PDF・5.1MB - ブリストル・マイヤーズ スクイブ

目 次● 開 発 の 経 緯 3●オレンシアの 特 性 4● 製 品 概 要 6組 成 ・ 性 状 6有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見 6効 能 ・ 効 果 7用 法 ・ 用 量 7警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 8● 臨 床 成 績 に 関 する 事 項 14● 薬 物 動 態 38● 非 臨 床 試 験 に 関 する 事 項 43● 製 剤 学 的 事 項 54● 取 扱 い 上 の 注 意 55● 包 装 55● 関 連 情 報 55● 主 要 文 献 56●オレンシアの 調 製 ・ 投 与 方 法 57● 製 造 販 売 業 者 の 名 称 及 び 住 所 ( 資 料 請 求 先 ) 582

開 発 の 経 緯オレンシア 点 滴 静 注 用 250mgの 有 効 成 分 であるアバタセプト( 遺 伝子 組 換 え)は、 米 国 ブリストル・マイヤーズ スクイブ 社 により 開 発 されたヒト 細 胞 傷 害 性 Tリンパ 球 抗 原 -4(CTLA-4)の 細 胞 外 ドメインとヒトIgG1のFcドメイン(ヒンジ-CH2-CH3ドメイン)より 構 成 された 遺 伝 子 組 換 え 可 溶 性 融 合 タンパク 質 です。アバタセプトは 免 疫 応 答 において、 抗 原 提 示 細 胞 表 面 のCD80及 びCD86に 特 異 的 に 結 合 することで、T 細 胞 の 活 性 化 に 必 要 なCD80/86とCD28の 相 互 作 用 による 共 刺 激 シグナルを 選 択 的 かつ抑 制 的 に 調 節 する 新 規 作 用 機 序 により、 関 節 リウマチの 症 候 及 び 症状 、 身 体 機 能 、 健 康 関 連 の 生 活 の 質 の 改 善 作 用 を 発 揮 しま す。ま た 本剤 は 、メトトレ キサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 患 者 、 抗 T N F 製 剤 に 対して 効 果 不 十 分 な 患 者 のいずれにおいても 効 果 を 示 し、 新 規 の 作 用機 序 をもつ 本 剤 の 重 要 性 が 示 唆 されました。海 外 では、1995 年 に 臨 床 開 発 を 開 始 し、 関 節 リウマチ 治 療 薬 として2005 年 12 月 23 日 に 米 国 で 最 初 に 承 認 され、 欧 州 では 中 央 審 査 方式 により2007 年 5 月 21 日 に 承 認 されました。2013 年 2 月 現 在 、アバタセプトは 世 界 50ヵ 国 以 上 で 承 認 されています。日 本 では、ブリッジング 戦 略 にもとづいた 開 発 を 行 いました。 関 節リウマチ 患 者 を 対 象 に、 国 内 では 日 本 人 における 安 全 性 及 び 薬 物 動態 を 検 討 する 第 Ⅰ 相 試 験 ( 単 回 及 び 反 復 投 与 試 験 )、 用 量 反 応 性 を 検討 する 第 Ⅱ 相 試 験 (ブリッジング 試 験 ) 及 び 長 期 の 安 全 性 を 検 討 する第 Ⅲ 相 試 験 ( 長 期 継 続 投 与 試 験 )を 実 施 し、 海 外 で 実 施 した 臨 床 試 験成 績 を 日 本 人 に 外 挿 して 臨 床 デー タパッケー ジとし、2008 年 9 月18 日 に 製 造 販 売 申 請 をしました。その 結 果 、2010 年 7 月 23 日 に 承認 を 取 得 しました。3

オレンシアの 特 性1. 新 規 の 作 用 機 序 : 抗 原 提 示 細 胞 とT 細 胞 間 の 共 刺 激 シグナルを 阻 害 し、T 細 胞 活 性 化 を 抑 制オレンシアは、 関 節 リウマチ(RA)における 炎 症 発 生 の 上 流 に 位 置 する 抗 原 提 示 細 胞 とT 細 胞 間 の 共 刺 激 シグナルを 阻 害 することでT 細 胞 の 活 性 化 を 抑 制 し(in vitro)、 下 流 の 炎 症 性 サイトカインやメディエーターの 産 生 を抑 制 しま す(in vitro)。 (p.43 〜 48)2. 4 週 以 降 は4 週 間 間 隔 、30 分 での 点 滴 静 脈 内 投 与オレン シア は 、 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、4 週 以 降 は 4 週 間 間 隔 で3 0 分 か け て 点 滴 静 脈 内 投 与 しま す。(p.7)3. 長 期 間 にわたりRAの 疾 患 活 動 性 を 抑 制 し、 身 体 機 能 を 改 善オレンシアは 、メトトレ キサートに 効 果 不 十 分 な R Aを 対 象 とした 国 内 ・ 海 外 臨 床 試 験 、 及 び 抗 T N F 製 剤 に 効 果不 十 分 なRAを 対 象 とした 海 外 臨 床 試 験 において、 長 期 間 にわたりRAの 疾 患 活 動 性 を 抑 制 し、さらに 身 体 機 能 を改 善 しました。 (p.14 ~ 30)4

4. 副 作 用 の 概 要 ( 承 認 時 まで)< 国 内 臨 床 試 験 >国 内 の 臨 床 試 験 において、 安 全 性 評 価 対 象 223 例 中 186 例 (83.4%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)注が 認 められました。 主 な 副 作 用 は、 上 気 道 感 染 1) 7 6 例 ( 3 4 . 1 % )、 上 気 道 の 炎 症 2 4 例 ( 1 0 . 8 % )、 口 内 炎 2 0 例注( 9 . 0 % )、 発 疹2) 15 例 ( 6 . 7 %)、 高 血 圧 13 例 ( 5 . 8 %) 等 でした 。ま た 、 主 な 臨 床 検 査 値 異 常 は 、リンパ 球 減 少28 例 (12.6%)、 血 圧 上 昇 26 例 (11.7%)、 白 血 球 増 加 26 例 (11.7%)、ALT(GPT) 増 加 20 例 (9.0%)、 血圧 低 下 14 例 (6.3%)、 尿 中 白 血 球 陽 性 13 例 (5. 8%) 等 でした。 (p.31 ~ 35)注 1) 鼻 咽 頭 炎 を 含 む注 2) 湿 疹 、 痒 疹 、 紅 斑 を 含 む< 海 外 臨 床 試 験 >海 外 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 において、 安 全 性 評 価 対 象 1,955 例 中 1,020 例 (52. 2%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値異 常 を 含 む)が 認 められました。 主 な 副 作 用 は 頭 痛 195 例 (10.0%)、 悪 心 118 例 (6.0%)、 上 気 道 感 染 93 例(4. 8%)、 浮 動 性 めまい90 例 (4.6%)、 下 痢 72 例 (3.7%)、 疲 労 69 例 (3.5%)、 鼻 咽 頭 炎 63 例 (3. 2%) 等 でした。 (p.36 ~ 37)( 投 与 直 後 の 有 害 事 象 )海 外 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 のうち3 試 験 ( 安 全 性 評 価 対 象 1,650 例 )において、 投 与 直 後 の 有 害 事 象 ( 投 与 開 始後 1 時 間 以 内 に 発 現 した 有 害 事 象 )は、プラセボ 群 に 比 べ 本 剤 投 与 群 の 患 者 でより 多 く 認 められました( 本 剤 投与 群 で9.8%、プラセボ 群 で6.7%)。 本 剤 投 与 群 で 認 められた 主 な 事 象 (>1.0%)は、 浮 動 性 めまい(2.1%)、頭 痛 ( 1. 8 % )、 高 血 圧 ( 1. 2 % )で し た 。1% 以 下 で 0 . 1% を 上 ま わ った 事 象 は 、 低 血 圧 、 血 圧 上 昇 、 呼 吸 困 難 等 の心 肺 症 状 の ほ か 、 悪 心 、 潮 紅 、 蕁 麻 疹 、 咳 嗽 、 過 敏 症 、そ う 痒 症 、 発 疹 、 喘 鳴 で し た 。な お 、 重 大 な 副 作 用 と し て 、 敗 血 症 ( 0 . 4 % )、 肺 炎 ( 0 . 3 % )、 蜂 巣 炎 ( 0 . 4 % )、 局 所 感 染 ( 0 . 2 % )、 尿 路 感 染 ( 0 . 1 % )、気 管 支 炎 ( 0 . 1% )、 憩 室 炎 ( 0 . 1% )、 急 性 腎 盂 腎 炎 ( 0 . 1% ) 等 の 重 篤 な 感 染 症 、シ ョッ ク、ア ナ フィ ラ キ シ ー 様症 状 及 び 低 血 圧 、 蕁 麻 疹 、 呼 吸 困 難 等 の 重 篤 な 過 敏 症 ( 頻 度 不 明 )、 間 質 性 肺 炎 ( 1% 未 満 )が あ ら わ れ る こ とがあります。「 効 能 又 は 効 果 」、「 用 法 及 び 用 量 」、「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」、< 効 能 ・ 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >、< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の注 意 > 等 の 詳 細 についてはp.7 ~13、 副 作 用 の 詳 細 についてはp.31 ~ 37をご 覧 ください。5

製 品 概 要組 成 ・ 性 状1. 組 成本 製 品 は、オレンシア 点 滴 静 注 用 250mgのバイアル 及 び 調 製 専 用 シリンジからなる。成分1バイアルの 分 量ンシア点 滴 静 注 用 250mg調 製 専 用 シリンジ:本 剤 はチャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 を 用 いて 製 造 される。 培 養 工 程 で 遺 伝 子 組 換 えヒトインスリンを 使 用 しており、また、 遺 伝 子 組 換 えヒトインスリンの 精 製 工 程 において、ブタすい 臓 由 来 トリプシンを 使 用 している。2. 製 剤 の 性 状p( 生 理 食 塩 液 に 対 する)有 効 成 分 に 関 する 理 化 学 的 知 見一 般 名 :アバタセプト ( 遺 伝 子 組 換 え)Abatacept (Genetical Recombination)本質 :アバタセプトは 遺 伝 子 組 換 え 融 合 タンパク 質 で、1 ~ 125 番 目 はヒト 細 胞 傷 害 性 Tリンパ 球 抗 原 -4、 及 び126~ 358 番 目 は ヒトI g G 1に 由 来 す る 改 変 型 F c 領 域 か ら なり、131、137、14 0 及 び14 9 番 目 のア ミ ノ 酸 残 基がSerに 置 換 されている。アバタセプトはチャイニーズハムスター 卵 巣 細 胞 により 産 生 される。アバタセプトは358 個 のアミノ 酸 残 基 からなるサブユニット2 分 子 から 構 成 される 糖 タンパク 質 ( 分 子 量 : 約 92,000)である。アバタセプト(L4g)L4g1 6

