full pdf version - Mediton

230 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238 

Nowe spojrzenie na patogenezę 

pospolitego zmiennego niedoboru odporności 

The new insight into the pathogenesis of common variable immunodeficiency 

ALEKSANDRA SZCZAWIŃSKA-POPŁONYK 

Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej 

III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu 

Streszczenie 

Pospolity zmienny niedobór odporności stanowi grupę zaburzeń 

immunologicznych z przewagą defektu biosyntezy przeciwciał. 

Zróżnicowanie fenotypowe przemawia za heterogennym podłożem 

genetycznym i poligenowym dziedziczeniem choroby, z istnieniem 

predysponujących loci i wpływem genów immunoregulacyjnych. 

W patogenezie choroby u części chorych odgrywa rolę defekt układu 

molekuł i receptorów uczestniczących w interakcjach międzykomórkowych, 

prowadzących do różnicowania limfocytów B. Istotne 

znaczenie mogą mieć zaburzenia w zakresie odporności wrodzonej, 

szczególnie funkcji komórek dendrytycznych, wpływające na aktywność 

limfocytów T oraz odpowiedź humoralną. Różnicowanie 

limfocytów B, prowadzące do powstania komórek plazmatycznych 

i limfocytów B pamięci, stało się podstawą nowej klinicznej i immunologicznej 

klasyfikacji pospolitego zmiennego niedoboru odporności. 

Słowa kluczowe: pospolity zmienny niedobór odporności, komórki 

dendrytyczne, limfocyty B 

© Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238 

www.alergia-astma-immunologia.eu 

Nadesłano: 19.05.2009 

Wprowadzenie 

Pospolity zmienny niedobór odporności (Common 

variable immunodeficiency – CVID) stanowi heterogenną 

pod względem genetycznym, patogenetycznym i klinicznym 

grupę niedoborów odporności z przewagą defektu 

biosyntezy przeciwciał [1]. Hipogammaglobulinemia jest 

uniwersalnym zaburzeniem i dotyczyć może tylko immunoglobuliny 

IgG lub też wszystkich izotypów. Spektrum 

objawów klinicznych CVID jest szerokie i obejmuje przede 

wszystkim powikłania infekcyjne ze strony układu oddechowego: 

nawracające zapalenia płuc i oskrzeli oraz zatok 

przynosowych. Zakażenia układu oddechowego wywołane 

są zwykle przez bakterie ropotwórcze – Streptococcus 

pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus 

aureus, Moraxella catarrhalis, rzadziej – Pneumocystis 

jiroveci (carinii), Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria 

i grzyby. Przewlekłe zmiany oskrzelowe i płucne manifestują 

się jako rozstrzenia oskrzeli, włóknienie miąższu 

Summary 

Common variable immunodeficiency comprises a group of immune 

disorders with predominating antibody production defect. Phenotypic 

diversity suggests a heterogeneous genetic background and 

polygenic pattern of inheritance, as well as an influence of immunoregulatory 

genes. In some patients pathogenesis of the disease may 

be associated with defects of the system of molecules and receptors 

active in intercellular interactions leading to B cell differentiation. An 

impairment of the innate immunity, particularly of the dendritic cells 

function, may also be important, influencing T cells activity and humoral 

response. In view of B lymph cells differentiation leading to the 

development of plasma cells and memory B cells, a new immunological 

and clinical classification of common variable immunodeficiency 

has been elaborated. 

Key words: common variable immunodeficiency, dendritic cells, B 

lymphocytes 

Adres do korespondencji / Address for correspondence 

Aleksandra Szczawińska-Popłonyk 

Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej 

III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego 

im. Karola Marcinkowskiego 

ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań 

tel.: (61) 848 01 11, (61) 849 13 17, faks: (61) 848 01 11, 

e-mail: ola@malwa.com.pl 

płucnego i limfocytarne zmiany śródmiąższowe (granulomatosis), 

których etiologia może być związana z przewlekłym 

zakażeniem ludzkim herpeswirusem HHV8 [2]. 

Narządami objętymi zmianami ziarniniakowatymi mogą 

być także skóra, jelita i wątroba. Często obserwowana jest 

hiperplazja układu chłonnego w postaci limfadenopatii 

i splenomegalii, mająca charakter rozrostu poliklonalnego 

limfocytów B. W obrębie przewodu pokarmowego zakażenia 

wywołane są przez Giardia lamblia, pałeczki Salmonella 

i Shigella oraz Campylobacter, a objawy dyspeptyczne 

są najczęściej wynikiem zakażenia Helicobacter pylori, 

co związane jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka 

żołądka. Spośród konstelacji objawów klinicznych w CVID 

często stwierdzane są powikłania w postaci procesów 

autoimmunizacyjnych – przewlekłego zapalenia stawów, 

tocznia układowego, zespołu Sjögrena, cytopenii (niedokrwistości 

hemolitycznej, trombocytopenii, neutropenii),

Szczawińska-Popłonyk A Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego... 

celiakii i zapalenia jelit (Crohn-like enteritis), zapalenia 

i marskości żółciowej wątroby, endokrynopatii – szczególnie 

cukrzycy i chorób tarczycy, łysienia plackowatego. 

U chorych w starszym wieku duże jest ryzyko rozwoju 

nowotworu wywodzącego się z układu limfatycznego 

(najczęściej B-komórkowy chłoniak strefy brzeżnej) [3]. 

Kompleksowość genetyczna 

Rodzinne występowanie niedoborów odporności humoralnej 

notuje się w 20-25% przypadków. Ich spektrum 

obejmuje zarówno selektywny niedobór IgA (sIgAD) o łagodnym 

lub bezobjawowym przebiegu, jak i głęboki niedobór 

przeciwciał cechujący pospolity zmienny niedobór 

odporności. Częste występowanie pospolitego zmiennego 

niedoboru odporności wśród bliskich krewnych pacjentów 

z selektywnym niedoborem IgA, jak również możliwość 

ewolucji sIgAD do CVID, sugeruje wspólna patogenezę 

obydwu schorzeń. W rodzinach, w których wielu ich 

członków dotkniętych jest niedoborem odporności o dominującym 

typie dziedziczenia, pospolity zmienny niedobór 

odporności występuje zwykle w pokoleniu rodziców, 

zaś niedobór IgA u ich potomstwa. Obserwacja ta zbieżna 

jest z hipotezą, że CVID rozwija się najczęściej w wieku 

dorosłym jako poważniejsza manifestacja wspólnego, złożonego 

defektu genetycznego. 

