 性 ・ 安 全 性 が 検 討されています。 本 試 験 では 本 邦 承 認 外 の 用 法 ・ 用 量 で 投 与 されている 症 例 が 含 まれていますのでご 注 意 ください。(5) 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 (オレンシア 点 滴 静 脈 内 投 与 からオレンシア 皮 下 投 与 への 変 更 )IM101185 試 験 アバタセプト 点 滴 静 脈 内 投 与 からアバタセプト 皮 下 投 与 へ 変 更 した 際 の 安 全 性 、 免 疫 原 性 及 び 有 効 性 を 検 討 した 第 Ⅲ 相4 、5 、6)試 験 (ATTUNE 試 験 )ATTUNE:Abatacept in subjecTs who swiTch from intravenoUs to subcutaNeous thErapy1) 試 験 概 要対象 :MTX 又 はTNF 阻 害 薬 効 果 不 十 分 の 活 動 性 RA 患 者(AIM 試 験 またはATTAIN 試 験 のオープンラベル 長 期 継 続 投 与 試 験 に 参 加 し、4 年 以 上 にわたりオレンシアの 点 滴 静 脈 内 投 与 を 受 けている 患 者 )方 法 :オレンシア 点 滴 静 注 用 製 剤 の 最 終 投 与 から4 週 以 内 に 本 試 験 1 日 目 のオレンシア 皮 下 投 与 を(125mg/ 週 )を 行 った 。そ の 際 、 負 荷 投 与 は 行 わ な かった 。そ の 後 週 に1 回 オレンシア 皮 下 投 与 を 行 った 。な お 、A I M 試 験またはATTAIN 試 験 の 最 終 評 価 時 に 併 用 されていたDMARD、ステロイドまたはNSAIDsは85 日 目 まで 変更 が 許 可 されなかった。評価 : 主 要 評 価 項 目 ― オレンシア 皮 下 投 与 への 変 更 後 最 初 の3ヵ 月 間 (85 日 目 まで)の 安 全 性副 次 評 価 項 目 ― オレンシア 皮 下 投 与 開 始 3ヵ 月 間 (85 日 目 まで)の 免 疫 原 性レンシア 皮 下 注 の 使 用 上 の 注 意 ( 抜 )2. 重 要 な 基 本 的 注 意(1) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと。 海 外 で 実 施 したプラセボを 対 照 とした 臨 床 試 験 において、 本 薬 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 療 法 を 受 けた 患 者 では 併 用 による 効 果 の 増 強 は 示 されておらず、 感 染 症 及 び 重 篤 な 感 染 症 の 発 現 率 が 抗 TNF 製 剤 のみによる 治 療 を 受 けた 患 者 での 発 現 率 と 比 べて高 かった。また、 抗 TNF 製 剤 等 の 生 物 製 剤 から 本 剤 に 切 り 替 える 際 には、 感 染 症 の 徴 候 について 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること。本 にる 関 節 リウマチに 対 するトトレートの 用 法 及 び 用 量通 常 、1 週 間 単 位 の 投 与 量 をメトトレキサートとして6mgとし、1 週 間 単 位 の 投 与 量 を1 回 又 は2~3 回 に 分 割 して 経 口 投 与 する。 分 割 して 投 与 する 場合 、 初 日 から2 日 目 にかけて12 時 間 間 で 投 与 する。1 回 又 は2 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの6 日 間 、3 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの5 日 間 は 休 薬 する。これを1 週 間 ごとに 繰 り 返 す。なお、 患 者 の 年 齢 、 症 状 、 忍 容 性 及 び 本 剤 に 対 する 反 応 等 に 応 じて 適 宜 増 減 するが、1 週 間 単 位 の 投 与 量 として16mgを 超 えないようにする。23

2 ) 患 者 背 景 特 に 注 記 のないものは 平 均 値 標 準 差 対 象 : 治 験 薬 投 与 例3 ) 安 全 性有 害 事 象 の 発 現 頻 度 は、オレンシア 皮 下 投 与 の 最 初 の3ヵ 月 間 で39.8%、 累 積 期 間 では75.6%でした。24

5 ) 有 効 性オレンシア 点 滴 静 脈 内 投 与 による 長 期 継 続 投 与 期 間 中 に 達 成 された 疾 患 活 動 性 および 身 体 機 能 の 改 善 は、オレンシア 皮 下 投 与 の 累 積 投 与 期 間 12ヵ 月 後 まで 維 持 されました。 26HAQ(Ht Ant DA28(i Qtionnir) tivit or)

2. 副 作 用(1) 副 作 用 一 覧副 作 用 の 概 要 ( 承 認 時 まで )< 国 内 臨 床 試 験 >国 内 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 59 例 中 31 例 (52.5%)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 59例 中 3 5 例 ( 5 9 . 3 % )に 副 作 用 が 認 め ら れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 本 剤 投 与 群 で は 、 上 気 道 感 染 1 0 例 ( 1 6 . 9 % )、 口 内 炎 5 例( 8 . 5 % )、 口 腔 咽 頭 痛 5 例 ( 8 . 5 % )、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は 、 上 気 道 感 染 1 4 例 ( 2 3 . 7 % )、 発 疹 4 例 ( 6 . 8 % )、 高 血圧 4 例 ( 6 . 8 % ) 等 で あ った 。国 内 臨 床 試 験 の 重 間 にる 副 作 用 分 本 皮 下 投 与 5()点 滴 静 内 投 与 5感 染 症 び 症 炎 炎肺 炎 性 副 炎 炎 炎 性 炎 炎感 染 性 炎 感 染 炎ウル 性 炎カンジ 症 症ルリプトカ 性 肺 炎上 感 染 路 感 染 内 炎 炎 炎十 炎の 感 炎27