効 能 又 は 効 果効 能 又 は 効 果関 節 リウマチ( 既 存 治 療 で 効 果 不 十 分 な 場 合 に 限 る)< 効 能 ・ 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >(1) 過 去 の 治 療 において、 少 なくとも1 剤 の 抗 リウマチ 薬 による 適 切 な 治 療 を 行 っても、 効 果 不 十 分 な 場 合 に 投 与すること。(2) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと(「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )。また、 本 剤 と 他 の 生 物 製 剤 の 併用 について、 有 効 性 及 び 安 全 性 は 確 立 していないので、 併 用 を 避 けること。用 法 及 び 用 量用 法 及 び 用 量通 常 、 成 人 にはアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 以 下 の 用 量 を1 回 の 投 与 量 とし 点 滴 静 注 する。 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与 を 行 うこと。の 体 重0kg0kg 以 上 100kg 以 下100kgをえる投 与 量500mg750mg1gバイアル2バイアル3バイアル4バイアル< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >( 1) 調 製 方 法1) 投 与 量 及 び 必 要 なバイアル 数 について、【 用 法 及 び 用 量 】の 表 を 参 照 する。2) 本 剤 に 添 付 されたシリコーン 油 を 塗 布 していない 専 用 のディスポーザブルシリンジ 及 び18 ~ 21Gの 注 射 針を 用 いて、 本 剤 1バイアル 当 たり10 mLの 日 局 注 射 用 水 ( 日 局 生 理 食 塩 液 も 使 用 可 )で 溶 解 し、 日 局 生 理 食塩 液 で 希 釈 する〔シリコーン 油 が 塗 布 されたシリンジを 用 いて 調 製 した 場 合 、 本 剤 の 溶 液 中 に 浮 遊 物 が 生 じる こ と が あ る た め 廃 棄 す る こ と 。〕(「 適 用 上 の 注 意 」の 項 参 照 )。( 2 ) 投 与 方 法1) 本 剤 の 希 釈 液 の 全 量 を30 分 かけて 点 滴 静 注 する。2) 本 剤 は、 無 菌 ・パイロジェンフリーで 蛋 白 結 合 性 の 低 い0. 2 ~ 1. 2 ミクロンのメンブランフィルターを 用いたインラインフィルターを 通 して 投 与 すること。3) 本 剤 は、 独 立 したラインにより 投 与 するものとし、 他 の 注 射 剤 ・ 輸 液 等 と 混 合 しないこと。7

「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」の 改 訂 に 十 分 ご 留 意 ください。警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意【 警 告 】1. 本 剤 を 投 与 された 患 者 に、 重 篤 な 感 染 症 等 があらわれることがある。 敗 血 症 、 肺 炎 、 真 菌 感 染 症 を 含 む 日 和 見感 染 症 等 の 致 命 的 な 感 染 症 が 報 告 されているため、 十 分 な 観 察 を 行 うなど 感 染 症 の 発 現 に 注 意 すること。また、 本 剤 との 関 連 性 は 明 らかではないが、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 も 報 告 されている。 本 剤 が 疾 病 を 完 治 させる 薬 剤 でないことも 含 め、これらの 情 報 を 患 者 に 十 分 説 明 し、 患 者 が 理 解 したことを 確 認 した 上 で、 治 療 上 の 有 益 性 が危 険 性 を 上 まわると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること。また、 本 剤 の 投 与 において、 重 篤 な 副 作 用 により、 致命 的 な 経 過 をたどることがあるので、 緊 急 時 に 十 分 に 措 置 できる 医 療 施 設 及 び 医 師 のもとで 投 与 し、 本 剤 投 与後 に 副 作 用 が 発 現 した 場 合 には、 担 当 医 に 連 絡 するよう 患 者 に 注 意 を 与 えること。2. 本 剤 の 治 療 を 行 う 前 に、 少 なくとも1 剤 の 抗 リウマチ 薬 の 使 用 を 十 分 勘 案 すること。また、 本 剤 についての 十分 な 知 識 とリウマチ 治 療 の 経 験 をもつ 医 師 が 使 用 すること。【 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと)】1. 本 剤 の 成 分 に 対 し 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者2. 重 篤 な 感 染 症 の 患 者 [ 症 状 を 悪 化 させるおそれがある。]【 使 用 上 の 注 意 】1. 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること)(1) 感 染 症 の 患 者 又 は 感 染 症 が 疑 われる 患 者 (「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )(2) 結 核 の 既 感 染 者 ( 特 に 結 核 の 既 往 歴 のある 患 者 及 び 胸 部 レントゲン 上 結 核 治 癒 所 見 のある 患 者 )[ 結 核 を 活 動 化させる 可 能 性 が 否 定 できないので、 胸 部 レントゲン 検 査 等 を 定 期 的 に 行 うなど、 結 核 症 状 の 発 現 に 十 分 注 意 するこ と 。](「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )(3) 易 感 染 性 の 状 態 にある 患 者 [ 感 染 症 を 誘 発 するおそれがある。](4) 間 質 性 肺 炎 の 既 往 歴 のある 患 者 [ 間 質 性 肺 炎 が 増 悪 又 は 再 発 することがある。](「 重 大 な 副 作 用 」の 項 参 照 )(5) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 のある 患 者 (「 重 要 な 基 本 的 注 意 」の 項 参 照 )( 6 ) 高 齢 者 (「 高 齢 者 へ の 投 与 」の 項 参 照 )8

2. 重 要 な 基 本 的 注 意(1) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと。 海 外 で 実 施 したプラセボを 対 照 とした 臨 床 試 験 において、 本 剤 と 抗TNF 製 剤 の 併 用 療 法 を 受 けた 患 者 では 併 用 による 効 果 の 増 強 は 示 されておらず、 感 染 症 及 び 重 篤 な 感 染 症 の 発現 率 が 抗 TNF 製 剤 のみによる 治 療 を 受 けた 患 者 での 発 現 率 と 比 べて 高 かった。また、 抗 TNF 製 剤 等 の 生 物 製 剤から 本 剤 に 切 り 替 える 際 には、 感 染 症 の 徴 候 について 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること。(2) 本 剤 に 関 連 した 過 敏 症 又 はアナフィラキシー 様 症 状 が 報 告 されている。 重 篤 な 過 敏 症 又 はアナフィラキシー 様 症状 が 発 現 した 場 合 は、 速 やかに 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと。(3) 本 剤 を 含 む 免 疫 系 に 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 において、 感 染 症 及 び 悪 性 腫 瘍 に 対 する 宿 主 の 感 染 防 御 機 構 やワクチン接 種 に 対 する 応 答 に 影 響 を 及 ぼす 可 能 性 があるので、 下 記 の 点 に 注 意 すること。1) 感 染 症1 本 剤 を 投 与 された 患 者 に、 敗 血 症 や 肺 炎 を 含 む 重 篤 な 感 染 症 が 報 告 されており、 致 命 的 な 経 過 をたどることがある。 重 篤 な 感 染 症 の 多 くは、 免 疫 抑 制 療 法 を 併 用 している 患 者 において 認 められている。 感 染 症 の 再 発 を 繰り 返 す 患 者 、 易 感 染 性 の 状 態 に あ る 患 者 、あ る い は 慢 性 、 潜 在 性 の 感 染 又 は 局 所 感 染 が あ る 患 者 に 対 して 本 剤の 使 用 を 考 慮 する 場 合 、 感 染 症 の 発 現 や 増 悪 に 十 分 注 意 すること。また、 本 剤 投 与 中 は、 十 分 な 観 察 を 行 い 新たな 感 染 症 の 発 現 に 注 意 すること。 重 篤 な 感 染 症 が 発 現 した 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと。2 本 剤 投 与 に 先 立 って 結 核 に 関 する 十 分 な 問 診 、 胸 部 レントゲン 検 査 及 びツベルクリン 反 応 検 査 を 行 い、 適 宜 胸 部C T 検 査 、インターフェロンγ 応 答 測 定 (クォンティフェロン) 等 を 行 うことにより、 結 核 感 染 の 有 無 を 確 認 すること。 結 核 の 既 往 歴 を 有 する 場 合 及 び 結 核 感 染 が 疑 われる 場 合 には、 結 核 の 診 療 経 験 がある 医 師 に 相 談 すること。以 下 の い ず れ か の 患 者 に は 、 原 則 と し て 抗 結 核 薬 を 投 与 し た 上 で 、 本 剤 を 投 与 す る こ と 。(1) 胸 部 画 像 検 査 で 陳 旧 性 結 核 に 合 致 するか 推 定 される 陰 影 を 有 する 患 者( 2 ) 結 核 の 治 療 歴 ( 肺 外 結 核 を 含 む )を 有 す る 患 者(3)ツベルクリン 反 応 検 査 やインターフェロンγ 応 答 測 定 (クォンティフェロン)などの 検 査 により、 既 感 染 が 強 く疑 われる 患 者(4) 結 核 患 者 との 濃 厚 接 触 歴 を 有 する 患 者また、 本 剤 投 与 中 も、 胸 部 レントゲン 検 査 等 の 適 切 な 検 査 を 定 期 的 に 行 うなど 結 核 症 の 発 現 には 十 分 に 注 意 し、患 者 に 対 し、 結 核 を 疑 う 症 状 が 発 現 した 場 合 ( 持 続 する 咳 、 発 熱 等 )には 速 やかに 担 当 医 に 連 絡 するよう 説 明 する こ と 。な お 、 結 核 の 活 動 性 が 確 認 さ れ た 場 合 は 本 剤 を 投 与 し な い こ と 。3 抗 TNF 製 剤 によるB 型 肝 炎 ウイルスの 再 活 性 化 が 報 告 されている。 本 剤 投 与 に 先 立 って 肝 炎 ウイルス 感 染 の 有無 を 確 認 すること。B 型 肝 炎 ウイルスキャリアの 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 は、 患 者 の 臨 床 症 状 と 臨 床 検 査 値の 観 察 を 十 分 に 行 い、B 型 肝 炎 の 再 燃 の 徴 候 に 注 意 すること。なお、 臨 床 試 験 では、ウイルス 肝 炎 のスクリーニング 検 査 で 陽 性 であった 患 者 は 試 験 対 象 から 除 外 された。2) 悪 性 腫 瘍臨 床 試 験 において、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 が 報 告 されている(「 臨 床 成 績 」の 項 参 照 )。 本 剤 に 起 因 するか 明 らかではないが、 悪 性 腫 瘍 の 発 現 には 注 意 すること。3) 予 防 接 種本 剤 投 与 中 及 び 投 与 中 止 後 3 ヵ 月 間 は、 生 ワクチン 接 種 により 感 染 する 潜 在 的 リスクがあるので、 生 ワクチン接 種 を 行 わないこと。また、 一 般 に 本 剤 を 含 む 免 疫 系 に 影 響 を 及 ぼす 薬 剤 は、 予 防 接 種 の 効 果 を 低 下 させる 可能 性 がある。(4) 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 のある 患 者 に 本 剤 を 投 与 する 場 合 には、 慢 性 閉 塞 性 肺 疾 患 の 増 悪 や 気 管 支 炎 を 含 む 重 篤 な 副作 用 が 発 現 したとの 報 告 があるので 十 分 注 意 すること。(5) 本 剤 投 与 により 既 存 の 乾 癬 の 悪 化 又 は 新 規 発 現 が 惹 起 される 可 能 性 がある。 既 存 の 乾 癬 の 悪 化 及 び 新 規 発 現 に注 意 し 、 必 要 に 応 じ て 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 。9