Postęp w dziedzinie metod statystycznych stosowanych 

w analizie genetycznej oraz rozwój mapowania genomu 

ułatwił znalezienie loci genowych predysponujących do 

wystąpienia wielu chorób dziedziczonych poligenowo 

i o etiologii wieloczynnikowej. Metodologia taka wymaga 

dobrze zdefiniowanego i odpowiednio dobranego 

materiału rodzinnego. Badania rodzinne prowadzone 

przez Schroedera i wsp. [4] wykazały istnienie przynajmniej 

dwóch loci związanych z predyspozycją do rozwoju 

choroby w obrębie genów głównego układu zgodności 

tkankowej (Major Histocompatibility Complex – MHC) 

zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6 

– jeden umiejscowiony w pobliżu regionu klasy II i drugi – 

w okolicy połączenia pomiędzy regionami klasy I i III. 

Dziedziczenie tych genów przez członków rodziny chorego 

z CVID stanowić może istotny czynnik ryzyka rozwoju 

niedoboru odporności. Haplotyp DQB1*0201-DR3-B8-A1 

w formie homozygotycznej powiązany był z występowaniem 

IgAD/CVID aż w 13%. W szerokim badaniu rodzin, 

w których rozpoznano CVID bądź sIgAD, Vorechovsky 

i wsp. przeprowadzili analizę sprzężeń i powiązań allelicznych 

w obrębie regionu 6p21.3, zawierającego geny MHC. 

Obecność predysponującego locus, nazwanego „sIGAD1” 

wykazano w proksymalnej części MHC, w regionie zawierającym 

geny antygenów klasy II i III [5,6]. 

Hipotezę poligenowego dziedziczenia sIgAD/CVID z istnieniem 

predysponującego locus „IGAD1” w obrębie MHC 

potwierdzały wyniki dalszych badań, które ujawniły różną 

lokalizację IGAD1 w zależności od stwierdzanego haplotypu: 

w przypadku haplotypów HLA-DR1 i DR7 IGAD1 

mapowano w regionie klasy II, zaś w przypadku haplotypu 

HLA-DR3 locus ten identyfikowano w telomerycznej części 

regionu klasy III. Oznacza to, że wystąpienie choroby 

związane może być z różnymi defektami genetycznymi 

w obrębie tego samego chromosomu [7,8]. 

231 

Z uwagi na to, że fenotyp sIgAD/CVID ograniczony jest 

do limfocytów i makrofagów, kandydujące cząstki – produkty 

IGAD1 mogą wykazywać ekspresję ograniczoną do 

limfocytów T i/lub komórek układu APC (antigen-presenting 

cells), przemawiając za zasadniczym defektem 

patogenetycznym związanym z kooperacją limfocytów 

T i B. Różnice w penetracji genu zależne od rodzica, przewaga 

transmisji matczynych alleli i złożone dziedziczenie 

defektu sugerują, że mutacje predysponujące do wystąpienia 

choroby dotyczyć mogą także sekwencji poza genami 

kodującymi. 

Ryzyko wystąpienia selektywnego niedoboru IgA 

u potomstwa zróżnicowane jest w zależności od płci rodzica 

dotkniętego sIgAD. Obserwacja ta stała się punktem 

wyjścia dla hipotezy, że różna penetracja genu IGAD1 

odzwierciedla efekt matczyny mediowany przez przeciwciała 

anty-IgA. Obecność takich przeciwciał, jako wynik 

transportu zidentyfikowano u potomstwa, które rozwinęło 

sIgAD z towarzyszącymi przeciwciałami anty-IgA we 

wczesnym okresie życia [9]. 

Na szeroką skalę prowadzono także badania genomu 

w poszukiwaniu powiązania z określonymi regionami w 

obrębie innych chromosomów. W modelu obejmującym 

pacjentów z CVID oraz członków ich rodzin prezentujących 

dysgammaglobulinemię lub selektywny niedobór IgA 

wykazano istnienie genu związanego z sIgAD/CVID, dziedziczącego 

się autosomalnie dominująco, zlokalizowanego 

na chromosomie 4q [10]. U członków dwóch rodzin 

stwierdzono natomiast związek z regionem telomerycznym 

krótkiego ramienia chromosomu 5, jednak sekwencjonowanie 

egzonów jednego z kandydujących genów w 

tym regionie nie pozwoliło na identyfikację mutacji [11]. 

Prezentowane są także analizy genetyczne sugerujące 

powiązanie sIgAD/CVID z locus na długim ramieniu 

chromosomu 16 [12], gdzie zidentyfikowano jeden 

z kandydujących genów – WWOX (WW-domain containing 

oxidoreductase). Badania na modelu zwierzęcym 

sugerują udział białka WWOX w szlaku przekazywania sygnału 

przez TNFalfa, co sugeruje jego rolę w reakcjach immunologicznych. 

Jednakże sekwencjonowanie wszystkich 

regionów kodujących WWOX w badanej grupie pacjentów 

nie ujawniło mutacji. 

Barton i wsp. wykazali związek pomiędzy allelami klasy I: 

HLA-A i HLA-B oraz specyficznymi haplotypami a występowaniem 

pospolitego zmiennego niedoboru odporności 

i selektywnego niedoboru podklas IgG (IgGsD) [13]. 

W grupie badanych chorych znacząco częściej stwierdzano 

obecność antygenów A*24, B*14 i B*40, a najczęściej 

występującymi haplotypami były A*02-B*44, A*01-B*08 

i A*03-B*07. Wyniki tych badań wskazują na istnienie powiązania 

pomiędzy występowaniem CVID i IgGsD z częstymi 

haplotypami w populacji kaukaskiej. 

Mullighan i wsp. [14] wyszli z założenia, że heterogenność 

obrazu klinicznego CVID powodują czynniki inne niż 

warunkujące predyspozycję do rozwoju choroby. Posługując 

się metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z użyciem 

specyficznych primerów przeanalizowali oni szereg polimorfizmów 

genów immunoregulacyjnych. Autorzy ci wykazali, 

że allele receptora witaminy D i IL-6 związane były


z ciężkim przebiegiem klinicznym choroby, zaś allele TNF-α 

i IL-10 warunkowały skłonność do rozwoju ziarniniaków. 

Wyniki tych badań wskazują, że zróżnicowana manifestacja 

kliniczna choroby może być wynikiem odmiennych 

zaburzeń patogenetycznych, determinowanych przez 

złożone, wchodzące we wzajemne interakcje, czynniki 

genetyczne. 