海 外 臨 床 試 験 >海 外 臨 床 試 験 の 二 重 盲 検 期 間 (6 ヵ 月 間 )において、 本 剤 投 与 群 736 例 中 204 例 (27.7%)、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群7 21 例 中 210 例 ( 2 9 . 1%)に 副 作 用 が 認 めら れ た 。 主 な 副 作 用 は 、 本 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 16 例 ( 2 . 2 %)、 上 気 道 感 染15 例 ( 2 . 0 % )、 傾 眠 13 例 ( 1. 8 % )、 点 滴 静 注 用 製 剤 投 与 群 で は 、 頭 痛 2 9 例 ( 4 . 0 % )、 下 痢 16 例 ( 2 . 2 % )、 気 管 支 炎15 例 ( 2 . 1% ) 等 で あ った 。海 外 臨 床 試 験 の 重 間 にる 副 作 用 ( .5 上 ) 分 本 皮 下 投 与 36()点 滴 静 内 投 与 21感 染 症 び 症上 感 染 炎 炎副 炎 路 感 染 炎 炎下 び 投 与 性 注 射 部 そ 感注 射 部 経 性 まい皮 び 皮 下 組 液 びリン、 中 び 合 症薬 物 性MedDRA version:12.129

薬 物 動 態7、8)1. 血 中 濃 度アバタセプト 皮 下 注 製 剤 の 開 発 においては、アバタセプト 点 滴 静 注 用 製 剤 における 国 内 臨 床 試 験 成 績 やアバタセプト皮 下 注 製 剤 における 海 外 臨 床 試 験 の 成 績 から、 国 内 第 Ⅰ 相 試 験 は 実 施 の 必 要 がないと 判 断 されました。国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 IM101250ではアバタセプト 皮 下 注 製 剤 の 薬 物 動 態 を 評 価 しました。Cmax 及 びAUC(TAU)の 平均 値 で 評 価 したアバタセプトの 全 身 曝 露 量 ( 測 定 値 )は 皮 下 投 与 時 のほうが 点 滴 静 脈 内 投 与 時 よりも 低 い 値 を 示 していました。 一 方 、Cminの 平 均 値 は 皮 下 投 与 時 のほうが 点 滴 静 脈 内 投 与 時 よりも 高 い 値 を 示 していました。なお、アバタセプトのクリアランス(CL)、 定 常 状 態 分 布 容 積 (Vss) 及 び 消 失 半 減 期 の 平 均 推 定 値 は、 皮 下 投 与 群 と 点 滴 静 脈 内 投 与群 で 同 様 でした。 a 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 のデータを 用 いたPPK 解 析 による 推 定 値b 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 での 測 定 値 の 平 均 値 ( 範 囲 )c TAU SC:7 日 間 、IV:28 日 間d CmaxをめるためのPK 検 体 は 投 与 終 了 後 30 分 に 取 し、 概 算 値 を 示 した。e 国 内 第 Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 の85 日 目 のCmin 測 定 値 の 平 均 値 ( 範 囲 )アバタセプトの 定 常 状 態 のトラフ 濃 度 (Cmin)について、 投 与 群 別 の 値 を 示 します。 全 体 として、Cminの 幾 何 平 均 値 は 点滴 静 脈 内 投 与 後 に 比 べて 皮 下 投 与 後 で 高 い 値 を 示 していました。また、 皮 下 投 与 、 点 滴 静 脈 内 投 与 とも、85 ~ 169 日目 のCminの 値 は 投 与 群 内 で 一 貫 しており、85 日 目 までに 定 常 状 態 に 達 していました。 30

日 本 人 以 外 のRA 患 者 に 対 する 解 析 の 結 果 から 算 出 した、アバタセプト 点 滴 静 脈 内 投 与 1 回 又 は 皮 下 投 与 4 回 を 行 ったときの 定 常 状 態 の 濃 度 – 時 間 プロファイル(モデル 推 定 値 )を 示 します。 体 重 100kg 以 下 の 被 験 者 での 血 清 中 アバタセプト 濃 度 は、4 週 間 のうち 最 初 の2 ~ 3 週 間 は 月 1 回 の 点 滴 静 脈 内 投 与 のほうが 週 1 回 の 皮 下 投 与 よりも 高 い 値で 推 移 していました。また、100kg 超 の 被 験 者 での 血 清 中 アバタセプト 濃 度 は、4 週 間 を 通 して 点 滴 静 脈 内 投 与 のほうが 皮 下 投 与 よりも 高 いか 又 は 同 様 の 濃 度 推 移 を 示 していました。 31

