full pdf version - Mediton
full pdf version - Mediton
full pdf version - Mediton
- TAGS
- mediton
- mediton.pl
You also want an ePaper? Increase the reach of your titles
YUMPU automatically turns print PDFs into web optimized ePapers that Google loves.
230 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
Nowe spojrzenie na patogenezę<br />
pospolitego zmiennego niedoboru odporności<br />
The new insight into the pathogenesis of common variable immunodeficiency<br />
ALEKSANDRA SZCZAWIŃSKA-POPŁONYK<br />
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej<br />
III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu<br />
Streszczenie<br />
Pospolity zmienny niedobór odporności stanowi grupę zaburzeń<br />
immunologicznych z przewagą defektu biosyntezy przeciwciał.<br />
Zróżnicowanie fenotypowe przemawia za heterogennym podłożem<br />
genetycznym i poligenowym dziedziczeniem choroby, z istnieniem<br />
predysponujących loci i wpływem genów immunoregulacyjnych.<br />
W patogenezie choroby u części chorych odgrywa rolę defekt układu<br />
molekuł i receptorów uczestniczących w interakcjach międzykomórkowych,<br />
prowadzących do różnicowania limfocytów B. Istotne<br />
znaczenie mogą mieć zaburzenia w zakresie odporności wrodzonej,<br />
szczególnie funkcji komórek dendrytycznych, wpływające na aktywność<br />
limfocytów T oraz odpowiedź humoralną. Różnicowanie<br />
limfocytów B, prowadzące do powstania komórek plazmatycznych<br />
i limfocytów B pamięci, stało się podstawą nowej klinicznej i immunologicznej<br />
klasyfikacji pospolitego zmiennego niedoboru odporności.<br />
Słowa kluczowe: pospolity zmienny niedobór odporności, komórki<br />
dendrytyczne, limfocyty B<br />
© Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
www.alergia-astma-immunologia.eu<br />
Nadesłano: 19.05.2009<br />
Wprowadzenie<br />
Pospolity zmienny niedobór odporności (Common<br />
variable immunodeficiency – CVID) stanowi heterogenną<br />
pod względem genetycznym, patogenetycznym i klinicznym<br />
grupę niedoborów odporności z przewagą defektu<br />
biosyntezy przeciwciał [1]. Hipogammaglobulinemia jest<br />
uniwersalnym zaburzeniem i dotyczyć może tylko immunoglobuliny<br />
IgG lub też wszystkich izotypów. Spektrum<br />
objawów klinicznych CVID jest szerokie i obejmuje przede<br />
wszystkim powikłania infekcyjne ze strony układu oddechowego:<br />
nawracające zapalenia płuc i oskrzeli oraz zatok<br />
przynosowych. Zakażenia układu oddechowego wywołane<br />
są zwykle przez bakterie ropotwórcze – Streptococcus<br />
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus<br />
aureus, Moraxella catarrhalis, rzadziej – Pneumocystis<br />
jiroveci (carinii), Mycoplasma pneumoniae, Mycobacteria<br />
i grzyby. Przewlekłe zmiany oskrzelowe i płucne manifestują<br />
się jako rozstrzenia oskrzeli, włóknienie miąższu<br />
Summary<br />
Common variable immunodeficiency comprises a group of immune<br />
disorders with predominating antibody production defect. Phenotypic<br />
diversity suggests a heterogeneous genetic background and<br />
polygenic pattern of inheritance, as well as an influence of immunoregulatory<br />
genes. In some patients pathogenesis of the disease may<br />
be associated with defects of the system of molecules and receptors<br />
active in intercellular interactions leading to B cell differentiation. An<br />
impairment of the innate immunity, particularly of the dendritic cells<br />
function, may also be important, influencing T cells activity and humoral<br />
response. In view of B lymph cells differentiation leading to the<br />
development of plasma cells and memory B cells, a new immunological<br />