Podstawy molekularne CVID 

Defekt leżący u podłoża pospolitego zmiennego niedoboru 

odporności dotyczy fazy końcowego dojrzewania 

limfocytów B, prowadząc do zaburzenia w powstawaniu 

komórek plazmatycznych wytwarzających immunoglobuliny 

lub upośledzenia procesu przełączania klas [15]. 

Dojrzewanie limfocytów B obejmuje dwa równoległe 

procesy: powstawanie komórek plazmatycznych oraz 

przełączanie izotypu syntetyzowanej klasy immunoglobulin 

z IgD do IgM i następnie do IgG lub IgA, bez zmiany 

swoistości przeciwciał. Przełączanie klas zachodzi na 

poziomie rekombinacji DNA i zależne jest od ekspresji 

genu AID (activation-induced deaminase). Zainicjowanie 

tego procesu wymaga dwóch sygnałów. Pierwszy z nich 

obejmuje wydzielenie cytokin wpływających na dojrzewanie 

limfocytów B i wytwarzanie przeciwciał, takich 

jak TGF-β (aktywuje promotor łańcucha ciężkiego IgA), 

IL-4i IL-13 (aktywują syntezę IgG i IgE). Drugi sygnał wymaga 

bezpośredniego kontaktu pomiędzy limfocytami 

T i B, warunkującego kooperację poprzez układ molekuł 

CD40-CD40L (CD154), aktywujący AID. Niezależnym od 

cząsteczek CD40-CD40L systemem współdziałania komórek, 

inicjującym przełączanie klas do IgG i IgA, jest układ 

aktywujących molekuł błonowych z rodziny TNF: BAFF (B-cell 

activating factor, BLys, TNF4) – APRIL (a proliferation inducing 

ligand) [16,17,18,19]. 

Podstawową funkcją BAFF jest wydłużenie czasu przeżycia 

limfocytów B, zwiększając w ten sposób ich populację. 

Efekt ten BAFF wywiera poprzez wpływ na cząstki regulujące 

cykl komórkowy i odgrywające rolę w procesach 

nowotworowych (takie jak p53, Bcl-2). Wpływ BAFF na 

cykl komórkowy i przeżycie limfocytów B dotyczy przede 

wszystkim dojrzałej populacji limfocytów B migrujących ze 

szpiku kostnego i obecnych w śledzionie i grudkach chłonnych 

oraz na populację plazmocytów [20]. Czynnik APRIL, 

w przeciwieństwie do BAFF, nie wpływa na przeżycie limfocytów 

B, ale odgrywa rolę w ontogenezie, ulegając ekspresji 

na różnych liniach komórek nowotworowych [21]. 

BAFF i APRIL wiążą trzy różne receptory znajdujące 

się na powierzchni limfocytów B: BR3, TACI i BCMA, 

należące do nadrodziny receptorów TNF (TNFRSF); ich 

wiązanie indukuje reakcje związane z dojrzewaniem 

i przeżyciem limfocytów B [22,23]. 

Receptor TACI (transmembrane activator, calcium-modulator 

and cyclophilin ligand interactor) ulega najintensywniejszej 

ekspresji na subpopulacji limfocytów B 

w strefie brzeżnej i komórkach B pamięci, a także na innych 

komórkach, takich jak aktywowane limfocyty T. Wewnątrzcytoplazmatyczna 

część cząsteczki TACI aktywuje 

jądrowy czynnik aktywowanych limfocytów (NF-AT), indukując 

następnie szlak metaboliczny z udziałem kinazy JNK 

(c-JUN NH2-terminal kinase) i czynnik jądrowy NF-kB [24]. 

Podstawową funkcją TACI jest kontrola homeostazy limfocytów 

B i odpowiedzi immunologicznej zależnej od 

limfocytów T. 

Molekuły aktywujące BAFF i APRIL częściowo wiążą 

te same receptory, co pozwala na wyjaśnienie, dlaczego 

konsekwencje niedoboru poszczególnych cząstek i receptorów, 

stwierdzone w badaniach na modelu zwierzęcym, 

są różne. Niedobór czynnika BAFF prowadzi do poważnego 

bloku dojrzewania limfocytów B i skrócenia czasu ich 

przeżycia. Synteza przeciwciał zarówno na drodze grasiczozależnej, 

jak i grasiczoniezależnej jest wówczas znacznie 

upośledzona [25]. Niedobór receptora BAFF – BR3 leży 

u podłoża podobnego fenotypu, jednak z zachowaną produkcją 

przeciwciał klasy IgA, co przemawia za kompensacyjną 

rolą TACI, od którego w znacznej mierze zależna jest 

synteza tego izotopu [26]. W niedoborze APRIL obserwuje 

się obecność limfocytów B w prawidłowej liczbie i czasie 

przeżycia, ale występuje defekt przełączania do klasy IgA 

[27]. 

U transgenicznych zwierząt z niedoborem TACI stwierdzono 

limfadenopatię i splenomegalię oraz znaczny 

wzrost liczby limfocytów B, co wskazuje na rolę TACI 

w emitowaniu sygnału apoptotycznego istotnego dla 

homeostazy populacji limfocytów B. Ponadto występuje 

niedobór grasiczoniezależnej odpowiedzi humoralnej, ze 

szczególnym upośledzeniem produkcji przeciwciał przeciwko 

bakteryjnym antygenom polisacharydowym. Z wiekiem 

dochodzi do nasilonego wytwarzania autoprzeciwciał 

i rozwoju procesów autoimmunizacyjnych i zaburzeń 

limfoproliferacyjnych [28,29]. 

Mutacja genu TNFRSF13B kodującego cząsteczkę TACI 

została opisana przez Grimbachera i wsp. [30] oraz Geha 

i wsp. [27] w grupie pacjentów z pospolitym zmiennym 

niedoborem odporności i niedoborem IgA. U większości pacjentów 

stwierdzono mutację tylko jednego allelu TACI, co 

wskazuje na autosomalny dominujący sposób dziedziczenia 

choroby. Wśród pacjentów z CVID częstość tej mutacji 

zależnie przez różnych autorów została oceniona na 7-8% 

[31] do 10-20% [27,32]. Zarówno w przypadku rodzinnego, 

jak i sporadycznego występowania CVID stwierdzono mutacje: 

S144X, C104R, A181E, S194X i R202H [33]. Limfocyty 

B pacjentów z CVID, u których stwierdzono homozygotyczne 

mutacje TACI spowodowane substytucją aminokwasów 

S144X i C104R, cechowały się ekspresją TACI, jednak zaburzenia 

wiązania APRIL prowadziły do utraty funkcji TACI. 