3 . 副 作 用副 作 用 の 概 要 ( 承 認 時 まで)< 国 内 臨 床 試 験 >国 内 の 臨 床 試 験 において、 安 全 性 評 価 対 象 223 例 中 186 例 (83. 4%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)が 認 め注られた。 主 な 副 作 用 は、 上 気 道 感 染 1) 注 2)7 6 例 ( 3 4 . 1 % )、 上 気 道 の 炎 症 2 4 例 ( 1 0 . 8 % )、 口 内 炎 2 0 例 ( 9 . 0 % )、 発 疹15 例 ( 6 . 7 % )、 高 血 圧 13 例 ( 5 . 8 % ) 等 で あった 。ま た 、 主 な 臨 床 検 査 値 異 常 は 、リンパ 球 減 少 2 8 例 ( 12 . 6 % )、 血 圧上 昇 26 例 (11.7%)、 白 血 球 増 加 26 例 (11.7%)、ALT(GPT) 増 加 20 例 (9.0%)、 血 圧 低 下 14 例 (6.3%)、 尿 中 白血 球 陽 性 13 例 (5.8%) 等 であった。注 1 ) 鼻 咽 頭 炎 を 含 む注 2 ) 湿 疹 、 痒 疹 、 紅 斑 を 含 む< 海 外 臨 床 試 験 >海 外 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 において、 安 全 性 評 価 対 象 1,955 例 中 1,020 例 (52.2%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)が 認 められた。 主 な 副 作 用 は 頭 痛 195 例 (10.0%)、 悪 心 118 例 (6.0%)、 上 気 道 感 染 93 例 (4.8%)、 浮 動 性 めまい90例 ( 4 . 6 % )、 下 痢 7 2 例 ( 3 . 7 % )、 疲 労 6 9 例 ( 3 . 5 % )、 鼻 咽 頭 炎 6 3 例 ( 3 . 2 % ) 等 で あ っ た 。( 投 与 直 後 の 有 害 事 象 )海 外 の 二 重 盲 検 比 較 試 験 のうち3 試 験 ( 安 全 性 評 価 対 象 1,650 例 )において、 投 与 直 後 の 有 害 事 象 ( 投 与 開 始 後 1時 間 以 内 に 発 現 した 有 害 事 象 )は、プラセボ 群 に 比 べ 本 剤 投 与 群 の 患 者 でより 多 く 認 められた( 本 剤 投 与 群 で9. 8%、プ ラ セ ボ 群 で 6 . 7 % )。 本 剤 投 与 群 で 認 め ら れ た 主 な 事 象 ( > 1 . 0 % )は 、 浮 動 性 め ま い( 2 . 1 % )、 頭 痛 ( 1 . 8 % )、 高 血 圧( 1. 2 % )で あ っ た 。1 % 以 下 で 0 . 1 % を 上 ま わ っ た 事 象 は 、 低 血 圧 、 血 圧 上 昇 、 呼 吸 困 難 等 の 心 肺 症 状 の ほ か 、 悪 心 、 潮紅 、 蕁 麻 疹 、 咳 嗽 、 過 敏 症 、そ う 痒 症 、 発 疹 、 喘 鳴 で あ っ た 。(1) 重 大 な 副 作 用1) 重 篤 な 感 染 症 : 敗 血 症 ( 0 . 4 % )、 肺 炎 ( 0 . 3 % )、 蜂 巣 炎 ( 0 . 4 % )、 局 所 感 染 ( 0 . 2 % )、 尿 路 感 染 ( 0 . 1 % )、 気 管支 炎 ( 0. 1%)、 憩 室 炎 ( 0. 1%)、 急 性 腎 盂 腎 炎 ( 0. 1%) 等 の 重 篤 な 感 染 症 が あら わ れることが あ る ので、 患 者の 状 態 を 十 分 に 観 察 し、 異 常 が 認 められた 場 合 には、 投 与 中 止 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと。2) 重 篤 な 過 敏 症 ( 頻 度 不 明 ):ショック、アナフィラキシー 様 症 状 及 び 低 血 圧 、 蕁 麻 疹 、 呼 吸 困 難 等 の 重 篤 な 過 敏症 があらわれることがあるので、 観 察 を 十 分 に 行 い、このような 反 応 が 認 められた 場 合 には 速 やかに 投 与 を中 止 し 、 適 切 な 処 置 を 行 う こ と 。3) 間 質 性 肺 炎 (1% 未 満 ): 間 質 性 肺 炎 が あら わ れること が あ る ので、 発 熱 、 咳 嗽 、 呼 吸 困 難 等 の 呼 吸 器 症 状 に 十分 注 意 し、 異 常 が 認 めら れ た 場 合 には 、 速 や か に 胸 部 レント ゲ ン 検 査 、 胸 部 C T 検 査 及 び 血 液 ガ ス 検 査 等 を 実施 し、 本 剤 の 投 与 を 中 止 するとともに 適 切 な 処 置 を 行 うこと。なお、 間 質 性 肺 炎 の 既 往 歴 のある 患 者 には、 定期 的 に 問 診 を 行 うなど、 注 意 すること。10

(2)その 他 の 副 作 用次 のような 副 作 用 があらわれた 場 合 には、 症 状 に 応 じて 適 切 な 処 置 を 行 うこと。( 発 現 頻 度 は 海 外 臨 床 試 験 又 は 国内 臨 床 試 験 の 結 果 に よ り 算 出 し た 。 但 し 、 海 外 及 び 国 内 で 発 現 し た 副 作 用 に つ い て は 、 高 い 方 の 頻 度 に 基 づ く 。) 11

4. 高 齢 者 への 投 与一 般 に 高 齢 者 では 生 理 機 能 が 低 下 しているので、 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 しながら 慎 重 に 投 与 し、 適 宜 減 量 も 考 慮 すること。5 . 妊 婦 、 産 婦 、 授 乳 婦 等 へ の 投 与(1) 妊 婦 又 は 妊 娠 している 可 能 性 のある 婦 人 には、 治 療 上 の 有 益 性 が 危 険 性 を 上 回 ると 判 断 される 場 合 にのみ 投 与 すること。[ 妊 娠 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物 実 験 (ラット 及 びウサギ)において 本 剤 の 胎 盤 通 過性 が 認 められている。また、 動 物 実 験 では 最 高 投 与 量 (マウスで300mg/kg、ラット 及 びウサギで200mg/kg)まで 催 奇 形 性 は 認 められなかったが、 投 与 量 200mg/kg(ヒトに10mg/kg 投 与 した 場 合 の 全 身 曝 露 量 (AUC)の11 倍 のAUC)でラット 雌 出 生 児 に 自 己 免 疫 様 の 所 見 が 認 められている。](2) 授 乳 中 の 婦 人 には、 授 乳 を 中 止 させること。[ 授 乳 中 の 投 与 に 関 する 安 全 性 は 確 立 していない。 動 物 実 験 (ラット)で 本 剤 の 乳 汁 移 行 が 認 め ら れ て い る 。]6. 小 児 等 への 投 与小 児 等 に 対 する 安 全 性 及 び 有 効 性 は 確 立 していない( 国 内 での 使 用 経 験 がない)。7. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響本 剤 は 添 加 剤 としてマルトースを 含 有 している。グルコース 脱 水 素 酵 素 (GDH) 法 を 用 いた 血 糖 測 定 法 ではマルトースが 測 定 結 果 に 影 響 を 与 え、 実 際 の 血 糖 値 よりも 高 値 を 示 す 場 合 があることが 報 告 されている。 本 剤 を 投 与 されている患 者 の 血 糖 値 の 測 定 には、マルトースの 影 響 を 受 ける 旨 の 記 載 がある 血 糖 測 定 用 試 薬 及 び 測 定 器 は 使 用 しないこと。8 . 適 用 上 の 注 意( 1) 溶 解 方 法 : 本 剤 に 添 付 されたシリコーン 油 を 塗 布 していない 専 用 のディスポーザブルシリンジ 及 び18 ~ 21Gの 注射 針 を 用 いて、 本 剤 1バイアル 当 たり10mLの 日 局 注 射 用 水 ( 日 局 生 理 食 塩 液 も 使 用 可 )で 溶 解 する。• 本 剤 のバイアルのフリップオフキャップを 外 し、ゴム 栓 表 面 をエタノール 綿 で 清 拭 する。• 注 射 針 をゴム 栓 の 中 央 に 刺 入 し、1バイアル 当 たり10mLの 日 局 注 射 用 水 ( 日 局 生 理 食 塩 液 も 使 用 可 )をバイアルの 壁 面 に 沿 って 流 れるように 静 かに 注 入 する(その 際 に 陰 圧 状 態 でないバイアルは 使 用 しないこと)。• 内 容 物 を 泡 立 てないように 注 意 し、バイアルを 緩 やかに 渦 をまくように 回 転 させて 完 全 に 溶 解 する。 決 して激 しく 振 らず、 長 時 間 振 り 混 ぜないこと。• 完 全 に 溶 解 した 後 、 泡 立 ちがある 場 合 にはバイアル 内 に 針 で 通 気 して 泡 を 消 散 させる。 溶 解 後 の 液 は、 無 色か ら 微 黄 色 の 澄 明 な 液 で あ る( 微 粒 子 、 変 色 、 異 物 を 認 め た も の は 使 用 し な い こ と )。( 2 ) 希 釈 方 法 :1) 溶 解 後 速 やかに 総 液 量 約 100mLとなるように 日 局 生 理 食 塩 液 で 希 釈 する。• あらかじめ 日 局 生 理 食 塩 液 100mLの 点 滴 バッグ 又 はボトルから、バイアルの 溶 解 液 と 同 じ 容 量 分 (バイアルが2 本 の 場 合 は20mL、3 本 の 場 合 は30mL、4 本 の 場 合 は40mL)を 抜 き 取 っておく。• 本 剤 に 添 付 されたシリコーン 油 を 塗 布 していない 専 用 のディスポーザブルシリンジ 及 び18 ~ 21Gの 注 射 針を 用 い て 、 各 バ イ ア ル の 溶 解 液 を 点 滴 バ ッ グ 又 は ボ ト ル に 緩 徐 に 注 入 し 、 緩 や か に 混 和 す る 。2) 希 釈 液 に 微 粒 子 や 変 色 がないか 目 視 で 確 認 すること。 微 粒 子 又 は 変 色 が 認 められた 場 合 は 希 釈 液 を 使 用 しないこと。3) 希 釈 後 は 速 や か に 使 用 すること(な お 、 希 釈 後 や む をえず 保 存 する 場 合 は 、2 〜 25 ℃で 保 存 し、24 時 間 以 内に 使 用 すること)。( 3) 調 製 時 : 本 剤 をシリコーン 油 が 塗 布 されたシリンジを 用 いて 調 製 しないこと。〔 本 剤 の 溶 液 中 に 浮 遊 物 が 生 じることがある。〕シリコーン 油 が 塗 布 されたシリンジを 用 いて 調 製 した 溶 液 は 廃 棄 すること。12