2 . 分 布 ( ラ ット 、ウ サ ギ )9)(1)ラット に お ける 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性妊 娠 ラットにアバタセプトを10、45 及 び200mg/kgの 投 与 量 で、 妊 娠 6 日 から15 日 にかけて1 日 1 回 静 脈 内 投 与したところ、 妊 娠 20 日 において 母 動 物 及 び 胎 児 の 血 清 からアバタセプトが 検 出 され、アバタセプトの 血 液 - 胎 盤 関門 通 過 性 が 確 認 されました。10)(2)ウ サギ に お ける 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性妊 娠 ウサギにアバタセプトを10、45 及 び200mg/kgの 投 与 量 で、 妊 娠 7 日 から19 日 にかけて3 日 に1 回 静 脈 内 投 与したところ、 妊 娠 19 日 において 母 動 物 及 び 胎 児 の 血 清 からアバタセプトが 検 出 され、アバタセプトの 血 液 - 胎 盤 関 門通 過 性 が 確 認 されました。11)(3)ラット に お ける 乳 汁 移 行 性妊 娠 ラットにアバタセプトを10、45 及 び200mg/kgの 投 与 量 で、 妊 娠 6 日 から 授 乳 21 日 にかけてほぼ3 日 に1 回 静脈 内 投 与 したところ、 授 乳 12 日 の 母 動 物 の 血 清 及 び 乳 汁 、 並 びに 生 後 21 日 の 幼 若 ラットの 血 清 からアバタセプトが 検出 され、アバタセプトの 乳 汁 への 移 行 が 確 認 されました。32

3. 代 謝アバタセプトは 内 因 性 の 蛋 白 と 同 一 の 分 解 経 路 によりアミノ 酸 へと 代 謝 されると 考 えられます。また、 全 身 に 存 在 するプロテアーゼやペプチダーゼのような 蛋 白 分 解 酵 素 により 代 謝 される 可 能 性 があります。したがって、アバタセプトは肝 臓 中 でのみ 代 謝 されるのではなく、 血 液 中 や 他 の 組 織 中 でも 代 謝 されると 考 えられます。さ ら に 、ア バ タ セ プ ト の 立 体 構 造 及 び 親 水 性 か ら 、 肝 で の C Y P 4 5 0 に よ る 代 謝 は 受 け な い と 考 え ら れ ま す 。4. 排 泄アバタセプトの 分 子 量 は 大 きいため、 腎 を 介 した 排 泄 はほとんどないと 考 えられます。33

非 臨 床 試 験 に 関 する 事 項1. 薬 効 薬 理( 1) 作 用 機 序関 節 リウマチの 発 症 に 際 しては、ナイーブT 細 胞 及 びメモリー T 細 胞 の 関 与 が 示 唆 されています 12) 。T 細 胞 は 自 身 の 活性 化 により 増 殖 し、 炎 症 性 サイトカインを 産 生 します。 静 止 期 のT 細 胞 の 活 性 化 には、 第 1シグナル( 抗 原 特 異 的 シグナル) 及 び 第 2シグナル( 共 刺 激 シグナル)の 少 なくとも2 種 類 のシグナルが 必 要 です 1 3 、1 4 ) 。 第 1シグナルはT 細 胞 受 容 体( T C R )と 抗 原 提 示 細 胞 ( A P C) 表 面 の 主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体 ( M H C)に より 伝 達 さ れ 、 共 刺 激 シグ ナル は 共 刺激 分 子 を 介 します。 共 刺 激 分 子 は 複 数 存 在 しますが、T 細 胞 表 面 のCD28とAPC 表 面 のCD80/CD86との 相 互作 用 がT 細 胞 の 活 性 化 に 最 も 重 要 な 共 刺 激 シグナルです。アバタセプトはヒトCTLA- 4の 細 胞 外 ドメインとヒトIgG1のFcドメインより 構 成 された 遺 伝 子 組 換 え 可 溶 性 融 合 タンパク 質 です。アバタセプトはAPC 表 面 のCD80/CD 86に 結 合 し、CD28 共 刺 激 シグナルを 阻 害 することでT 細 胞 の活 性 化 を 抑 制 します。なお、アバタセプトはFcγ 受 容 体 に 結 合 しますが、 補 体 依 存 性 細 胞 傷 害 活 性 や 抗 体 依 存 性 細 胞 傷害 活 性 は 誘 導 しませんでした 15) 。これはヒトIgG1のヒンジドメインに 変 異 を 導 入 したことに 起 因 すると 考 えられます。アトの 作 用 アト 34APC: antigen-presenting cell、MHC: maor histocompatibility complex、TCR: T cell receptor、TNFα: tumor necrosis factor alpha、IFNγ: interferon gamma、IL-1、2、6: interleukin-1、2、6、RANK(L):receptor activator of nuclear factor kappa B (ligand)、RF: rheumatoid factor

( 2) 薬 理 作 用1 ヒトナイーブ T 細 胞 に 対 する 作 用 (in vitro) 16)アバタセプトは0.3 ~ 30μg/mLの 濃 度 範 囲 でヒトナイーブT 細 胞 の 増 殖 を40 ~ 80% 阻 害 しました。 阻 害 作 用は 約 10 ~ 30μg/mLで 最 大 となり、100μg/mLまで 濃 度 を 上 昇 させても 作 用 の 増 強 は 認 められませんでした。さらに、アバタセプトはヒトナイーブT 細 胞 による 抗 原 特 異 的 なインターロイキン(IL)- 2、インターフェロン(IFN)γ及 び 腫 瘍 壊 死 因 子 (TNF)αの 産 生 を 有 意 に 抑 制 しました(p