W efekcie te zaburzenia prowadziły do defektu syntezy 

immunoglobulin klasy IgG i IgA w obecności liganda APRIL 

i równocześnie prawidłowego stężenia IgM w surowicy, co 

sugeruje zaburzenia procesu przełączania klas [34,35,36]. 

Z mutacją S144X związany był fenotyp głębokiego upośledzenia 

syntezy immunoglobulin. 

Hipogammaglobulinemia występowała także u pacjentów 

z CVID cechujących się heterozygotycznymi mutacjami 

R202H, A181E i S194X oraz u członków ich rodzin, 

u których stwierdzono heterozygotyczną mutację C104R 

[32,36]. Interesujące jest, że w niektórych rodzinach 

z tą samą mutacją związany był selektywny niedobór IgA 

u poszczególnych jej członków, u innych natomiast


– pospolity zmienny niedobór odporności. Zróżnicowany 

stopień penetracji niedoboru odporności przemawia za 

tym, że poza mutacją genową inne czynniki o charakterze 

genetycznym lub środowiskowym mają istotny wpływ na 

zaburzenia immunologiczne [37,38,39]. 

Ponadto nieprawidłowy może być układ aktywacji, 

w którym odgrywa rolę molekuła TACI. U części pacjentów 

z CVID stwierdzono bowiem zwiększenie stężenia 

zarówno TACI, jak i jego ligandów BAFF i APRIL, nie 

obserwując korelacji pomiędzy tym zaburzeniem a obecnością 

mutacji w obrębie TACI, liczbą limfocytów B oraz 

rozwojem splenomegalii, limfadenopatii i autoimmunizacji 

[40,41,42]. Fenotyp związany z niedoborem TACI 

manifestuje się zakażeniami bakteriami otoczkowymi, 

a stałym defektem immunologicznym jest selektywny 

defekt odpowiedzi na antygeny polisacharydowe [43]. 

Ponad 30% chorych wykazuje schorzenia autoimmunizacyjne 

– najczęściej cytopenie lub zaburzenia limfoproliferacyjne 

w postaci limfadenopatii i splenomegalii, będące 

skutkiem upośledzenia eliminacji autoreaktywnych limfocytów 

B [31,39]. 

Warto podkreślić, że defekty w zakresie nadrodziny receptorów 

TNF (TNFRSF), do których należy molekuła TACI, 

związane są z rozwojem u ludzi schorzeń o charakterze 

zapalnym. Mutacje TNFRSF1A powodują zespół TRAPS, 

dziedziczący się autosomalnie dominująco i należący do 

grupy tzw. gorączek periodycznych (TNF receptor associated 

periodic fever syndrome). Mutacje TNFRSF5, oznaczanego 

antygenem różnicowania CD40, związane są 

z występowaniem zespołu hiper-IgM typu 3, dziedziczącego 

się autosomalnie recesywnie. Ponadto, autoimmunizacyjny 

zespół limfoproliferacyjny indukują mutacje 

w obrębie TNFRSF6, czyli FAS [38]. 

Spośród innych mutacji stwierdzanych u pacjentów 

z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, na uwagę 

zasługuje defekt ICOS (inducible co-stimulator), czynnika 

kostymulującego limfocytów T, który nasila wytwarzanie 

IL-10 i uczestniczy w syntezie IL-4, IL-5 i IL-6. Jakkolwiek 

częstość mutacji ICOS w CVID jest szacowana na niewiele 

ponad 1% chorych, wykazano, że fenotyp związany jest 

z niedoborem odporności humoralnej [34,44,45]. 

W kilku rodzinach u pacjentów z CVID opisano homozygotyczną 

mutację genu CD19, odgrywającego rolę 

w regulacji rozwoju, aktywacji i proliferacji limfocytów B. 

Charakterystyczną cechą fenotypową była hipogammaglobulinemia 

ze zmniejszoną liczbą limfocytów B pamięci 

i limfocytów B z antygenem CD5 [37,46]. Nie opisano dotychczas 

w pospolitym zmiennym niedoborze odporności 

defektów genetycznych w zakresie innych cząstek koreceptorowych, 

takich jak CD21, CD81, CD225. 

Poznanie znaczenia molekuły BAFF dla rozwoju i dojrzewania 

limfocytów B, uczyniło kodujący ją gen kandydującym 

w CVID, jednak dotychczasowe badania nie ujawniły 

istnienia mutacji [47]. Defekty genu BAFF wykazano dotąd 

u pacjentów ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi (toczeń 

układowy, reumatoidalne zapalenie stawów) [48,49, 

50,51,52], choć i w tym przypadku niewielka ich częstość 

nie pozwala na stwierdzenie asocjacji ze zwiększoną podatnością. 

U jednego pacjenta z pospolitym zmiennym 

233 

niedoborem odporności ujawniono mutację receptora 

BAFF (BAFF-R, BR3, TNFSFR13c), którego ekspresja jest 

niezbędna dla rozwoju i przeżycia limfocytów B [30]. 

Powyższe dane odzwierciedlają heterogenność molekularną 

pospolitego zmiennego niedoboru odporności. 

Z uwagi na fakt, że stwierdzone mutacje występują jedynie 

u mniejszości pacjentów z CVID, dlatego konieczne 

są dalsze badania w dziedzinie immunogenetyki w celu 

identyfikacji genów predysponujących, istotnych w patogenezie 

tego schorzenia. 

Rola komórek dendrytycznych 

w patogenezie CVID 

Zaburzenia interakcji międzykomórkowych zaangażowanych 

w odpowiedź immunologiczną mogą odgrywać 

istotną rolę w patogenezie pospolitego zmiennego niedoboru 

odporności. Odpowiedź immunologiczna inicjowana 

jest w zależnej od limfocytów T strefie obwodowych 

narządów limfatycznych, gdzie dziewicze limfocyty T 

wchodzą w interakcje z komórkami dendrytycznymi. 