9 .そ の 他 の 注 意(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では12.0ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.0 ~12.2ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では42.9ヵ 月 ( 長期 試 験 の 投 与 期 間 1.9 ~71.9 ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で 実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。(2) 本 剤 単 剤 投 与 での 使 用 経 験 は 限 られている。(3) 本 剤 投 与 後 、 本 剤 に 対 する 抗 体 が 産 生 されることがある。 海 外 臨 床 試 験 において 投 与 期 間 として 最 長 8 年 間 、 本 剤による 治 療 を 行 った 関 節 リウマチ 患 者 3,985 例 について 本 剤 に 対 する 抗 体 の 発 現 を 評 価 したところ、 投 与 期 間中 の 抗 体 陽 性 率 は3, 877 例 中 187 例 (4. 8%)、 投 与 中 断 又 は 中 止 した 患 者 における 最 終 投 与 後 43 日 以 降 の 抗体 陽 性 率 は1, 888 例 中 103 例 (5.5%)であった。また、 評 価 が 可 能 であった48 例 中 22 例 に 中 和 抗 体 活 性 が 認め ら れ て い る 。 国 内 臨 床 試 験 で は 、 投 与 期 間 中 の 抗 体 陽 性 率 が 2 31 例 中 7 例 ( 3 . 0 % )、 投 与 中 断 ( 最 長 約 3 年 ) 又は 中 止 例 を 含 めた 全 体 の 陽 性 率 が231 例 中 33 例 (14.3%)であり、 評 価 が 可 能 であった25 例 中 8 例 に 中 和 抗体 活 性 が 認 め ら れ て い る 。な お 、 抗 体 の 発 現 と 効 果 又 は 有 害 事 象 と の 関 連 は 明 ら か で は な い 。(4)マウスのがん 原 性 試 験 ( 投 与 量 20、65 及 び200mg/kgで 週 1 回 、 雄 :84 週 間 ・ 雌 :88 週 間 、 皮 下 投 与 )において、リンパ 腫 及 び 雌 マウスの 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 上 昇 が 報 告 されている。これら 腫 瘍 の 発 生 には、マウス 白 血 病 ウイルス 及 びマウス 乳 癌 ウイルスと 本 剤 の 免 疫 抑 制 作 用 との 関 連 が 示 唆 されている。(5) 海 外 において、JC ウイルスの 発 現 は 確 認 されていないものの 本 剤 投 与 中 に 進 行 性 多 巣 性 白 質 脳 症 (PML)を 再発 した 症 例 が 市 販 後 に 報 告 されている。(6) 本 剤 とタクロリムス 等 のカルシニューリン 阻 害 薬 との 併 用 について、 安 全 性 は 確 立 していない。13

オレン シア は 、 国 内 第 Ⅱ 相 試 験 ( I M 1 0 1 - 0 7 1)に お いて、 海 外 第 Ⅱ 相 試 験 ( I M 1 0 1 - 1 0 0 )と 類 似 した 用 量 反 応 性 を 示 し 、また 、 薬 物 動 態 、安 全 性 も 国 内 と 海 外 で 類 似 したことにより、 国 内 での 第 Ⅲ 相 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 行 わず、 海 外 の 臨 床 試 験 成 績 も 承 認 申 請 時 の 臨 床 データパ ッ ケ ー ジ として 審 査 ・ 評 価 され まし た 。な お 、 本 項 で 紹 介 す る 海 外 臨 床 成 績 に は 、 一 部 国 内 の 承 認 内 容 と 異 なる 成 績 が 含 ま れて い ま す。「 効 能 又 は 効 果 」、「 用 法 及 び 用 量 」、「 警 告 ・ 禁 忌 を 含 む 使 用 上 の 注 意 」、< 効 能 ・ 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 >、< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 等 についてはp.7 ~ 13をご 覧 ください。臨 床 成 績 に 関 する 事 項1. 臨 床 成 績(1) 国 内 第 Ⅱ 相 試 験IM101- 071 試 験メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重盲 検 用 量 反 応 試 験 (ブリッジング 試 験 ) 1)1) 試 験 概 要対象 :メトトレキサート(MTX)を12 週 間 以 上 服 用 して 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチ(RA) 患 者 194 例( 腫 脹 関 節 数 10 関 節 以 上 、 疼 痛 関 節 数 12 関 節 以 上 、CRP1.0mg/dL 以 上 )方法 :オレンシア10mg/kg+MTX 群 、オレンシア2mg/kg ※ +MTX 群 、プラセボ+MTX 群 の3 群 に 無 作 為 割 付し、オレンシア 又 はプ ラ セ ボ を1、15 、2 9 日 目 及 びこれ 以 降 は 2 8 日 ごとに141 日 目 ま で、3 0 分 か け て 点 滴静 脈 内 投 与評 価 : 主 要 評 価 項 目 ―169 日 目 でのACR20 改 善 率 による 用 量 反 応 性副 次 的 評 価 項 目 ―169 日 目 のACR 50 及 びACR70 改 善 率 、HAQ 改 善 例 の 割 合 、 安 全 性 等※ 承 認 外 用 法 ・ 用 量本 でさたンシアの 用 法 及 び 用 量通 常 、 成 人 にはアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 以 下 の用 量 を1 回 の 投 与 量 とし 点 滴 静 注 する。 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与 を 行 うこと。患 者 の 体 重60kg 未 満60kg 以 上 100kg 以 下100kgを 超 える投 与 量500mg750mg1gバイアル 数2バイアル3バイアル4バイアル14

2 ) 患 者 背 景 特 に 注 記 のない 限 り 数 値 は 平 均 値 標 準 。 患 者 による 疼 痛 評 価 、 患 者 による 疾 患 活 動 性 の 全 般 評 価 、 並 びに 医 師 による 疾 患 活 動 性 の 全 般 評 価 については、100mmのジュアルアナログスール(VAS)による。3 )A C R 改 善 率169 日 目 のACR20 改 善 率 は、オレンシア10mg/kg+MTX 群 77.0%(47/61 例 )、オレンシア2mg/kg ※ +MTX 群62.7%(42/67 例 )、プラセボ+MTX 群 21. 2%(14/66 例 )であり、Cochran-Armitageの 傾 向 検 定 により 統 計学 的 に 有 意 な 用 量 反 応 性 が み ら れ ま し た( p < 0 . 0 0 1 )。 p

4 )D A S 2 8 - C R P169 日 目 の 評 価 においてDAS 28-CRPによる 寛 解 (2.6 未 満 )を 達 成 した 患 者 の 割 合 は、オレンシア10mg/kg+MTX 群 で24.6%でした。また、オレンシア10mg/kg+MTX 群 のDAS28-CRPの 平 均 値 はベースラインの6.0から、 投 与 169 日 目 には3. 5に 低 下 しました。 p< 0.001( 対 プラセボ+MTX 群 ;ANCOVA)例 数 :いずれかの 評 価 時 点 でベースラインと 投 与 開 始 後 のデータが 共 にある 験 者 (LOCF 解 析 )※ 承 認 外 用 法 ・ 用 量HAQ(Heath DAS(ieae Aeent ativit Qetionnaire) ore)16

5 )H A Q 改 善 例 の 割 合169 日 目 においてHAQの 改 善 (HAQスコアがベースラインから0.3 以 上 減 少 )が 認 められた 患 者 の 割 合 は、オレンシア10mg/kg+MTX 群 で37/61 例 (60.7%)でした。 (HAQ 改 善 例 の 割 合 及 び95% 区 間 ) HAQ(Heath Aeent Qetionnaire)6 ) 安 全 性 本 試 験 を 含 む 国 内 臨 床 試 験 における 有 害 事 象 の 概 要 についてはp.31 〜 35をご 覧 ください。※ 承 認 外 用 法 ・ 用 量通 常 、 成 人 にはアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 以 下 の用 量 を1 回 の 投 与 量 とし 点 滴 静 注 する。 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与 を 行 うこと。患 者 の 体 重60kg 未 満60kg 以 上 100kg 以 下100kgを 超 える投 与 量500mg750mg1gバイアル 数2バイアル3バイアル4バイアル17