2ヒトメモリー T 細 胞 に 対 する 作 用 (in vitro) 17)アバタセプトは 破 傷 風 毒 素 に 対 するヒトメモリー T 細 胞 の 増 殖 をヒトナイーブ T 細 胞 と 同 じ 濃 度 範 囲 ( 約 10 ~30μg/mL)で 最 大 60%~ 80% 阻 害 しました。さらに、IL-2、IFN-γ 及 びTNF-αの 産 生 を 有 意 に 抑 制 しました(p

17)3ラットコラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルに 対 する 作 用ラットのコラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルにアバタセプトを 腹 腔 内 投 与 し、 足 浮 腫 ( 後 肢 関 節 容 積 )の 経 時 変 化 を 検 討 した 結 果 、アバ タ セ プト 投 与 群 で は 足 浮 腫 の 発 症 が 有 意 に 抑 制 さ れ まし た( p < 0 . 0 5;t 検 定 )。こ の と き、アバ タ セ プトは 抗 コラーゲン 抗 体 の 産 生 も 抑 制 しました。 p

病 理 組 織 学 的 評 価 によりアバタセプトの 骨 破 壊 に 対 する 予 防 的 効 果 を 検 討 した 結 果 、アバタセプト 投 与 群 での 炎 症 、パンヌス、 軟 骨 障 害 及 び 骨 吸 収 の 各 評 価 スコアが 有 意 に 低 下 しました(p

2. 一 般 薬 理 ( 安 全 性 薬 理 ) 18、19)GLP 適 合 下 で 実 施 したサルを 用 いた1ヵ 月 間 及 び1 年 間 間 歇 静 脈 内 投 与 毒 性 試 験 の 一 環 として、アバタセプトの 心 血管 系 、 中 枢 / 末 梢 神 経 系 及 び 呼 吸 器 系 に 対 する 影 響 を 検 討 しました。 q2d: 日 、qw: 1 回 / 週3. 毒 性 試 験2 0 、2 1 )( 1) 単 回 投 与 毒 性 試 験アバタセプトはヒトの 投 与 量 (125mg 皮 下 投 与 :60kgのヒトで 約 2mg/kg)と 比 較 して 高 い 投 与 量 (100mg/kg)で 忍 容 性 を 示 しました。 投 与 後 15 日 目 に 剖 検 したサルでは 標 的 器 官 の 毒 性 は 認 められず、 概 略 の 致 死 量 は100mg/kgを 超 えると 推 定 されました。2 週 間 の 観 察 期 間 を 通 してサルは 臨 床 的 に 正 常 であった。 量 は 軽 度 減少 したが、 体 重 に 影 響 はみられなかった。15 ~ 42 日 目 にリンパ 球 数 の 減少 ( 投 与 前 値 の50% 未 満 )が 認 められたが、 値 の 範 囲 内 であった。 42 日 までに、10 mg/kg 投 与 群 の 2/4 例及 び 33mg/kg 投 与 群 の3/4 例 で 抗 アバタセプト 抗 体 が 検 出 された。 毒 性 徴 候 は 認 められなかった。 体 重 ・ 量 ・ 体 温 ・リンパ 球 の 活 性 化 又 はフェノタイプ 解 析 ・ 血 清 免 疫 グロブリンのアイタイプには 投 薬 に 関 連 した 影 響 はみられなかった。 投 与 後 14 日 間 抗 アバタセプト 抗 体 は 検 出 されなかった。41