Wytwarzane przez nie cytokiny odgrywają krytyczną rolę 

w aktywacji dziewiczych limfocytów T. Natomiast wzrost 

limfocytów B i wytwarzanie przeciwciał indukują limfocyty 

T pomocnicze. Bezpośrednie interakcje zachodzą także 

pomiędzy komórkami dendrytycznymi i limfocytami B, 

sugerując rolę komórek dendrytycznych w różnicowaniu 

i wzroście limfocytów B. Komórki dendrytyczne typu 

monocytarnego wydzielają cytokiny, takie jak IL-12 i IL-6 

indukujące aktywację i różnicowanie limfocytów B. Ponadto, 

komórki dendrytyczne typu plazmocytoidalnego 

bezpośrednio stymulują komórki plazmatyczne do sekrecji 

immunoglobulin, mając istotne znaczenie w odpowiedzi 

humoralnej. 

Wykazano, że komórki dendrytyczne pacjentów z pospolitym 

zmiennym niedoborem odporności cechują głębokie 

zaburzenia dotyczące różnicowania, dojrzewania i funkcji. 

Ponadto komórki te wykazują zmniejszony stopień ekspresji 

cząstek kostymulujących, których znaczenie jest krytyczne 

dla aktywacji limfocytów T. Komórki dendrytyczne typu 

monocytarnego pacjentów z CVID wykazywały niższą ekspresję 

antygenu CD1a. Odsetek komórek dendrytycznych 

wykazujących ekspresję cząstek uczestniczących w kostymulacji: 

CD80, CD83 i CD86 również był niższy niż odsetek 

komórek u pacjentów z grupy kontrolnej (osoby zdrowe, 

pacjenci z niedoborem podklas IgG oraz pacjent z zespołem 

hiper-IgM) [53,54]. Zmniejszona była także ekspresja 

cząstek HLA-DR, CD11c i CD40, wskazując na upośledzenie 

różnicowania komórek dendrytycznych u pacjentów 

z CVID [53]. Komórki dendrytyczne cechowało upośledzenie 

fiksacji cząstek HLA–DR na powierzchni; powstawały 

one w czasie dojrzewania, charakteryzowały się zwiększonym 

stopniem internalizacji i były niezdolne do polaryzacji 

i tworzenia mikrodomen lipidowych w miejscu kontaktu 

z limfocytami [55]. 

Wykazano także upośledzenie wytwarzania IL-12 oraz IL-10 

przez komórki dendrytyczne zarówno u pacjentów leczonych 

dożylnymi preparatami immunoglobulin, i u pacjentów niepoddanych 

tej terapii [53,56]. Autorzy sugerowali hamujący


wpływ dożylnych immunoglobulin na dojrzewanie i funkcję 

komórek dendrytycznych, zmniejszenie wytwarzania 

IL-12 oraz upośledzenie aktywacji i proliferacji limfocytów 

T [57]. 

Wytwarzanie IL-12 przez komórki dendrytyczne prowadzi 

do polaryzacji limfocytów T CD4 w kierunku subpopulacji 

Th1, wytwarzającej IFN-γ. Cytokina ta z kolei 

wzmaga aktywność makrofagów i wraz z IL-12 promuje 

różnicowanie komórek T w kierunku limfocytów T cytotoksycznych. 

U pacjentów z CVID stwierdza się różnego 

rodzaju defekty limfocytów T, takie jak anergię, zaburzenie 

proliferacji, zmniejszenie ekspresji CD40L (CD154) 

i upośledzenie wytwarzania cytokin: IL-2, IL-4 i IFN-γ. Dysregulacja 

funkcji limfocytów T oraz aktywacji makrofagów 

związane są z powstawaniem ziarniniaków u części pacjentów 

z CVID [56]. 

Poza stymulacją limfocytów T, komórki dendrytyczne 

regulują proliferację limfocytów B i sekrecje immunoglobulin. 

Bezpośrednia interakcja pomiędzy komórkami dendrytycznymi 

aktywowanymi poprzez CD40 i limfocytami B 

prowadzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej związanej 

z błonami śluzowymi. Komórki dendrytyczne wspólnie 

z IL-12 stymulują limfocyty B w centrach rozrodczych 

do proliferacji i różnicowania w komórki plazmatyczne. 

Stąd też upośledzenie funkcji komórek dendrytycznych 

wraz z zaburzeniem aktywności limfocytów T ma poważny 

wpływ na odpowiedź humoralną u pacjentów z pospolitym 

zmiennym niedoborem odporności. 

Szczególnie małą liczbę komórek dendrytycznych, zwłaszcza 

typu plazmocytoidalnego, stwierdzono u pacjentów 

z CVID, wykazujących obniżenie liczby komórek B pamięci 

(o fenotypie CD27+IgD-IgM-) i zaliczanych według tzw. 

klasyfikacji freiburskiej, dokonanej przez Warnatza i wsp., 

do grupy 1a, a także u pacjentów, u których doszło do rozwoju 

ziarniniaków, klasyfikowanych jako grupa 3 według 

Viallarda i wsp. [58,59]. Ponadto wykazano odwrotną 

zależność pomiędzy małą liczbą obwodowych komórek 

dendrytycznych typu plazmocytoidalnego a ekspresją receptora 

CCR7, czego następstwem może być: zmieniona 

zdolność komórek dendrytycznych do migracji oraz ich 

sekwestracja w tkankach i w obwodowych narządach 

limfatycznych. 

Interesujące jest, że w pospolitym zmiennym niedoborze 

odporności wykazano także zaburzenia aktywacji 

receptora TLR9 (Toll-like receptor 9) [60]. Jednym z najistotniejszych 

mechanizmów pobudzających limfocyty B 

do proliferacji i dojrzewania w komórki plazmatyczne są 

oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje 

CpG-DNA. Limfocyty B aktywowane przez CpG-DNA proliferują, 

wytwarzają cytokiny i immunoglobuliny. Wraz 

z IL-10, sekwencje CpG-DNA indukują proces rekombinacji 

i przełączania klas immunoglobulin. Rozpoznanie 

sekwencji CpG-DNA zależne jest od obecności i funkcji 

receptora TLR9 – struktury rozpoznającej wzorce, która 

odgrywa rolę w odporności wrodzonej. Ekspresja receptorów 

Toll-podobnych na limfocytach B jest zróżnicowana: 

na limfocytach dziewiczych jest mała, natomiast limfocyty 

B pamięci immunologicznej, cechujące się ekspresją antygenu 

CD27, charakteryzują się konstytutywną ekspresją 

kilku TLR, zwłaszcza TLR9. W rezultacie, limfocyty B pamięci 

mają większy potencjał efektywnej odpowiedzi na 

efekt stymulujący oligonukleotydów CpG niż limfocyty 

dziewicze. Przy braku specyficznego antygenu, sekwencje 

DNA pochodzące z drobnoustrojów wchodzić mogą w interakcje 

z limfocytami B pamięci, okresowo je pobudzając. 