and clinical classification of common variable immunodeficiency<br />
has been elaborated.<br />
Key words: common variable immunodeficiency, dendritic cells, B<br />
lymphocytes<br />
Adres do korespondencji / Address for correspondence<br />
Aleksandra Szczawińska-Popłonyk<br />
Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej<br />
III Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego<br />
im. Karola Marcinkowskiego<br />
ul. Szpitalna 27/33, 60-572 Poznań<br />
tel.: (61) 848 01 11, (61) 849 13 17, faks: (61) 848 01 11,<br />
e-mail: ola@malwa.com.pl<br />
płucnego i limfocytarne zmiany śródmiąższowe (granulomatosis),<br />
których etiologia może być związana z przewlekłym<br />
zakażeniem ludzkim herpeswirusem HHV8 [2].<br />
Narządami objętymi zmianami ziarniniakowatymi mogą<br />
być także skóra, jelita i wątroba. Często obserwowana jest<br />
hiperplazja układu chłonnego w postaci limfadenopatii<br />
i splenomegalii, mająca charakter rozrostu poliklonalnego<br />
limfocytów B. W obrębie przewodu pokarmowego zakażenia<br />
wywołane są przez Giardia lamblia, pałeczki Salmonella<br />
i Shigella oraz Campylobacter, a objawy dyspeptyczne<br />
są najczęściej wynikiem zakażenia Helicobacter pylori,<br />
co związane jest ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka<br />
żołądka. Spośród konstelacji objawów klinicznych w CVID<br />
często stwierdzane są powikłania w postaci procesów<br />
autoimmunizacyjnych – przewlekłego zapalenia stawów,<br />
tocznia układowego, zespołu Sjögrena, cytopenii (niedokrwistości<br />
hemolitycznej, trombocytopenii, neutropenii),
Szczawińska-Popłonyk A Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego...<br />
celiakii i zapalenia jelit (Crohn-like enteritis), zapalenia<br />
i marskości żółciowej wątroby, endokrynopatii – szczególnie<br />
cukrzycy i chorób tarczycy, łysienia plackowatego.<br />
U chorych w starszym wieku duże jest ryzyko rozwoju<br />
nowotworu wywodzącego się z układu limfatycznego<br />
(najczęściej B-komórkowy chłoniak strefy brzeżnej) [3].<br />
Kompleksowość genetyczna<br />
Rodzinne występowanie niedoborów odporności humoralnej<br />
notuje się w 20-25% przypadków. Ich spektrum<br />
obejmuje zarówno selektywny niedobór IgA (sIgAD) o łagodnym<br />
lub bezobjawowym przebiegu, jak i głęboki niedobór<br />
przeciwciał cechujący pospolity zmienny niedobór<br />
odporności. Częste występowanie pospolitego zmiennego<br />
niedoboru odporności wśród bliskich krewnych pacjentów<br />
z selektywnym niedoborem IgA, jak również możliwość<br />
ewolucji sIgAD do CVID, sugeruje wspólna patogenezę<br />
obydwu schorzeń. W rodzinach, w których wielu ich<br />
członków dotkniętych jest niedoborem odporności o dominującym<br />
typie dziedziczenia, pospolity zmienny niedobór<br />
odporności występuje zwykle w pokoleniu rodziców,<br />
zaś niedobór IgA u ich potomstwa. Obserwacja ta zbieżna<br />
jest z hipotezą, że CVID rozwija się najczęściej w wieku<br />
dorosłym jako poważniejsza manifestacja wspólnego, złożonego<br />
defektu genetycznego.<br />
Postęp w dziedzinie metod statystycznych stosowanych<br />
w analizie genetycznej oraz rozwój mapowania genomu<br />
ułatwił znalezienie loci genowych predysponujących do<br />
wystąpienia wielu chorób dziedziczonych poligenowo<br />
i o etiologii wieloczynnikowej. Metodologia taka wymaga<br />
dobrze zdefiniowanego i odpowiednio dobranego<br />
materiału rodzinnego. Badania rodzinne prowadzone<br />
przez Schroedera i wsp. [4] wykazały istnienie przynajmniej<br />
dwóch loci związanych z predyspozycją do rozwoju<br />
choroby w obrębie genów głównego układu zgodności<br />
tkankowej (Major Histocompatibility Complex – MHC)<br />
zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6<br />
– jeden umiejscowiony w pobliżu regionu klasy II i drugi –<br />
w okolicy połączenia pomiędzy regionami klasy I i III.<br />
Dziedziczenie tych genów przez członków rodziny chorego<br />
z CVID stanowić może istotny czynnik ryzyka rozwoju<br />
niedoboru odporności. Haplotyp DQB1*0201-DR3-B8-A1<br />
w formie homozygotycznej powiązany był z występowaniem<br />
IgAD/CVID aż w 13%. W szerokim badaniu rodzin,<br />
w których rozpoznano CVID bądź sIgAD, Vorechovsky<br />
i wsp. przeprowadzili analizę sprzężeń i powiązań allelicznych<br />
w obrębie regionu 6p21.3, zawierającego geny MHC.<br />
Obecność predysponującego locus, nazwanego „sIGAD1”<br />
wykazano w proksymalnej części MHC, w regionie zawierającym<br />
geny antygenów klasy II i III [5,6].<br />
Hipotezę poligenowego dziedziczenia sIgAD/CVID z istnieniem<br />
predysponującego locus „IGAD1” w obrębie MHC<br />
potwierdzały wyniki dalszych badań, które ujawniły różną<br />
lokalizację IGAD1 w zależności od stwierdzanego haplotypu:<br />
w przypadku haplotypów HLA-DR1 i DR7 IGAD1<br />
mapowano w regionie klasy II, zaś w przypadku haplotypu<br />
HLA-DR3 locus ten identyfikowano w telomerycznej części<br />
regionu klasy III. Oznacza to, że wystąpienie choroby<br />
związane może być z różnymi defektami genetycznymi<br />
w obrębie tego samego chromosomu [7,8].<br />
231<br />
Z uwagi na to, że fenotyp sIgAD/CVID ograniczony jest<br />
do limfocytów i makrofagów, kandydujące cząstki – produkty<br />
IGAD1 mogą wykazywać ekspresję ograniczoną do<br />
limfocytów T i/lub komórek układu APC (antigen-presenting<br />
cells), przemawiając za zasadniczym defektem<br />
patogenetycznym związanym z kooperacją limfocytów<br />
T i B. Różnice w penetracji genu zależne od rodzica, przewaga<br />
transmisji matczynych alleli i złożone dziedziczenie<br />
defektu sugerują, że mutacje predysponujące do wystąpienia<br />
choroby dotyczyć mogą także sekwencji poza genami<br />
kodującymi.<br />
Ryzyko wystąpienia selektywnego niedoboru IgA<br />
u potomstwa zróżnicowane jest w zależności od płci rodzica<br />
dotkniętego sIgAD. Obserwacja ta stała się punktem<br />
wyjścia dla hipotezy, że różna penetracja genu IGAD1<br />
odzwierciedla efekt matczyny mediowany przez przeciwciała<br />
anty-IgA. Obecność takich przeciwciał, jako wynik<br />
transportu zidentyfikowano u potomstwa, które rozwinęło<br />
sIgAD z towarzyszącymi przeciwciałami anty-IgA we<br />
wczesnym okresie życia [9].<br />
Na szeroką skalę prowadzono także badania genomu<br />
w poszukiwaniu powiązania z określonymi regionami w<br />
obrębie innych chromosomów. W modelu obejmującym<br />
pacjentów z CVID oraz członków ich rodzin prezentujących<br />
dysgammaglobulinemię lub selektywny niedobór IgA<br />
wykazano istnienie genu związanego z sIgAD/CVID, dziedziczącego<br />
się autosomalnie dominująco, zlokalizowanego<br />
na chromosomie 4q [10]. U członków dwóch rodzin<br />
stwierdzono natomiast związek z regionem telomerycznym<br />
krótkiego ramienia chromosomu 5, jednak sekwencjonowanie<br />
egzonów jednego z kandydujących genów w<br />
tym regionie nie pozwoliło na identyfikację mutacji [11].<br />
Prezentowane są także analizy genetyczne sugerujące<br />
powiązanie sIgAD/CVID z locus na długim ramieniu<br />
chromosomu 16 [12], gdzie zidentyfikowano jeden<br />
z kandydujących genów – WWOX (WW-domain containing<br />
oxidoreductase). Badania na modelu zwierzęcym<br />
sugerują udział białka WWOX w szlaku przekazywania sygnału<br />
przez TNFalfa, co sugeruje jego rolę w reakcjach immunologicznych.<br />
Jednakże sekwencjonowanie wszystkich<br />