1 8 、1 9 、2 2 、2 3 、2 4 )( 2 ) 反 復 投 与 毒 性 試 験マウス、ラット 及 びサルを 用 いてアバタセプトの 全 身 曝 露 量 及 び 動 物 における 毒 性 プロファイルを 評 価 し、マウス 及 びサルではアバタセプト 投 与 に 関 連 した 変 化 の 回 復 性 についても 検 討 しました。な 忍 容 性 が 認 められた。 免 疫 系 に 関 連 した 可 的 な 変 化 として、血 清 IgG 量 の 一 過 性 の 低 下 、 雄 で 脾 臓 B 細 胞 比 率 の 低 下 並 びに B 細 胞及 び T 細 胞 活 性 化 の 幼 若 化 反 応 の 抑 制 が 認 められた。また 病 理 組 織 学 的変 化 として、 腎 臓 で 軽 度 の 慢 性 多 巣 性 炎 、リンパ 球 及 び 尿 細 管 細 胞 変性 をう 尿 細 管 上 皮 細 胞 における 大 核 の 発 現 頻 度 及 び 程 度 の 可 的な 上 昇 が 認 められた。 臨 床 病 理 学 的 検 査 では 腎 機 能 に 及 ぼす 悪 影 響 はみられなかった。 投 与 量 200mg/kg まで 薬 剤 投 与 に 関 連 した 肉 病 理 学 的 変 化 又 は 病 理 組織 学 的 変 化 はみられなかった。また、 皮 下 投 与 による 投 与 部 位 の 変 化 は 忍 容可 能 と 考 えられた。アバタセプトはいずれの 投 与 経 路 においても 免 疫 原 性 を示 したが( 皮 下 投 与 でより 強 い 影 響 がみられた)、 血 清 中 のアバタセプト 濃 度が 免 疫 抑 制 作 用 を 示 す 濃 度 を 下 回 ると 免 疫 原 性 が 発 現 すると 考 えられた。 1) 以 下 の 免 疫 学 的 パラメータ 及 び 臨 床 病 理 学 的 パラメータの 変 化 が 認 められた。・14 及 び21 週 目 に 血 清 IgG 量 の 減 少 ( 対 照 群 と 比 較 して0.07~ 0.30倍 )による 血 清 グロブリン 量 の 減 少・ 4、8、13 及 び 21 週 目 に、 主 にヘルパー T 細 胞 (CD4 陽 性 CD8 陰 性 )数 の 増 加 ( 対 照 群 と 比 較 して1.32 ~ 2.01 倍 )による、リンパ 球 数の 増 加 と 関 連 した T 細 胞 数 の 増 加・4、8、13 及 び 21 週 目 に、 制 御 性 T 細 胞 (CD4 陽 性 CD25 陽 性Foxp3 陽 性 ) 数 の 減 少 ( 対 照 群 と 比 較 して 0.23 ~ 0.60 倍 )2) 以 下 の 病 理 組 織 学 的 所 見 が 認 められた。・ 脾 臓 及 び 管 / 下 リンパ 節 で、T 細 胞 領 域 の 大 及 び 胚 中 心 の 減少 ( 数 及 び 大 きさ)を 特 徴 とする B 細 胞 領 域 の 小・ 甲 状 腺 及 び 膵 のリンパ 球 性 炎 が 14 週 目 よりも 21 週 目 で 増 加 (発 現 頻 度 として、 甲 状 腺 :6% 、 膵 :18%) 投 薬 に 関 連 した 毒 性 学 的 に 意 のある 変 化 はみられなかった。1ヵ 月 の 投 与 期 間 終 了 時 に 血 清 IgG 量 の 用 量 依 存 的 で 軽 微 な 減 少 がみられた(IgM 及 び IgA 量 には 変 化 なし)が、 休 薬 期 間 中 に 回 復 した。 10mg/kg 投 与 群 の 2 例 及 び 22.4mg/kg 投 与 群 の 1 例 で 投 与 終 了 後 6 ~ 9 週 目 に 抗 アバタセプト 抗 体 が検 出 された。 忍 容 性 が 認 められ、 投 薬 に 関 連 した 毒 性 徴 候 、 体 重 ・ 量の 変 化 、 学 的 変 化 、 心 電 ( 心 数 を 含 む)・ 血 圧 ・ 体 温 の 変 化 、 臨 床病 理 学 的 変 化 、 肉 病 理 学 的 変 化 及 び 器 官 重 量 の 変 化 は 認 められなかった。 病 理 組 織 学 的 変 化 として、 脾 臓 及 び 下 リンパ 節 における 胚 中 心 の 活 性低 下 を 反 した 軽 度 から 中 等 度 の 胚 中 心 減 少 ( 数 及 び 直 )がみられたが、3ヵ 月 の 休 薬 期 間 中 に 全 に 回 復 した。10mg/kg 投 与 群 の 雄 1 例 を 除き、アバタセプトはサルに 免 疫 原 性 を 示 さなかった。 投 与 直 後 の 血 清 又 は 血 中 のヒスタミン・ 補 体 C3a・TNF-α・IL-6 量 には 投 薬 に 関 連 した 変 化はみられなかった。 試 験 開 始 前 のウイルス 検 査 で 全 動 物 が 1 種 類 以 上 のウイルス(RhLCV、ヘルペス B ウイルス、RhCMV 及 び SV40)に 感 染 していたことが 確 認 されたが、アバタセプトを1 年 間 投 与 してもウイルス 感 染 の臨 床 徴 候 は 認 められなかった。さらに、 増 殖 性 病 変 、 前 がん 病 変 及 び 腫 瘍 性病 変 を 誘 発 する 可 能 性 があるウイルスが 存 在 していたにもかかわらず、いずれの 動 物 の 末 梢 血 及 びリンパ 系 組 織 もこれらの 変 化 は 認 められなかった。KLHの 免 疫 により、 休 薬 9 週 目 に 明 らかな 抗 体 産 生 が 認 められ、 全 投与 量 で 免 疫 機 能 の 活 性 が 確 認 された。 雄 で、32 週 目 に 血 清 IgG 量 の 軽 微 で 一 過 性 の 減 少がみられた(IgM 又 は IgA 量 には 変 化 なし)が 、51 週 目 までには 投 与 前 値にまで 回 復 した。42qw:1 回 / 週 、q 2 d: 日 、KLH: keyhole limpet hemocyanin