Ekspresja TLR9 występuje także konstytutywnie na komórkach 

dendrytycznych typu plazmocytoidalnego, czyniąc 

je wrażliwymi na stymulację przez CpG-DNA. Aktywacja 

tych komórek dendrytycznych przez TLR9 prowadzi do 

ich dojrzewania i wydzielania dużych ilości IFNα i IFNβ. 

Stają się one zdolne do prezentacji antygenu i stymulacji 

limfocytów T, ich polaryzacji w kierunku subpopulacji Th1 

i indukcji limfocytów T cytotoksycznych oraz limfocytów 

T regulatorowych CD4+CD25+ (wykazujących ekspresję 

łańcucha α receptora IL-2). Przekazywanie sygnału przez 

TLR9 wpływa zarówno bezpośrednio na limfocyty B, jak 

i odgrywa pośrednią rolę poprzez zaangażowanie komórek 

dendrytycznych, prowadząc do inicjacji i podtrzymywania 

odpowiedzi humoralnej. 

Wykazano, że limfocyty B pacjentów z CVID cechuje 

brak lub mała ilość receptorów TLR9 na powierzchni, 

a poddane stymulacji przez CpG-DNA, komórki te produkują 

niewielkie ilości IL-6 i IL-10, które mają pobudzający 

wpływ na ich proliferację i dojrzewanie. Ponadto w pospolitym 

zmiennym niedoborze odporności obserwowano 

zmniejszenie ilości produkowanego IFNα przez komórki 

dendrytyczne typu plazmocytoidalnego po ekspozycji na 

sekwencje CpG-DNA. Dane te przemawiają za złożonym 

defektem TLR9 w CVID, dotyczącym zarówno liczby, jak 

i funkcji tych receptorów w limfocytach B i komórkach 

dendrytycznych [60]. 

Upośledzenie odpowiedzi immunologicznej w pospolitym 

zmiennym niedoborze odporności i niezdolność do 

eradykacji patogenów jest wynikiem zaburzenia zarówno 

wrodzonych, jak i adaptywnych mechanizmów odpornościowych. 

Podsumowanie najważniejszych aspektów 

patogenezy CVID przedstawiono w tabeli I. 

Defekt różnicowania limfocytów B 

Rozwój niedojrzałych komórek B w szpiku kostnym, niezależny 

od antygenu, prowadzi do powstania dojrzałych 

limfocytów dziewiczych o fenotypie IgD+IgM+CD27-. Stymulacja 

tych komórek przez antygen w obecności czynników 

kostymulujących prowadzi do reakcji w ośrodkach rozmnażania 

i powstania komórek plazmatycznych lub też komórek B 

pamięci immunologicznej. Rozwój obu tych populacji limfocytów 

B w pospolitym zmiennym niedoborze odporności jest 

zaburzony przy równocześnie prawidłowej liczbie limfocytów 

B, co wskazuje na defekt różnicowania tych komórek w późnych 

stadiach ich rozwoju. 

Z punktu widzenia różnicowania limfocytów B, Warnatz 

i wsp. [61] oraz autorzy japońscy [62] zaproponowali tzw. 

freiburską klasyfikację CVID opartą o cytometryczną analizę 

antygenów: CD27, jako markera limfocytów B pamięci 

oraz CD21, jako markera progresji niedojrzałych, poprzez 

przejściowe, do dojrzałych limfocytów B. W populacji 

limfocytów krwi obwodowej u około 70% pacjentów 

z CVID limfocyty B pamięci o fenotypie CD27+IgD-IgM-


Tabela I. Istotne elementy patogenezy pospolitego zmiennego niedoboru odporności 

PATOGENEZA CVID 

Czynniki genetyczne 

Defekty molekularne 

• Dziedziczenie poligenowe z istnieniem predysponujących loci w obrębie MHC 

• Zróżnicowana penetracja genu IGAD1 zależnie od płci rodzica 

• Kandydujące geny uczestniczące w reakcjach immunologicznych (4q, 5p, 16q) 

• Polimorfizm genów immunoregulacyjnych (Wit. D, IL-6, TNF-α, IL-10) 

• Niedobór receptora BAFF 

• Niedobór czynnika aktywującego APRIL 

• Defekt TACI: -niedobór TACI 

-zaburzenia układu aktywacji z udziałem TACI 

• Niedobór CD19 

Zaburzenia komórek dendrytycznych 

• Zmniejszenie liczby, sekwestracja, zaburzenia migracji komórek dendrytycznych 

• Zaburzenia ekspresji cząstek kostymulujących 

• Zmniejszenie wytwarzania cytokin 

• Zaburzenia aktywacji TLR9 

Upośledzenie różnicowania limfocytów B 

• Defekt limfocytów B pamięci CD27+IgD-IgM- 

• Zaburzenia powstawania komórek plazmatycznych 

(switched memory B cells) stanowią poniżej 0,4%. Kryterium 

to stanowiło podstawę klasyfikacji do grupy I CVID, 

natomiast do grupy II CVID zaliczono pacjentów, u których 

liczba komórek B pamięci była prawidłowa. Należy 

zaznaczyć, że z klasyfikacji tej wykluczono pacjentów 

z bardzo niską (20%) oraz grupę Ib, w 

której liczba tych komórek była prawidłowa. Podział ten 

odzwierciedla defekty w różnych stadiach różnicowania 

limfocytów B i podkreśla wartość klasyfikacji dokonanej 

w oparciu o analizę fenotypu limfocytów B [63,64]. 

Klasyfikacja paryska dokonana przez Piqueras i wsp. [65] 

uwzględniała zmiany w fenotypie komórek B pamięci i wyróżniała 

grupę MB0, gdy liczba limfocytów CD27+ wynosiła 


Tabela II. Immunologiczne kryteria klasyfikacji pospolitego zmiennego niedoboru odporności 

CVID 

Klasyfikacja freiburska Klasyfikacja paryska 

I 

a 

b 

II 

ma krytyczne znaczenie dla rozwoju rozstrzeni oskrzeli 

[69,70]. Z drugiej zaś strony wykazano, że w grupie I pacjentów 

z CVID notuje się niższe stężenie immunoglobuliny 

G w surowicy i upośledzenie wytwarzania swoistych 

przeciwciał poszczepiennych przeciwko pneumokokom, 

co przyczynia się do powikłań infekcyjnych w układzie 

oddechowym [71,72]. 