本 項 で 紹 介 する 臨 床 試 験 は、メトトレキサート(MTX)に 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し、MTX 併 用 下 でのオレンシアの 有 効 性 ・ 安 全 性が 検 討 されて い ま す。 本 試 験 で は 、 併 用 薬 の M T X の 用 法 ・ 用 量 が 、 本 邦 で の 承 認 用 量 と 異 な って い ま す の で ご 注 意 く だ さ い 。(2) 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 (メトトレキサートに 効 果 不 十 分 なRA)IM101-102 試 験メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重 盲検 試 験 (AIM 試 験 ) 2)AIM:The Abatacept in Inadequate Responders to Methotrexate1) 試 験 概 要対象 :メトトレキサート(MTX)を3ヵ 月 以 上 服 用 して 効 果 が 不 十 分 な 関 節 リウマチ(RA) 患 者 652 例( 腫 脹 関 節 数 10 関 節 以 上 、 疼 痛 関 節 数 12 関 節 以 上 、CRP1.0mg/dL 以 上 )方法 :オレンシア+MTX 群 、プラセボ+MTX 群 の2 群 に 約 2:1の 割 合 で 無 作 為 割 付(オレンシア 又 はプラセボは1、15、29 日 目 及 びこれ 以 降 は28 日 ごとに337 日 目 まで、30 分 かけて 点 滴 静 脈 内投 与 。オレンシアの 投 与 量 は、 体 重 60kg 未 満 の 場 合 は500mg、 体 重 60kg 以 上 100kg 以 下 の 場 合 は750mg、体 重 100kg 超 の 場 合 は1gとした。6ヵ 月 以 降 は 生 物 学 的 製 剤 以 外 のDMARD1 剤 の 併 用 が 許 可 された。)評価 : 主 要 評 価 項 目 ―6ヵ 月 時 点 におけるACR20 改 善 率 、1 年 時 点 におけるHAQ 改 善 例 の 割 合 及 び 関 節 破 壊への 影 響副 次 的 評 価 項 目 ― 6 ヵ 月 時 点 に お ける A C R 5 0 、7 0 改 善 率 及 び1 年 時 点 に お ける A C R 2 0 、5 0 、7 0 改 善 率 、安 全 性 等2 ) 患 者 背 景項 目()体 重 (k g )性 ( 性 ) 間 () 投 与 量 (mg 週 ) 関 節 関 節 による 評 価 (m m) 体 能 評 価 ()による 性 の 般 評 価 (mm)による 性 の 般 評 価 (mm)(mgL)リウマトイ 子 ( 性 例 )プラセ(21)50.412.470.216.181.78.97.115.73.532.313.622.18.865.920.61.70.662.821.667.417.02.82.578.5ンシア(433)51.512.972.317.577.88.57.316.13.631.013.221.48.863.321.11.70.762.721.268.016.03.33.181.8特 に 注 記 のない 限 り 数 値 は 平 均 値 標 準 。 患 者 による 疼 痛 評 価 、 患 者 による 疾 患 活 動 性 の 全 般 評 価 、 並 びに 医 師 による 疾 患 活 動 性 の 全 般 評 価 については、100mmのジュアルアナログスール(VA S)に よる 。*オレンシア+MTX 群 におけるHAQの 評 価 症 例 は431 例 。18本 にける 関 節 リウマチに 対 するトトートの 用 法 及 び 用 量通 常 、1 週 間 単 位 の 投 与 量 をメトトレキサートとして6mgとし、1 週 間 単 位 の 投 与 量 を1 回 又 は2~3 回 に 分 割 して 経 口 投 与 する。 分 割 して 投 与 する 場合 、 初 日 から2 日 目 にかけて12 時 間 間 隔 で 投 与 する。1 回 又 は2 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの6 日 間 、3 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの5 日 間 は 休 薬 する。これを1 週 間 ごとに 繰 り 返 す。なお、 患 者 の 年 齢 、 症 状 、 忍 容 性 及 び 本 剤 に 対 する 反 応 等 に 応 じて 適 宜 増 減 するが、1 週 間 単 位 の 投 与 量 として16mgを 超 えないようにする。

3 )A C R 改 善 率オレンシア+M T X 群 の 6 ヵ 月 時 点 に お けるA C R 2 0、5 0、70 改 善 率 はそ れぞ れ67. 9 % 、3 9. 9 % 、19. 8 % でした 。ま た、オレン シア+M T X 群 の1 年 時 点 に お けるA C R 2 0 、5 0 、70 改 善 率 はそ れぞ れ73 . 1% 、4 8 . 3 % 、2 8 . 8 %でした。p

4 )H A Q 改 善 例 の 割 合1 年 時 点 におけるHAQの 改 善 (HAQスコアがベースラインから0.3 以 上 減 少 )が 認 められた 患 者 の 割 合 は、オレンシア+MTX 群 で63.7%でした。p

6 ) 安 全 性184(84.0)4(1.8)26(11.9)3(1.4)5(2.3)9(4.1)37(16.9)378(87.3)18(4.2)65(15.0)10(2.3)17(3.9)38(8.8)106(24.5)本 試 験 を 含 む 海 外 臨 床 試 験 における 有 害 事 象 の 概 要 についてはp. 36 〜 37をご 覧 ください。21

(3) 海 外 第 Ⅲ 相 長 期 継 続 投 与 試 験 (メトトレキサートに 効 果 不 十 分 なRA)IM101-102 長 期 継 続 投 与 試 験 メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無作 為 化 二 重 盲 検 試 験 の 長 期 継 続 投 与 試 験 (AIM-LTE 試 験 ) 3 、4)AIM-LTE:The Abatacept in Inadequate Responders to Methotrexate-Long Term Extension1) 試 験 概 要対象 :AIM 試 験 (p.18 ~ 21)において12ヵ 月 間 の 二 重 盲 検 試 験 期 間 を 終 了 した547 例 のうち539 例方評法 :オレンシア+MTX 群 については 継 続 投 与 、プラセボ+MTX 群 についてはプラセボをオレンシアに 変 更 して 投 与(オレンシアの 投 与 量 は、 体 重 60kg 未 満 の 場 合 は500mg、 体 重 60kg 以 上 100kg 以 下 の 場 合 は750mg、 体 重100kg 超 の 場 合 は1gとし、28 日 ごとに30 分 かけて 点 滴 静 脈 内 投 与 した。)価 :24ヵ 月 時 点 におけるACR 改 善 率 、HAQ 改 善 例 の 割 合 、 関 節 破 壊 への 影 響 等3)2 )A C R 改 善 率オレンシア+M T X 群 にお ける24ヵ 月 時 のA C R 2 0 、5 0 、70 改 善 率 はそれぞ れ 8 0. 3 % 、5 5. 6 % 、3 4 . 3 %でした 。AR 改 善 の()100 80 60 40 20 重 間AC20AC50AC701.954.032.4ープンラル 投 与 間0.95.33.50.355.34.300 6121824( 月 )(n376、95% 区 間 、ITT 解 析 : 中 止 例 は 無 効 例 として 集 計 )ンシアの 使 用 上 の 注 意 ()9. その 他 の 注 意(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では12.0ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.0~12.2ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では42.9ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.9~71.9ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で 実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。本 にける 関 節 リウマチに 対 するトトートの 用 法 及 び 用 量通 常 、1 週 間 単 位 の 投 与 量 をメトトレキサートとして6mgとし、1 週 間 単 位 の 投 与 量 を1 回 又 は2~3 回 に 分 割 して 経 口 投 与 する。 分 割 して 投 与 する 場合 、 初 日 から2 日 目 にかけて12 時 間 間 隔 で 投 与 する。1 回 又 は2 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの6 日 間 、3 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの5 日 間 は 休 薬 する。これを1 週 間 ごとに 繰 り 返 す。なお、 患 者 の 年 齢 、 症 状 、 忍 容 性 及 び 本 剤 に 対 する 反 応 等 に 応 じて 適 宜 増 減 するが、1 週 間 単 位 の 投 与 量 として16mgを 超 えないようにする。22

3)3 )H A Q 改 善 例 の 割 合24ヵ 月 時 点 におけるHAQ 改 善 (HAQスコアがベースラインから0.3 以 上 減 少 )が 認 められた 患 者 の 割 合 は、オレンシア+MTX 群 で73. 2%でした。(n369)(n354)(n332) (95% 区 間 、As-observed 解 析 )4) 関 節 破 壊 への 影 響 (GenantのSharp 変 法 による 評 価 ) 4)オレンシア+MTX 群 のベースラインからの 総 スコアの 変 化 は、12ヵ 月 時 点 で 1.07、24ヵ 月 時 点 で1. 55でした。(n144)(n328)(n139)(n315) 23

3)5 ) 安 全 性 380(87.8)300.268(15.7)17.7244(56.4)90.917(3.9)4.2 550(92.6)257.7149(25.1)16.3400(67.3)77.643(7.2)4.3本 試 験 を 含 む 海 外 臨 床 試 験 における 有 害 事 象 の 概 要 についてはp. 36 〜 37をご 覧 ください。9. その 他 の 注 意24

本 項 で 紹 介 する 臨 床 試 験 は、 抗 TNF 製 剤 に 効 果 不 十 分 な 関 節 リウマチに 対 し、 疾 患 修 飾 性 抗 リウマチ 薬 (DMARD) 併 用 下 でのオレンシアの 有 効 性 ・ 安 全 性 が 検 討 されています。 本 試 験 では 本 邦 承 認 外 の 薬 剤 が 併 用 されている 症 例 及 び 本 邦 承 認 外 の 用 法 ・ 用 量 で 投 与 されている 症 例 が 含 まれていますのでご 注 意 ください。(4) 海 外 第 Ⅲ 相 試 験 ( 抗 TNF 製 剤 に 効 果 不 十 分 なRA)IM101- 029 試 験抗 TNF 製 剤 に 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重 盲 検試 験 (ATTAIN 試 験 ) 5)ATTAIN:The Abatacept Trial in Treatment Anti-TNF Inadequate Responders1) 試 験 概 要対象 : 抗 TNF 製 剤 を3ヵ 月 以 上 使 用 して 効 果 が 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ(RA) 患 者 391 例( 腫 脹 関 節 数 10 関 節 以 上 、 疼 痛 関 節 数 12 関 節 以 上 、CRP1.3mg/dL 超 )方法 :オレンシア+DMARD 群 、プラセボ+DMARD 群 の2 群 に 約 2:1の 割 合 で 無 作 為 割 付 し、 少 なくともエタネルセプトは28 日 前 、インフリキシマブは60 日 前 に 中 止 した。( オレン シア 又 は プ ラ セ ボ は1、15 、2 9 日 目 及 びこれ 以 降 は 2 8 日 ごとに141 日 目 ま で、3 0 分 か け て 点 滴 静脈 内 投 与 。オレンシアの 投 与 量 は、 体 重 60kg 未 満 の 場 合 は500mg、 体 重 60kg 以 上 100kg 以 下 の 場 合 は750mg、 体 重 100kg 超 の 場 合 は1gとした。)DMARD: 疾 患 修 飾 性 抗 リウマチ 薬評 価 : 主 要 評 価 項 目 ― 6ヵ 月 時 点 のACR20 改 善 率 及 びHAQ 改 善 例 の 割 合副 次 的 評 価 項 目 ― 6ヵ 月 時 点 のACR50 改 善 率 及 びACR70 改 善 率 等ンシアの 使 用 上 の 注 意 ()2. 重 要 な 基 本 的 注 意(1) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと。 海 外 で 実 施 したプラセボを 対 照 とした 臨 床 試 験 において、 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 療 法 を 受 けた 患 者 では 併 用 による 効 果 の 増 強 は 示 されておらず、 感 染 症 及 び 重 篤 な 感 染 症 の 発 現 率 が 抗 TNF 製 剤 のみによる 治 療 を 受 けた 患 者 での 発 現 率 と 比 べて高 かった。また、 抗 TNF 製 剤 等 の 生 物 製 剤 から 本 剤 に 切 り 替 える 際 には、 感 染 症 の 徴 候 について 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること。25

2 ) 患 者 背 景 26

3 )A C R 改 善 率オレンシア+D M A R D 群 の 6ヵ 月 時 点 にお けるA C R 2 0 、5 0 、70 改 善 率 は 、それぞ れ5 0. 4% 、2 0. 3 % 、10. 2 %でした。 p

5 )H A Q 改 善 例 の 割 合6ヵ 月 時 点 におけるHAQの 改 善 (HAQスコアがベースラインから0.3 以 上 減 少 )が 認 められた 患 者 の 割 合 は、オレンシア+DMARD 群 で47.3%でした。()50p