25 〜 29)( 3 ) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 ( ラ ット 、マ ウ ス 、ウ サ ギ )1) 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 試 験ラットにアバタセプトを 投 与 したところ、 投 与 量 200mg/kg( 臨 床 用 量 でのヒトの 曝 露 量 の25 倍 の 曝 露 量 )まで 雌雄 の 親 動 物 の 生 殖 能 及 び 次 世 代 の 初 期 胚 発 生 に 及 ぼす 影 響 は 認 められませんでした。 ・いずれの 投 与 量 においても、 親 動 物 で 本 剤 投 与 に 関 連 した 死 例 、 臨 床 徴 候 、 体 重 ・ 量 の 変 化 はみられず、 雌雄 の 能 又 は 生 殖 能 にも 影 響 は 認 められなかった。・ 雌 では 性 周 期 及 び 切 開 パラメータには 本 剤 投 与 に関 連 した 変 化 はみられず、 次 世 代 の 初 期 胚 発 生 に 対 する影 響 もみられなかった。2 ) 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 す る 試 験いずれの 動 物 種 でもヒトの 曝 露 量 の67 倍 までアバタセプト 投 与 の 影 響 はみられませんでした。アバタセプトは 試 験に 用 いたいずれの 動 物 種 においても、 母 動 物 又 は 胚 ・ 胎 児 に 毒 性 を 示 しませんでした。ラット 及 びウサギを 用 いた 試験 では、アバタセプトの 胎 盤 通 過 が 確 認 されたことから、アバタセプトを 投 与 された 母 動 物 由 来 の 胎 児 はアバタセプトに 曝 露 されていたと 考 えられます。いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及 び胚 ・ 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。・ 母 動 物 及 び 胎 児 におけるアバタセプトの 血 清 中 濃 度 は用 量 依 存 的 に 増 加 し、 胎 児 より 母 動 物 でアバタセプト濃 度 が 高 かった。・いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及び 胚 ・ 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。・ 妊 娠 19 日 の 母 動 物 及 び 胎 児 におけるアバタセプトの血 清 中 濃 度 は 用 量 依 存 的 に 増 加 した。・いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及び 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。3) 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 並 びに 母 体 の 機 能 に 関 する 試 験ラ ット の 母 動 物 ( F 0)にアバタセプトをほぼ3 日 に1 回 静 脈 内 投 与 したところ、 母 動 物 では 投 与 量 200mg/kg( 臨 床 用量 でのヒトの 曝 露 量 の25 倍 の 曝 露 量 )まで、 出 生 児 (F1)では45mg/kg( 臨 床 用 量 でのヒトの 曝 露 量 の7 倍 の 曝露 量 )まで 本 剤 投 与 の 影 響 はみられませんでした。 投 与 量 200mg/kgでは、 本 剤 投 与 に 関 連 するF1 雌 ラットの 変 化として、KLHに 対 するT 細 胞 依 存 性 抗 体 応 答 の 亢 進 ( 対 照 群 の9 倍 ) 及 び1 例 で 中 等 度 のびまん 性 甲 状 腺 炎 が 認 められました。これらの 所 見 は 片 性 ( 雌 ) 又 は1 例 の 動 物 ( 雌 )に 限 定 された 変 化 であり、その 他 の 免 疫 学 的 パラメータ[ 脾臓 リンパ 球 のフェノタイプ、 血 清 Ig 量 及 び 抗 核 抗 体 産 生 ]には 影 響 がみられませんでした。 43

30)(4 ) 局 所 刺 激 性 試 験臨 床 投 与 経 路 の 皮 下 投 与 による 局 所 刺 激 を 検 討 するためアバタセプト 皮 下 注 製 剤 をラットに1mLの 用 量 で 単 回 皮 下 投与 した 結 果 、 投 与 部 位 の 刺 激 性 変 化 は 特 に 認 められませんでした。また、 誤 投 与 時 の 局 所 刺 激 性 を 検 討 するため 同 製 剤 をウサギに 静 脈 内 、 動 脈 内 、 静 脈 周 囲 及 び 筋 肉 内 投 与 した 試 験 においても、 刺 激 性 変 化 は 特 に 認 められませんでした。31、3 2 、3 3)(5 )そ の 他 の 特 殊 毒 性 (in vitro、マ ウ ス )復 帰 突 然 変 異 試 験 (in vitro)、 遺 伝 子 突 然 変 異 試 験 ( in vitro)、 染 色 体 異 常 試 験 ( in vitro)に お い て 遺 伝 毒 性 を 示 唆する 結 果 は 認 められませんでした。がん 原 性 試 験 (マウス)では、アバタセプト20、65 及 び200mg/kgで 週 1 回 、 雄 には 最 長 84 週 間 、 雌 には 最 長 88 週間 皮 下 投 与 したところ、 全 投 与 量 でリンパ 腫 、 中 ・ 高 投 与 量 の 雌 で 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 が 上 昇 しました。マウスではレトロウイルス(マウス 白 血 病 ウイルス 及 びマウス 乳 癌 ウイルス)がリンパ 腫 及 び 乳 腺 腫 瘍 を 誘 発 することが 報 告 されており、 本 試 験 で 使 用 した 動 物 においてもこれらレトロウイルスの 存 在 が 確 認 されました。 今 回 の 結 果 にはアバタセプトの 長 期 投 与 により、 特 定 のウイルスに 対 する 免 疫 監 視 機 構 の 低 下 が 関 与 している 可 能 性 が 考 えられました。これらのことから、がん 原 性 試 験 のマウスで 認 められたリンパ 腫 及 び 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 上 昇 は、 長 期 にわたるアバタセプトの 免 疫 抑 制 作 用 によりこれらのマウス 特 異 的 なウイルスに 対 する 免 疫 監 視 機 構 が 低 下 したことによる 二 次 的 な 影 響であると 考 えられました。アバタセプト 皮 下 注 製 剤 の 添 加 物 のうち、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール(ポロクサマー 188)の 含 有 量 8mg( 体 重 60kgのヒトにおける 投 与 量 として0.133mg/kg)が 本 邦 における 皮 下 投 与 の 使用 前 例 を 超 え る た め 、 新 添 加 物 と し て 安 全 性 を 評 価 し ま し た 。そ の 結 果 、 単 回 投 与 、 反 復 投 与 、 遺 伝 毒 性 、 生 殖 発 生 毒 性試 験 の 成 績 より 臨 床 使 用 上 問 題 となる 毒 性 は 発 現 しないと 考 えられました。44