Piśmiennictwo 

CD27+IgD-IgM- < 0,4% 

limfocytów krwi obwodowej 

CD21 low >20% limfocytów B 

CD21 low 0,4% 

limfocytów krwi obwodowej 

1. Mouthon L, Cohen P, Larroche C i wsp: Common variable immunodeficiency: 

one or multiple illnes? Ann Med Interne 1999; 

150: 275-282. 

2. Goldacker S, Warnatz K: Tackling the heterogeneity of CVID. 

Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 504-509. 

3. Alzueta IJ, Matamoros FN: Common variable immunodeficiency. 

Review. Allegol Immunopathol 2001; 29: 113-118. 

4. Schroeder MW, Zhu ZB, March RE i wsp: Susceptibility locus for 

IgA deficiency and common variable immunodeficiency: in the 

HLA-DR3-B8-A1 haplotypes. Mol Med 1998; 4: 72-86. 

5. Vorechovsky I, Cullen M, Carrington M i wsp: Fine mapping of 

IGAD1 in IgA deficiency and common variable immunodeficiency: 

identification and characterization of haplotypes shared by 

affected members of 101 multiple-case families. J Immunol 

2000; 164: 4408-4416. 

6. Kralovicova J, Hammarstrom L, Plebani A i wsp: Fine-scale 

mapping of IGAD1 and genome-wide genetic linkeage analysis 

implicate HLA-DQ/DR as a major susceptibility locus in selective 

IgA deficiency and common variable immunodeficiency. J Immunol 

2003; 170: 2765-2775. 

7. Schroeder HW, Schroeder HW 3rd, Sheikh SM: The complex genetics 

of common variable immununodeficiency. J Investig Med 

2004; 52: 90-103. 

8. De la Concha E, Fernandez-Arquero M, Gual L i wsp: MHC 

susceptibility genes to IgA deficiency are located in different 

regions on different HLA haplotypes. J Immunol 2002; 169: 

4637-4643. 

9. Vorechovsky I, Webster DB, Plebani A i wsp: Genetic linkeage of 

IgA deficiency to the major histocompatibility complex, evidence 

for allele segregation distortion, parent-of-origin penetrance 

differences, and the role of anti-IgA antibodies in disease predisposition. 

Am J Hum Genet 1999; 64: 1096-1109. 

10. Finck A, Van der Meer JW, Schaffer AA i wsp: Linkeage of 

autosomal dominant common variable immunodeficiency to 

chromosome 4q. Eur J Hum Genet 2006; 164: 4408-4416. 

MB0 CD27+ 11% limfocytów B 

CD27+IgD-IgM-


22. Castigli E, Wilson S, Scott S: TACI and BAFF-R mediate isotype 

switching in B cells. J Exp Med 2005; 201: 35-39. 

23. Xu S, Lam KP: B-cell maturation protein which binds the tumor 

necrosis factor family members BAFF and APRIL is indispensable 

for humoral immune responses. Mol Cell Biol 2001; 21: 4067- 

4074. 

24. Xia XZ, Treanor J, Senaldi G i wsp: TACI is a TRAF-interacting 

receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved 

in B-cell regulation. J Exp Med 2000; 192: 137-143. 

25. Schneider P, Tschopp J: BAFF and the regulation of B cell survival. 

Immunol Lett 2003; 88: 57-62. 

26. Shulga-Morskaya S, Dobles M, Walsh M: B-cell activating factor 

belonging to the TNF family acts through separate receptors to 

support B cell survival and T-cell independent antibody formation. 

J Immunol 2004; 173: 2331-2341. 

27. Castigli E, Geha RS: Molecular basis for common variable immunodeficiency. 

J Allergy Immunol 2006; 117: 740-746. 

28. Seshasayee D, Valdez P, Yan M i wsp: Loss of TACI causes fatal 

lymphoproliferation and autoimmunity, establishing TACI as an 

inhibitory BLys receptor. Immunity 2003; 18: 279-288. 

29. Yan M, Wang M, Chan B i wsp: Activation and accumulation of 

B cells in TACI-deficient mice. Nat Immunol 2001; 2: 638-643. 

30. Salzer U, Grimbacher B: TACItly changing tunes: farewell to yin 

and yang of BAFF receptor in humoral immunity? New genetic 

defects in common variable immunodeficiency. Curr Opin Allergy 

Clin Immunol 2005; 5: 496-503. 

31. Cunningham-Rundles C: Autoimmune manifestations in common 

variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2008; 28: 42- 

45. 

32. Lee JJ, Ozcan E, Rauter I i wsp: Transmembrane activator and 

calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor mutations 

in common variable immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin 

Immunol 2008; 8: 520-526. 

33. Rachid R, Castigli E, Geha RS i wsp: TACI mutations in common 

variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 2005; 

37: 829-834. 

34. Castigli E, Geha RS: TACI, isotype switching, CVID and IgAD. 

Immunol Res 2007; 38: 102-111. 

35. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L i wsp: TACI is mutant in common 

variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 

2005: 37: 829-834. 

36. Salzer U, Chapel HM, Webster AD i wsp: Mutation in TNFRSF 

13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency 

in humans. Nat Genet 2005; 37: 820-828. 

37. Bacchelli C, Buckridge S, Thrasher AJ i wsp: Translational minireview 

series and immunodeficiency: molecular defects in common 

variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2007; 149: 

401-409. 

38. Blanco-Quiros A, Solis-Sanchez P, Garrote-Adrados JA i wsp: 

Common variable immunodeficiency: old questions are getting 

clearer. Allergol Immunopathol 2006; 34: 263-275. 

39. Zhang L, Radigan L, Salzer U i wsp: Transmembrane activator 

and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations 

in common variable immunodeficiency: clinical and immunological 

outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007; 

120: 1178-1185. 

40. Knight AK, Radigan L, Marron T i wsp: High serum of BAFF, 

APRIL and TACI in common variable immunodeficiency. Clin 

Immunol 2007; 124: 182-189. 

41. Jin R, Kaneko H, Suzuki H i wsp: Age-related changes in BAFF 

and APRIL profiles and upregulation of BAFF and APRIL expression 

in patients with primary antibody deficiency. Int J Mol Med 

2008; 21: 233-238. 