(5) 海 外 第 Ⅲ 相 長 期 継 続 投 与 試 験 ( 抗 TNF 製 剤 に 効 果 不 十 分 なRA)IM101- 029 長 期 継 続 投 与 試 験抗 TNF 製 剤 に 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無 作 為 化二 重 盲 検 試 験 の 長 期 継 続 投 与 試 験 (ATTAIN-LTE 試 験 ) 6)ATTAIN-LTE:The Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF Inadequate Responders-Long Term Extension1) 試 験 概 要対象 :ATTAIN 試 験 (p.25 ~ 28)において6ヵ 月 間 の 二 重 盲 検 試 験 期 間 を 終 了 した322 例 のうち317 例方法 :オレンシア+DMARD 群 については 継 続 投 与 、プラセボ+DMARD 群 についてはプラセボをオレンシアに 変更 して 投 与 (オレンシアの 投 与 量 は、 体 重 60kg 未 満 の 場 合 は500mg、 体 重 60kg 以 上 100kg 以 下 の 場 合は750mg、 体 重 100kg 超 の 場 合 は1gとし、28 日 ごとに30 分 かけて 点 滴 静 脈 内 投 与 した。)評価 : 長 期 投 与 時 の 安 全 性 、ACR 改 善 率 、HAQ 改 善 例 の 割 合 等2 )A C R 改 善 率24ヵ 月 時 点 におけるオレンシア+DMARD 群 のACR20、50、70 改 善 率 はそれぞれ56.2%、33.2%、16.1%でした。AR 改 善 の()9080706050403020 重 間59.423.51011.500 659.930.0ープンラル 投 与 間54.34.15.233.21.1 1.1 1.112 18 24( 月 )AC20AC50AC70(n218、95% 区 間 、 中 止 例 は 無 効 例 として 集 計 )ンシアの 使 用 上 の 注 意 ()9. その 他 の 注 意(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では12.0ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.0~12.2ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では42.9ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.9~71.9ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で 実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。29

3 )H A Q 改 善 例 の 割 合24ヵ 月 時 点 におけるHAQの 改 善 (HAQスコアがベースラインから0.3 以 上 減 少 )が 認 められた 患 者 の 割 合 は、オレンシア+DMARD 群 で65.6%でした。 (n207)(n199) (n165)(n154)(95% 区 間 、As-observed 解 析 )4 ) 安 全 性 * 二 重 盲 検 期 間 とオープンラベル 長 期 投 与 期 間 を 通 じて 少 なくとも1 回 はオレンシアの 投 与 を 受 けた 患 者 本 試 験 を 含 む 海 外 臨 床 試 験 における 有 害 事 象 の 概 要 についてはp. 36 〜 37をご 覧 ください。(1) 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 は 行 わないこと。 海 外 で 実 施 したプラセボを 対 照 とした 臨 床 試 験 において、 本 剤 と 抗 TNF 製 剤 の 併 用 療 法 を 受 けた 患 者 では 併 用 による 効 果 の 増 強 は 示 されておらず、 感 染 症 及 び 重 篤 な 感 染 症 の 発 現 率 が 抗 TNF 製 剤 のみによる 治 療 を 受 けた 患 者 での 発 現 率 と 比 べて高 かった。また、 抗 TNF 製 剤 等 の 生 物 製 剤 から 本 剤 に 切 り 替 える 際 には、 感 染 症 の 徴 候 について 患 者 の 状 態 を 十 分 に 観 察 すること。(1) 本 剤 の 臨 床 試 験 は、 国 内 では12.0ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.0~12.2ヵ 月 の 中 央 値 )まで、 海 外 では42.9ヵ 月 ( 長 期 試 験 の 投 与 期 間 1.9~71.9ヵ 月 の 中 央 値 )までの 期 間 で 実 施 されており、これらの 期 間 を 超 えた 本 剤 の 長 期 投 与 時 の 安 全 性 は 確 立 していない。30通 常 、1 週 間 単 位 の 投 与 量 をメトトレキサートとして6mgとし、1 週 間 単 位 の 投 与 量 を1 回 又 は2~3 回 に 分 割 して 経 口 投 与 する。 分 割 して 投 与 する 場合 、 初 日 から2 日 目 にかけて12 時 間 間 隔 で 投 与 する。1 回 又 は2 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの6 日 間 、3 回 分 割 投 与 の 場 合 は 残 りの5 日 間 は 休 薬 する。これを1 週 間 ごとに 繰 り 返 す。なお、 患 者 の 年 齢 、 症 状 、 忍 容 性 及 び 本 剤 に 対 する 反 応 等 に 応 じて 適 宜 増 減 するが、1 週 間 単 位 の 投 与 量 として16mgを 超 えないようにする。

2. 副 作 用国 内 の 臨 床 試 験 において、 安 全 性 評 価 対 象 223 例 中 186 例 (83.4%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)が 認 めら注れ ま し た 。 主 な 副 作 用 は 、 上 気 道 感 染 1) 7 6 例 ( 3 4 . 1 % )、 上 気 道 の 炎 症 2 4 例 ( 1 0 . 8 % )、 口 内 炎 2 0 例 ( 9 . 0 % )、 発注疹 2) 15 例 (6.7%)、 高 血 圧 13 例 (5. 8%) 等 でした。また、 主 な 臨 床 検 査 値 異 常 は、リンパ 球 減 少 28 例 (12.6%)、血 圧 上 昇 26 例 (11.7%)、 白 血 球 増 加 26 例 (11.7%)、ALT(GPT) 増 加 20 例 (9.0%)、 血 圧 低 下 14 例 (6.3%)、尿 中 白 血 球 陽 性 13 例 (5. 8%) 等 でした。注 1 ) 鼻 咽 頭 炎 を 含 む注 2 ) 湿 疹 、 痒 疹 、 紅 斑 を 含 む 31

薬 物 動 態1. 血 中 濃 度7)( 1) 単 回 投 与日 本 人 の 関 節 リウマチ 患 者 に 本 剤 2 ~16mg/kgを30 分 かけて 単 回 点 滴 静 注 したときの 血 清 中 濃 度 推 移 及 び 薬 物 動態 パ ラ メ ー タ を 以 下 に 示 し ま す。 点 滴 静 注 後 、ア バ タ セ プ ト の 血 清 中 濃 度 は 緩 や か に 減 少 し 、 半 減 期 ( t 1/ 2)は 約 10 日 でし た 。ま た 、C max 及 びAU C は ほぼ 用 量 比 例 的 に 増 加 し、t 1/ 2、C L 並 びにVssの 平 均 値 は 投 与 量 に 依 存 しませんでした。関 リウ 患 者 にトを 点 滴 静 注 したとの 血 中 濃 度 ( 平 均 値 + 標 準 ) : 平 均 値 ( 変 動 数 %)、b: 0 時 間 から 無 限 大 時 間 までの 血 清 中 濃 度 下 面 積 、: 算 平 均 値 ( 標 準 )通 常 、 成 人 にはアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 以 下 の用 量 を1 回 の 投 与 量 とし 点 滴 静 注 する。 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与 を 行 うこと。患 者 の 体 重60kg 未 満60kg 以 上 100kg 以 下100kgを 超 える投 与 量500mg750mg1gバイアル 数2バイアル3バイアル4バイアル38

1 、7 、8 、9 )( 2 ) 反 復 投 与日 本 人 の 関 節 リウマチ 患 者 に 本 剤 2 ~16mg/kgを1、15、29 及 び57 日 目 に30 分 かけて 反 復 点 滴 静 注 したときの 最 終 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータ 及 び 血 清 中 濃 度 推 移 を 以 下 に 示 します。Cmax 及 びAUCはほぼ 用 量 比 例 的 に 増 加し 、t 1/ 2、CL 並 びにVssの 平 均 値 は 投 与 量 に 依 存 しませんでした。 1、15、29 及 び57 日 目 に 反 復 点 滴 静 注 したときの 最 終 投 与 後 のデータa : 平 均 値 ( 変 動 数 %)、b : 投 与 間 隔 (4 週 間 ) 当 たりの 血 清 中 濃 度 下 面 積 、: 算 平 均 値 ( 標 準 ) ( 平 均 値 + 標 準 ) 39

また、 日 本 人 の 関 節 リウマチ 患 者 に 初 回 投 与 後 、2 週 及 び4 週 にアバタセプト10mg/kgを 投 与 し、それ 以 降 は4 週 ごとに 反 復 投 与 したとき のトラフ 濃 度 ( C min)を 以 下 に 示 します。 最 初 の2 ヵ 月 間 高 濃 度 で 推 移 したトラフ 濃 度 は、4 週ごとの 投 与 を 開 始 して3 回 目 までに 定 常 状 態 濃 度 まで 減 少 し、 以 後 ほぼ 一 定 値 で 推 移 しました。 (n59~61) さらに、2、10mg/kg 又 は 用 法 及 び 用 量 に 従 い 反 復 点 滴 静 注 した 日 本 人 の 関 節 リウマチ 患 者 から 得 られた 血 清 中 濃度 データを 用 いて、 母 集 団 薬 物 動 態 (PPK) 解 析 を 実 施 しました。 用 法 及 び 用 量 に 従 い 体 重 別 固 定 用 量 を 反 復 点 滴 静注 した 日 本 人 の 関 節 リウマチ 患 者 において 定 常 状 態 時 の 薬 物 動 態 パラメータを 推 定 した 結 果 を 以 下 に 示 します。 用 法 : 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与投 与 量 : 体 重 60kg 未 満 が500mg、 体 重 60 kg 以 上 100 kg 以 下 が750mg、 体 重 100kgを 超 える 場 合 が1gAUC: 投 与 間 隔 (4 週 間 ) 当 たりの 血 清 中 濃 度 下 面 積通 常 、 成 人 にはアバタセプト( 遺 伝 子 組 換 え)として 以 下 の用 量 を1 回 の 投 与 量 とし 点 滴 静 注 する。 初 回 投 与 後 、2 週 、4 週 に 投 与 し、 以 後 4 週 間 の 間 隔 で 投 与 を 行 うこと。患 者 の 体 重60kg 未 満60kg 以 上 100kg 以 下100kgを 超 える投 与 量500mg750mg1gバイアル 数2バイアル3バイアル4バイアル40

3. 代 謝アバタセプトは 内 因 性 の 蛋 白 と 同 一 の 分 解 経 路 によりアミノ 酸 へと 代 謝 されると 考 えられます。また、 全 身 に 存 在 するプロテアーゼやペプチダーゼのような 蛋 白 分 解 酵 素 により 代 謝 される 可 能 性 があります。したがって、アバタセプトは肝 臓 中 でのみ 代 謝 されるのではなく、 血 液 中 や 他 の 組 織 中 でも 代 謝 されると 考 えられます。さ ら に 、ア バ タ セ プ ト の 立 体 構 造 及 び 親 水 性 か ら 、 肝 で の C Y P 4 5 0 に よ る 代 謝 は 受 け な い と 考 え ら れ ま す 。4. 排 泄アバタセプトの 分 子 量 は 大 きいため、 腎 を 介 した 排 泄 はほとんどないと 考 えられます。42