製 剤 学 的 事 項34)製 剤 の 安 定 性 を 以 下 に 示 します。 長 期 試 験 試 験・525304060RH75RH75RH 所 所 所 所ガラスシリンジガラスシリンジガラスシリンジガラスシリンジ36ヵ 月6ヵ 月11 日高 分 子 種 及 びアミド 体 が 時 間 とともに 増 加 したが、24ヵ 月 の 有 効 期 間 は 設 定 可 能 であった。高 分 子 種 、アミド 体 は 時 間 とともに 増 加 した。6ヵ月 の 高 分 子 種 は、 規 格 を 上 回 った。 アミド 体 は3ヵ月 で 3.5 ~3.7%、6ヵ 月 で5.8 ~ 6.0%まで 増 加した。高 分 子 種 は 時 間 とともに 増 加 した。しかし、すべての項 目 で1 週 間 後 は 許 容 値 に 適 合 し、3 日 ではほとんど変 化 はなかった。高 分 子 種 は1 日 で 7% となり、 許 容 基 準 を 上 回 った。2525ガラスシリンジ 内 60RH(500 ) ガラスシリンジ () / 外 線ガラスシリンジガラスシリンジ ()2 日7 日4 日(ICH Q1における最 量 )a 室 内 光 下 (25/60%RH、 約 500 lx)で2 日 間 保 存 し、その 後 に 入 れて 光 して 室 温 に5 日 間 (7 日 ) 保 存 した。4 日2 日 間 安 定 であった。7 日 間 安 定 であった。高 分 子 種 は 開 始 時 の1% から 増 加 し、4 日 後 16% に増 加 した。ペプチドマップにおける 酸 化 体 は 増 加 し、SDS-PAGEにおける 主 バンドは 減 少 した。IL-2 阻 害活 性 は 増 加 した。4 日 間 安 定 であった。7. 適 用 上 の 注 意(2) 投 与 前 1) 投 与 前 に 室 温 に 戻 しておくこと。2) 投 与 前 に、 内 容 物 を 目 視 により 確 認 すること。 本 剤 は、 無 色 ~ 微 黄 色 の 溶 液 である。 異 物 又 は 変 色 が 認 められる 場 合 は、 使 用 しないこと。(3) 投 与 時 3) 本 剤 は1 回 に 全 量 を 使 用 し、 再 使 用 しないこと。45

取 扱 い 上 の 注 意生 物 製 品 、 薬 、 方 せ 医 薬 品 ( 注 意 医 師 等 の 方 せにより 使 用 すること)し、 結 を 避 け、2~8Cで2 年 ( 使 用 期 の 年 月 は 外 にされています。)包 装1シリンジ関 連 情 報22500AM010020002013 年 6 月2005 年 12 月薬 基 なし6 年 (2013 年 6 月 28 日 ~2019 年 6 月 27 日 )46

主 要 文 献1) 社 内 資 料 : 海 外 試 験 IM1011742) 社 内 資 料 : 国 内 試 験 IM1012503)Genovese MC et al. Arthritis Rheum. 2011; 63( 10): 2854–2864.4)Keystone EC et al. Ann Rheum Dis 2011; 71: 857– 861.5) Keystone EC et al. Ann Rheum Dis 2011; 71: 857– 861. online supplementary table6) 社 内 資 料 :Abatacept Final Clinical Study Report for Study IM 1011857) 社 内 資 料 : 日 本 人 RA 患 者 の 母 集 団 薬 物 動 態 解 析8) 社 内 資 料 : 日 本 人 以 外 のRA 患 者 の 母 集 団 薬 物 動 態 解 析9) 社 内 資 料 : 胎 盤 通 過 (ラット)[IM00-016]10) 社 内 資 料 : 薬 物 動 態 試 験 : 妊 婦 又 は 授 乳 動 物 における 試 験 (ウサギ)[IM 00- 017]11) 社 内 資 料 : 薬 物 動 態 試 験 : 乳 汁 への 移 行 (ラット)[IM 00- 018]12)Konttinen, Y. T. , et al. : Arthritis Rheum. , 24(1), 7(1981)[IM 81- 002]13)Carreno, B. M. , et al. : Annu Rev Immunol. , 20, 29(2002)[IMA 2- 007]14)Salomon, B. , et al. : Annu Rev Immunol. , 19, 225(2001)[IMA 1- 004]15)Davis, P. M. , et al. : J Rheumatol. , 34, 2204(2007)[IMA 7- 017]16) 社 内 資 料 :CD4 陽 性 T 細 胞 に 対 するアバタセプトの 作 用 (in vitro)[IM 00- 005]17) 社 内 資 料 :コラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルに 対 するアバタセプトの 作 用 (in vivo)[IM 00- 006]18) 社 内 資 料 :サルにおける1ヵ 月 間 間 歇 (q2d×15) 静 脈 内 投 与 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 029]19) 社 内 資 料 :サルにおける1 年 間 間 歇 (qw×52) 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 030]20) 社 内 資 料 :サルにおける 単 回 静 脈 内 投 与 探 索 毒 性 試 験 (GLP 不 適 合 )[IM 00- 031]21) 社 内 資 料 :サルにおける 単 回 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-032]22) 社 内 資 料 :マウスにおける6ヵ 月 間 間 歇 (qw×26) 皮 下 投 与 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 033]23) 社 内 資 料 :ラットにおける2 週 間 間 歇 (q2d×7) 皮 下 / 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-034]24) 社 内 資 料 :ラットにおける3ヵ 月 間 間 歇 (q3d) 静 脈 内 投 与 免 疫 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 035]25) 社 内 資 料 :ラットにおける 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-036]26) 社 内 資 料 :ラットにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 023]27) 社 内 資 料 :マウスにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 022]28) 社 内 資 料 :ウサギにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 024]29) 社 内 資 料 :ラットにおける 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 並 びに 母 体 の 機 能 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 025]30) 社 内 資 料 : 局 所 刺 激 性 試 験31) 社 内 資 料 : 遺 伝 毒 性 試 験 [IM 00- 037]32) 社 内 資 料 :マウスにおける 皮 下 投 与 がん 原 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM 00- 028]33) 社 内 資 料 : 新 添 加 物 の 安 全 性 評 価34) 社 内 資 料 : 製 剤資 料 請 求 先 :●ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社 メディカル 情 報 部 TEL 0120- 093- 507(9:00 〜 17:30/ 土 日 祝 日 および 当 社 休 業 日 を 除 く)● 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 医 薬 情 報 部 くすり 相 談 室 TEL 0120- 626-190(9:00 〜 17:00( 土 日 ・ 祝 日 ・ 会 社 休 日 を 除 く))47