237 

42. Gross JA, Johnson J, Mudri S i wsp: TACI and BCMA are receptors 

for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune 

disease. Nature 2000; 404: 995-999. 

43. Salzer U, Jenings S, Grimbacher B: To switch or not to switch 

– the opposing roles of TACi in terminal B cell differentiation. 

Eur J Immunol 2007; 37: 17-20. 

44. Warnatz K, Bosaller L, Salzer U i wsp: Human ICOS deficiency 

abrogates the germinal center reaction and provides a monogenic 

model for common variable immunodeficiency. Blood 

2006; 107: 3045-3052. 

45. McAdam AJ, Greenwald RJ, Levin MA i wsp: ICOS is critical for CD40mediated 

antibody class switching. Nature 2001; 409: 102-105. 

46. Van Zelm HC, Reisli I, van der Burg M i wsp: An antibody deficiency 

syndrome due to mutation in CD19 gene. N Engl J Med 

2006; 354: 1901-1912. 

47. Salzer U, Neumann C, Thiel J i wsp: Screening of functional and 

positional candidate genes in families with common variable 

immunodeficiency. BMC Immunol 2008; 9:3. 

48. Doerner T, Putterman Ch: B cells, BAFF/zTNF4, TACI and systemic 

lupus erythematosus. Arthritis Res 2001; 3: 197-199. 

49. Mackay F, Browning JL: BAFF- a fundamental survival factor for 

B cells. Nat Rev Immunol 2002; 2: 465-475. 

50. Mackay F, Leung H: The role of the BAFF/APRIL system and T cell 

function. Semin Immunol 2006; 18: 284-289. 

51. Kalled SL, Ambrose C, Hsu YM: BAFF: B cell survival factor and 

emerging therapeutic target for autoimmune disorders. Exp 

Opin Ther Targets 2003; 7: 115-123. 

52. Mackay F, Sierro F, Grey ST i wsp: The BAFF/APRIL system: an 

important player in systemic rheumatic diseases. Curr Opin Autoimmun 

2005; 8: 243-265. 

53. Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine HD i wsp: Common 

variable immunodeficiency is associated with defective functions 

of dendritic cells. Blood 2004; 104: 2441-2443. 

54. Scott-Taylor TH, Green MR, Eren E i wsp: Monocyte derived dendritic 

cell responses in common variable immunodeficiency. Clin 

Exp Immunol 2004; 138: 484-490. 

55. Scott-Taylor TH, Green MR, Reiszadeh M i wsp: Dfective function 

of dendritic cells in common variable immunodeficiency. Clin 

Exp Immunol 2006; 145: 420-427. 

56. Cunnungham-Rundles C, Radigan L: Deficient IL-12 and dendritic 

cell function in common variable immunodeficiency. Clin Exp 

Immunol 2005; 115: 147-153. 

57. Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Carbonelli C i wsp: Inhibition of 

maturation and function of dendritic cells by intravenous immunoglobulin. 

Blood 2003; 101: 758-765. 

58. Viallard JF, Camon F, Andre M i wsp: Altered dendritic cell distribution 

in patients with common variable immunodeficiency. 

Arthritis Res Ther 2005; 7: 1052-1055. 

59. Yong PF, Workman S, Wahid F i wsp: Selective deficits in blood 

dendritic cell subsets in common variable immunodeficiency 

and X-linked agammaglobulinemia but not specific polysaccharide 

antibody deficiency. Clin Immunol 2008; 127: 34-42. 

60. Cunningham-Rundles C, Radigan L, Knight A i wsp: TLR9 activation 

is defective in common variable immunodeficiency. 

J Immunol 2006; 176: 1978-1987. 

61. Warnatz K, Denz A, Draeger R i wsp: Severe deficiency of switched-memory 

B cells (CD27+IgM-IgD-) in subgroups of patients 

with common variable immunodeficiency: a new approach to 

classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99: 1544-1551. 

62. Morimoto S, Kanno Y, Tanaka Y i wsp: CD134L engagement enhances 

human B cell Ig production: CD154/CD40, CD70/CD27 

and CD134/CD134L interaction coordinately regulate T cell- dependent 

B cell responses. J Immunol 2000; 164: 4097-4104.


63. Berglund LJ, Wong SW, Fulcher DA: B-cell maturation defects 

in common variable immunodeficiency and association with 

clinical features. Pathology 2008; 40: 288-294. 

64. Groth C, Drager R, Warnatz K i wsp: Impaired up-regulation 

of CD70 and CD86 in naïve (CD27-) B cells from patients with 

common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol 

2002; 129: 133-139. 

65. Piqueras B, lavenu-Blombled C, Galicier L i wsp: Common variable 

immunodeficiency patient classification based on impaired 

B cell memory differentiation correlates with clinical aspects. 

J Clin Immunol 2003; 23: 385-400. 

66. Wehr C, Kivioja T, Schmitt Ch i wsp: The EUROclass trial: defining 

subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 

2008; 111: 78-85. 

67. Haymore BR, Mikita CP, Tsokos GC: Common variable immunodeficiency 

(CVID) presenting as an autoimmune disease: role of 

memory B cells. Autoimmune Rev 2008; 7: 309-312. 

68. Jacquot S, Macon-Lamaitre L, Paris E i wsp: B cell co-receptors 

regulating T cell dependent antibody production in common 

variable immunodeficiency: CD27 pathway defects identify 

subsets of severely immunocompromised patients. Int Immunol 

2001; 13: 871-876. 

69. Vodgjani H, Aghamohammadi A, Samadi M i wsp: Analysis of 

class-switched memory B cells in patients with common variable 

immunodeficiency and its clinical implications. J Investig 

Allergol Clin Immunol 2007; 17: 321-328. 

70. Alachkar H, Taubenheim N, Haeney MR i wsp: Memory switched 

B cell percentage and not serum immunoglobulin concentration 

is associated with clinical complications in children and 

adults with specific antibody deficiency in common variable 

immunodeficiency. Clin Immunol 2006; 120: 310-318. 

71. Rezaei N, Aghamohammadi A, Read RC: Response to polysaccharide 

vaccination in patients with CVID correlates with clinical 

disease. Iran J Allergy Asthma Immunol 2008; 7: 231-234. 

72. Ko J, Radigan L, Cunningham-Rundles C: Immune competence 

and switched memory B cells in common variable immunodeficiency. 

Clin Immunol 2005; 116: 37-41.

full pdf version - Mediton

You also want an ePaper? Increase the reach of your titles

Delete template?

Save as template?