非 臨 床 試 験 に 関 する 事 項1. 薬 効 薬 理( 1) 作 用 機 序関 節 リウマチの 発 症 に 際 しては、ナイーブT 細 胞 及 びメモリー T 細 胞 の 関 与 が 示 唆 されています 13) 。T 細 胞 は 自 身 の 活性 化 により 増 殖 し、 炎 症 性 サイトカインを 産 生 します。 静 止 期 のT 細 胞 の 活 性 化 には、 第 1シグナル( 抗 原 特 異 的 シグナル) 及 び 第 2シグナル( 共 刺 激 シグナル)の 少 なくとも2 種 類 のシグナルが 必 要 です 1 4 、1 5 ) 。 第 1シグナルはT 細 胞 受 容 体( T C R )と 抗 原 提 示 細 胞 ( A P C) 表 面 の 主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体 ( M H C)に より 伝 達 さ れ 、 共 刺 激 シグ ナル は 共 刺激 分 子 を 介 します。 共 刺 激 分 子 は 複 数 存 在 しますが、T 細 胞 表 面 のCD28とAPC 表 面 のCD80/CD86との 相 互作 用 がT 細 胞 の 活 性 化 に 最 も 重 要 な 共 刺 激 シグナルです。アバタセプトはヒトCTLA- 4の 細 胞 外 ドメインとヒトIgG1のFcドメインより 構 成 された 遺 伝 子 組 換 え 可 溶 性 融 合 タンパク 質 です。アバタセプトはAPC 表 面 のCD80/CD 86に 結 合 し、CD28 共 刺 激 シグナルを 阻 害 することでT 細 胞 の活 性 化 を 抑 制 します。なお、アバタセプトはFcγ 受 容 体 に 結 合 しますが、 補 体 依 存 性 細 胞 傷 害 活 性 や 抗 体 依 存 性 細 胞 傷害 活 性 は 誘 導 しませんでした 16) 。これはヒトIgG1のヒンジドメインに 変 異 を 導 入 したことに 起 因 すると 考 えられます。トの 作 用 機 序 ト APC: antigen-presenting cell、MHC: maor histocompatibilit complex、TCR: T cell receptor、TNFα: tumor necrosis actor alpha、IFNγ: intereron gamma、IL-1、2、6: interleukin-1、2、6、RANK(L):receptor activator o nuclear actor kappa B ligand、RF: rheumatoid actor43

( 2) 薬 理 作 用1 ヒトナイーブ T 細 胞 に 対 する 作 用 (in vitro) 17)アバタセプトは0.3 ~ 30μg/mLの 濃 度 範 囲 でヒトナイーブT 細 胞 の 増 殖 を40 ~ 80% 阻 害 しました。 阻 害 作 用は 約 10 ~ 30μg/mLで 最 大 となり、100μg/mLまで 濃 度 を 上 昇 させても 作 用 の 増 強 は 認 められませんでした。さらに、アバタセプトはヒトナイーブT 細 胞 による 抗 原 特 異 的 なインターロイキン(IL)- 2、インターフェロン(IFN)γ及 び 腫 瘍 壊 死 因 子 (TNF)αの 産 生 を 有 意 に 抑 制 しました(p

2ヒトメモリー T 細 胞 に 対 する 作 用 (in vitro) 17)アバタセプトは 破 傷 風 毒 素 に 対 するヒトメモリー T 細 胞 の 増 殖 をヒトナイーブ T 細 胞 と 同 じ 濃 度 範 囲 ( 約 10 ~30μg/mL)で 最 大 60%~ 80% 阻 害 しました。さらに、IL-2、IFN-γ 及 びTNF-αの 産 生 を 有 意 に 抑 制 しました(p

18)3ラットコラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルに 対 する 作 用ラットのコラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルにアバタセプトを 腹 腔 内 投 与 し、 足 浮 腫 ( 後 肢 関 節 容 積 )の 経 時 変 化 を 検 討 した 結 果 、アバ タ セ プト 投 与 群 で は 足 浮 腫 の 発 症 が 有 意 に 抑 制 さ れ まし た( p < 0 . 0 5;t 検 定 )。こ の と き、アバ タ セ プトは 抗 コラーゲン 抗 体 の 産 生 も 抑 制 しました。 p

病 理 組 織 学 的 評 価 によりアバタセプトの 骨 破 壊 に 対 する 予 防 的 効 果 を 検 討 した 結 果 、アバタセプト 投 与 群 での 炎 症 、パンヌス、 軟 骨 障 害 及 び 骨 吸 収 の 各 評 価 スコアが 有 意 に 低 下 しました(p

26 〜30)( 3 ) 生 殖 発 生 毒 性 試 験 ( ラ ット 、マ ウ ス 、ウ サ ギ )1) 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 試 験ラットにアバタセプトを 投 与 したところ、 投 与 量 200mg/kg( 臨 床 用 量 でのヒトの 曝 露 量 の11 倍 の 曝 露 量 )まで 雌 雄の 親 動 物 の 生 殖 能 及 び 次 世 代 の 初 期 胚 発 生 に 及 ぼす 影 響 は 認 められませんでした。 ・いずれの 投 与 量 においても、 親 動 物 で 本 剤 投 与 に 関 連 した 死 例 、 臨 床 徴 候 、 体 重 ・ 量 の 変 化 はみられず、 雌雄 の 能 又 は 生 殖 能 にも 影 響 は 認 められなかった。・ 雌 では 性 期 及 び 切 開 パラメータには 本 剤 投 与 に関 連 した 変 化 はみられず、 次 世 代 の 初 期 胚 発 生 に 対 する影 響 もみられなかった。2 ) 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 す る 試 験いずれの 動 物 種 でもアバタセプト 投 与 の 影 響 はみられませんでした(ラット 及 びウサギの 曝 露 量 は、ヒトの 曝 露 量 のそれぞれ30 及 び29 倍 であった)。アバタセプトは 試 験 に 用 いたいずれの 動 物 種 においても、 母 動 物 又 は 胚 ・ 胎 児 に毒 性 を 示 しませんでした。ラット 及 びウサギを 用 いた 試 験 では、アバタセプトの 胎 盤 通 過 が 確 認 されたことから、アバタセプトを 投 与 された 母 動 物 由 来 の 胎 児 はアバタセプトに 曝 露 されていたと 考 えられます。いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及 び胚 ・ 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。・ 母 動 物 及 び 胎 児 におけるアバタセプトの 血 清 中 濃 度 は用 量 依 存 的 に 増 加 し、 胎 児 より 母 動 物 でアバタセプト濃 度 が 高 かった。・いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及び 胚 ・ 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。・ 妊 娠 19 日 の 母 動 物 及 び 胎 児 におけるアバタセプトの血 清 中 濃 度 は 用 量 依 存 的 に 増 加 した。・いずれの 投 与 量 においても、アバタセプトは 母 動 物 及び 胎 児 に 毒 性 を 示 さなかった。52

3) 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 並 びに 母 体 の 機 能 に 関 する 試 験ラ ット の 母 動 物 ( F 0)にアバタセプトをほぼ3 日 に1 回 静 脈 内 投 与 したところ、 母 動 物 では 投 与 量 200mg/kg( 臨 床 用量 でのヒトの 曝 露 量 の11 倍 の 曝 露 量 )まで、 出 生 児 (F1)では45mg/kg( 臨 床 用 量 でのヒトの 曝 露 量 の3 倍 の 曝露 量 )まで 本 剤 投 与 の 影 響 はみられませんでした。 投 与 量 200mg/kgでは、 本 剤 投 与 に 関 連 するF1 雌 ラットの 変 化として、KLHに 対 するT 細 胞 依 存 性 抗 体 応 答 の 亢 進 ( 対 照 群 の9 倍 ) 及 び1 例 で 中 等 度 のびまん 性 甲 状 腺 炎 が 認 められました。これらの 所 見 は 片 性 ( 雌 ) 又 は1 例 の 動 物 ( 雌 )に 限 定 された 変 化 であり、その 他 の 免 疫 学 的 パラメータ[ 脾臓 リンパ 球 のフェノタイプ、 血 清 Ig 量 及 び 抗 核 抗 体 産 生 ]には 影 響 がみられませんでした。 ・ 授 乳 12 日 に、 用 量 依 存 的 なアバタセプトの 母 乳 及 び 血清 中 濃 度 の 上 昇 が 認 められたが、 抗 アバタセプト 抗 体 は検 出 されなかった。・F1ラットでは、 出 生 後 21 日 のみに 用 量 依 存 的 なアバタセプト 濃 度 の 上 昇 がみられた。・ 出 生 後 21, 63 及 び 112 日 の F1 ラットで は 、 抗 アバタセプト 抗 体 は 検 出 されなかった。・ 出 生 後 56 日 に、 投 与 量 200 mg/kg のF1 雌 ラットで 本剤 投 与 に 関 連 した T 細 胞 依 存 性 抗 体 応 答 の 亢 進 (9 倍 )が 認 められた。・ 投 与 量 200 mg/kg の F1 雌 ラット10 例 中 1 例 で、 出 生後 112 日 に 中 等 度 の 慢 性 びまん 性 甲 状 腺 炎 が 認 められた。(4 )そ の 他 の 特 殊 毒 性 (in vitro、マ ウ ス 、ラ ット 、ウ サ ギ 、サ ル ) 2 0、31 〜 3 4) 53復 帰 突 然 変 異 試 験 (in vitro)、 遺 伝 子 突 然 変 異 試 験 ( in vitro)、 染 色 体 異 常 試 験 ( in vitro)に お い て 遺 伝 毒 性 を 示 唆する 結 果 は 認 められませんでした。がん 原 性 試 験 (マウス)では、アバタセプト20、65 及 び200mg/kgで 週 1 回 、 雄 には 最 長 84 週 間 、 雌 には 最 長 88 週間 皮 下 投 与 したところ、 全 投 与 量 でリンパ 腫 、 中 ・ 高 投 与 量 の 雌 で 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 が 上 昇 しました。マウスではレトロウイルス(マウス 白 血 病 ウイルス 及 びマウス 乳 癌 ウイルス)がリンパ 腫 及 び 乳 腺 腫 瘍 を 誘 発 することが 報 告 されており、 本 試 験 で 使 用 した 動 物 においてもこれらレトロウイルスの 存 在 が 確 認 されました。 今 回 の 結 果 にはアバタセプトの 長 期 投 与 により、 特 定 のウイルスに 対 する 免 疫 監 視 機 構 の 低 下 が 関 与 している 可 能 性 が 考 えられました。これらのことから、がん 原 性 試 験 のマウスで 認 められたリンパ 腫 及 び 乳 腺 腫 瘍 の 発 生 率 上 昇 は、 長 期 にわたるアバタセプトの 免 疫 抑 制 作 用 によりこれらのマウス 特 異 的 なウイルスに 対 する 免 疫 監 視 機 構 が 低 下 したことによる 二 次 的 な 影 響であると 考 えられました。局 所 刺 激 性 試 験 (ウサギ、ラット 及 びサル)において、 局 所 刺 激 性 を 示 唆 する 結 果 は 得 られませんでした。免 疫 原 性 は 、 試 験 に 使 用 し た 全 動 物 種 に 認 め ら れ まし た 。し か し 、アバ タ セ プト が すべ て の 動 物 種 に 活 性 を 示 し 、 免 疫抑 制 作 用 を 示 す 濃 度 では 自 己 免 疫 応 答 を 抑 制 することから、すべての 試 験 において 投 与 期 間 中 アバタセプトの 曝 露は 維 持 されていたと 考 えられました。なお、 急 性 の 過 敏 反 応 を 特 徴 とする 抗 体 が 関 与 する 毒 性 は、マウス 及 びイヌでアバタセプトの 惹 起 投 与 後 にのみ 認 められました。