オレンシア 皮 下 注 の 投 与 方 法1. 各 部 の 名 称 と 機 能●オレンシア ® 皮 下 注 125mgシリンジ1mLのプレフィルドシリンジには、ニードルガード( 針 刺 し 防 止 機 能 )が 付 いており、 注 射 後 は 針 が 内 部 に 格 納 されます。 操作 中 は、「ニードルガード 作 動 クリップ」に 触 れないようにしてください。2. 操 作 方 法プランジャヘッドプランジャニードルガード作 動 ウイングニードルガード作 動 クリップニードルガード 本 体ラベル薬 液 確 認 窓ニードルガード作 動 バネ薬 液 量 指 標 線針針 カバー薬 液薬 液 量 指 標 線1シリンジ 及 び 薬 液 を 確 認 しますプレフィルドシリンジのニードルガード 本 体 部 分 を、 針 カバーを 下 にした 状 態 で持 ちます。ニードルガード 作 動 クリップには 触 れないでください。シリンジが 壊 れていないか、また、 期 限 が 過 ぎていないかを 確 認 してください。薬 液 確 認 窓 から、 薬 液 が 無 色 ~ 微 黄 色 の 溶 液 であることを 確 認 してください。● 投 与 前 に 冷 蔵 庫 から 出 して 室 温 に 戻 してください。● 薬 液 の 濁 り・ 変 色 、 異 物 の 混 入 が 見 られる 場 合 は 使 用 を 中 止 してください。● 薬 液 量 指 標 線 まで 薬 液 が 入 っていることを 確 認 してください。● 薬 液 中 に 気 泡 が 見 られますが、 問 題 はありません。2 針 カバーを 取 り 外 します投 与 直 前 まで 針 カバーは 取 り 外 さないでください。 投 与 の 準 備 が 整 ったら、 片 手 で本 体 を 持 ち、もう 一 方 の 手 で 針 カバーをまっすぐ 取 り 外 してください。● 針 カバーを 取 り 外 す 際 、 針 やプランジャ、プランジャヘッドには 触 れないようご 注 意 ください。● 針 カバーを 取 り 外 した 後 は、 速 やかに 投 与 してください。● 針 の 先 端 に 薬 液 の 滴 が 見 られることがありますが、 問 題 はありません。3シリンジの 持 ち 方人 差 し 指 と 中 指 で 本 体 を 挟 むようにし、 親 指 をそっとプランジャヘッドに 添 えてください。なお、プランジャヘッドを 押 したり、 引 いたりしないでください。【 上 腕 部 へ 投 与 する 場 合 】4 薬 液 を 皮 下 注 射 しますシリンジを 持 っていないほうの 手 で、あらかじめ 消 毒 した 部 位 を 軽 くつまみます。針 先 を 皮 膚 に 対 して45 度 程 度 の 角 度 で 素 早 く 刺 入 してください。 次 いで、プランジャヘッドをゆっくりと 最 後 まで 押 し 切 ってください。● 皮 下 注 射 は、 大 腿 部 、 腹 部 、 上 腕 部 のいずれかに 行 ってください。●ニードルガードを 作 動 させるには、プランジャヘッドを 最 後 まで 押 し 切 る 必 要 があります。5 針 を 抜 きます注 射 針 を 刺 したまま、プランジャヘッドを 押 している 圧 力 をゆっくりと 緩 めてください。ニードルガード 作 動 バネが 伸 びて 針 が 抜 け、 針 全 体 が 格 納 されます。 針全 体 が 格 納 されたら、 皮 膚 からシリンジ 本 体 を 離 してください。48使 用 後 のプレフィルドシリンジは 分 解 せずに、 医 療 廃 棄 物 として 適 切 に 廃 棄 してください。詳 細 は 製 品 添 付 文 書 の< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 並 びに「 適 用 上 の 注 意 」をご 覧 ください。

製 造 販 売 業 者 の 名 称 及 び 住 所製 造 販 売 元 ( 輸 入 ):ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社〒163 -1328 東 京 都 新 宿 区 西 新 宿 6- 5 -1販 売 元 : 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社〒541-8564 大 阪 市 中 央 区 久 太 郎 町 1 丁 目 8 番 2 号49