製 剤 学 的 事 項35、36)製 剤 の 安 定 性 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 を 以 下 に 示 します。 測 定 項 目 : 結 乾 品 の 外 観 、 溶 液 の 外 観 、pH、たん 白 質 濃 度 、サイズ 排 除 クロマトグラフィー、SDS-PAGE、 等 点 気 動 、B7Ig 結 合 活 性 、IL-2 阻 害 活 性 、 水 分 含 量 、 溶 解 時 間 、ペプチドマップ、 不 溶 性 微 粒 子 、エンドトキシン、 無 *SDS-PAGE: ドデシル 酸 ナトリウム リアクリルアミドゲル 気 動 一 般 に 調 製 後 の 注 射 液 を 保 存 した 場 合 、 等 の 殖 がされるため、 無 性 の 観 点 から 用 時 調 製 し、 調 製 後 は 速 やかに 使 用 してくさい(なお、 希 釈 後 やむをえず 保 存 する 場 合 は、2~25℃で 保 存 し、24 時 間 以 内 に 使 用 してくさい)。希 釈 後 は 速 やかに 使 用 すること(なお、 希 釈 後 やむをえず 保 存 する 場 合 は、2~25℃で 保 存 し、24 時 間 以 内 に 使 用 すること)。54

取 扱 い 上 の 注 意包 装関 連 情 報55

主 要 文 献1)メトトレキサートに 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 としたabatacept 2 用 量 の 静 脈 内 投 与 による有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 する 多 施 設 共 同 プラセボ 対 照 無 作 為 化 二 重 盲 検 用 量 反 応 試 験 ( 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 )[IM00-003]2)Kremer, J. M. , et al. : Ann Intern Med. , 144(12), 865(2006)[IMA6-004]3)Kremer, J. M. , et al. : Arthritis Rheum. , 58(4), 953(2008)[IMA8-006]4)Genant, H. K. , et al. : Ann Rheum Dis. , 67, 1084(2008)[IMA8-004]5)TNF-α 阻 害 薬 に 対 して 効 果 不 十 分 な 活 動 性 関 節 リウマチ 患 者 を 対 象 とした、 疾 患 修 飾 性 抗 リウマチ 薬 (DMARD)にアバタセプトを 追 加 投 与 したときの 有 効 性 と 安 全 性 を 評 価 する 第 Ⅲ 相 多 施 設 共 同 無 作 為 化 二 重 盲 検 プラセボ 対 照 試 験[IM00-045]6)Genovese, M. C. , et al. : Ann Rheum Dis. , 67, 547(2008)[IMA8-008]7) 日 本 人 関 節 リウマチ 患 者 における 単 回 及 び 反 復 投 与 試 験 [IM00-001]8) 単 回 及 び 反 復 投 与 時 の 薬 物 動 態 パラメータの 試 験 間 比 較 [IM00-046]9) 日 本 人 関 節 リウマチ 患 者 における 母 集 団 薬 物 動 態 解 析 報 告 書 [IM00-002]10) 胎 盤 通 過 (ラット)[IM 00- 016]11) 薬 物 動 態 試 験 : 妊 婦 又 は 授 乳 動 物 における 試 験 (ウサギ)[IM00-017]12) 薬 物 動 態 試 験 : 乳 汁 への 移 行 (ラット)[IM00-018]13)Konttinen, Y. T. , et al. : Arthritis Rheum. , 24(1), 7(1981)[IM81-002]14)Carreno, B. M. , et al. : Annu Rev Immunol. , 20, 29(2002)[IMA2-007]15)Salomon, B. , et al. : Annu Rev Immunol. , 19, 225(2001)[IMA1-004]16)Davis, P. M. , et al. : J Rheumatol. , 34, 2204(2007)[IMA7-017]17)CD4 陽 性 T 細 胞 に 対 するアバタセプトの 作 用 (in vitro)[IM00-005]18)コラーゲン 誘 発 関 節 炎 モデルに 対 するアバタセプトの 作 用 (in vivo)[IM00-006]19)サルにおける1ヵ 月 間 間 歇 (q 2d×15) 静 脈 内 投 与 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-029]20)サルにおける1 年 間 間 歇 (qw×52) 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-030]21)サルにおける 単 回 静 脈 内 投 与 探 索 毒 性 試 験 (GLP 不 適 合 )[IM00-031]22)サルにおける 単 回 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-032]23)マウスにおける6ヵ 月 間 間 歇 (qw×26) 皮 下 投 与 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-033]24)ラットにおける2 週 間 間 歇 (q2d×7) 皮 下 / 静 脈 内 投 与 毒 性 及 びトキシコキネティクス 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-034]25)ラットにおける3ヵ 月 間 間 歇 (q 3d) 静 脈 内 投 与 免 疫 毒 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-035]26)ラットにおける 受 胎 能 及 び 着 床 までの 初 期 胚 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-036]27)ラットにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-023]28)マウスにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-022]29)ウサギにおける 胚 ・ 胎 児 発 生 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-024]30)ラットにおける 出 生 前 及 び 出 生 後 の 発 生 並 びに 母 体 の 機 能 に 関 する 静 脈 内 投 与 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-025]31) 遺 伝 毒 性 試 験 [IM 00- 037]32)マウスにおける 皮 下 投 与 がん 原 性 試 験 (GLP 適 合 )[IM00-028]33) 局 所 刺 激 性 試 験 [IM 00- 038]34) 免 疫 原 性 試 験 [IM 00- 039]35) 社 内 資 料 : 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性36) 社 内 資 料 : 製 剤 の 溶 解 後 の 安 定 性56資 料 請 求 先 :●ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社 メディカル 情 報 部 TEL 0120- 093- 507(9:00 〜 17:30/ 土 日 祝 日 および 当 社 休 業 日 を 除 く)● 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 医 薬 情 報 部 くすり 相 談 室 TEL 0120- 626-190(9:00 〜 17:00( 土 日 ・ 祝 日 ・ 会 社 休 日 を 除 く))

オレンシアの 調 製 ・ 投 与 方 法※ 必 ず 調 製 専 用 のディスポーザブルシリンジを 使 用 してください。● 溶 解 方 法 : 1バイアル 当 たり10mLの 日 局 注 射 用 水 ( 日 局 生 理 食 塩 液 も 可 )で 溶 解 する。1 投 与 量 及 び 必 要 バイアル 数 を 患 者 の 体 重 に 応 じて決 定 する。60kg 未 満60kg 以 上 100kg 以 下100kgを 超 える例 : 体 重 50kgの 場 合 、2バイアル2バイアル3バイアル4バイアル2 各 バイアルに、 日 局 注 射用 水 ( 日 局 生 理 食 塩 液 も可 )10mLをバイアル 壁面 に 沿 って 流 れるように静 かに 注 入 する。日 局 注 射 用 水 又 は 日 局 生 理 食 塩 液10mLを 注 入注 意 1: 調 製 専 用 シリンジと18 ~ 21Gの 注 射 針 を 使 用 すること注 意 2: 陰 圧 状 態 でないバイアルは 使 用 しないこと3 内 容 物 を 泡 立 てないように 注 意 し、バイアルを 緩 やかに 渦 をまくように 回 転 させて 完 全 に 溶 解 する。4 1バイアル 当 たり10mLの 溶 解 液 ができる。例 :2バイアルの 場 合 は20mLの 溶 解 液注 意 3: 決 して 激 しく 振 らず、 長 時 間 振 り 混 ぜないこと注 意 4: 泡 立 ちがある 場 合 、 針 で 通 気 して 泡 を 消 散 させること注 意 5: 溶 解 液 に 微 粒 子 、 変 色 、 異 物 を 認 めたものは 使 用 しないこと● 希 釈 方 法 : 溶 解 後 速 やかに 総 液 量 約 100 mLとなるように 日 局 生 理 食 塩 液 で 希 釈 する。5 あらかじめ 日 局 生 理 食 塩 液 100mLの 点 滴 バッグ又 はボトルから、バイアルの 溶 解 液 と 同 じ 容 量 分 *を 抜 き 取 っておく。6 4の 溶 解 液 をバイアルから 抜 き 取 り、 点 滴 バッグ又 はボトルに 緩 徐 に 注 入 し、 緩 やかに 混 和 する。*: バイアル2 本 の 場 合 は20mL、バイアル3 本 の 場 合 は30mL、バイアル4 本 の 場 合 は40mLを 抜 き 取 る注 意 6: 調 製 専 用 シリンジと18 ~ 21Gの 注 射 針 を 使 用 すること注 意 7: 希 釈 液 に 微 粒 子 ・ 変 色 を 認 めたものは 使 用 しないこと注 意 8: 希 釈 後 は 速 やかに 使 用 すること● 投 与 方 法 :インラインフィルターを 使 用 し、 希 釈 液 を30 分 かけて 点 滴 静 注 する。7 6の 希 釈 液 の 全 量 を30 分 かけて 点 滴 静 注 する。注 意 9 : 0.2 ~ 1.2 ミクロンのメンブランフィルターを 用 いたインラインフィルターを 通 して 点 滴 静 注 すること注 意 10: 独 立 したラインにより 投 与 し、 他 の 注 射 剤 ・ 輸 液 等 と 混 合 しないこと詳 細 は 製 品 添 付 文 書 の< 用 法 ・ 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 > 並 びに「 適 用 上 の 注 意 」をご 覧 ください。57

製 造 販 売 業 者 の 氏 名 又 は 住 所製 造 販 売 元 :ブリストル・マイヤーズ 株 式 会 社〒163 -1328 東 京 都 新 宿 区 西 新 宿 6- 5 -1プロモーション 提 携 : 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社〒541-8564 大 阪 市 中 央 区 久 太 郎 町 1 丁 目 8 番 2 号58