regionów kodujących WWOX w badanej grupie pacjentów<br />
nie ujawniło mutacji.<br />
Barton i wsp. wykazali związek pomiędzy allelami klasy I:<br />
HLA-A i HLA-B oraz specyficznymi haplotypami a występowaniem<br />
pospolitego zmiennego niedoboru odporności<br />
i selektywnego niedoboru podklas IgG (IgGsD) [13].<br />
W grupie badanych chorych znacząco częściej stwierdzano<br />
obecność antygenów A*24, B*14 i B*40, a najczęściej<br />
występującymi haplotypami były A*02-B*44, A*01-B*08<br />
i A*03-B*07. Wyniki tych badań wskazują na istnienie powiązania<br />
pomiędzy występowaniem CVID i IgGsD z częstymi<br />
haplotypami w populacji kaukaskiej.<br />
Mullighan i wsp. [14] wyszli z założenia, że heterogenność<br />
obrazu klinicznego CVID powodują czynniki inne niż<br />
warunkujące predyspozycję do rozwoju choroby. Posługując<br />
się metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z użyciem<br />
specyficznych primerów przeanalizowali oni szereg polimorfizmów<br />
genów immunoregulacyjnych. Autorzy ci wykazali,<br />
że allele receptora witaminy D i IL-6 związane były
232 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
z ciężkim przebiegiem klinicznym choroby, zaś allele TNF-α<br />
i IL-10 warunkowały skłonność do rozwoju ziarniniaków.<br />
Wyniki tych badań wskazują, że zróżnicowana manifestacja<br />
kliniczna choroby może być wynikiem odmiennych<br />
zaburzeń patogenetycznych, determinowanych przez<br />
złożone, wchodzące we wzajemne interakcje, czynniki<br />
genetyczne.<br />
Podstawy molekularne CVID<br />
Defekt leżący u podłoża pospolitego zmiennego niedoboru<br />
odporności dotyczy fazy końcowego dojrzewania<br />
limfocytów B, prowadząc do zaburzenia w powstawaniu<br />
komórek plazmatycznych wytwarzających immunoglobuliny<br />
lub upośledzenia procesu przełączania klas [15].<br />
Dojrzewanie limfocytów B obejmuje dwa równoległe<br />
procesy: powstawanie komórek plazmatycznych oraz<br />
przełączanie izotypu syntetyzowanej klasy immunoglobulin<br />
z IgD do IgM i następnie do IgG lub IgA, bez zmiany<br />
swoistości przeciwciał. Przełączanie klas zachodzi na<br />
poziomie rekombinacji DNA i zależne jest od ekspresji<br />
genu AID (activation-induced deaminase). Zainicjowanie<br />
tego procesu wymaga dwóch sygnałów. Pierwszy z nich<br />
obejmuje wydzielenie cytokin wpływających na dojrzewanie<br />
limfocytów B i wytwarzanie przeciwciał, takich<br />
jak TGF-β (aktywuje promotor łańcucha ciężkiego IgA),<br />
IL-4i IL-13 (aktywują syntezę IgG i IgE). Drugi sygnał wymaga<br />
bezpośredniego kontaktu pomiędzy limfocytami<br />
T i B, warunkującego kooperację poprzez układ molekuł<br />
CD40-CD40L (CD154), aktywujący AID. Niezależnym od<br />
cząsteczek CD40-CD40L systemem współdziałania komórek,<br />
inicjującym przełączanie klas do IgG i IgA, jest układ<br />
aktywujących molekuł błonowych z rodziny TNF: BAFF (B-cell<br />
activating factor, BLys, TNF4) – APRIL (a proliferation inducing<br />
ligand) [16,17,18,19].<br />
Podstawową funkcją BAFF jest wydłużenie czasu przeżycia<br />
limfocytów B, zwiększając w ten sposób ich populację.<br />
Efekt ten BAFF wywiera poprzez wpływ na cząstki regulujące<br />
cykl komórkowy i odgrywające rolę w procesach<br />
nowotworowych (takie jak p53, Bcl-2). Wpływ BAFF na<br />
cykl komórkowy i przeżycie limfocytów B dotyczy przede<br />
wszystkim dojrzałej populacji limfocytów B migrujących ze<br />
szpiku kostnego i obecnych w śledzionie i grudkach chłonnych<br />
oraz na populację plazmocytów [20]. Czynnik APRIL,<br />
w przeciwieństwie do BAFF, nie wpływa na przeżycie limfocytów<br />
B, ale odgrywa rolę w ontogenezie, ulegając ekspresji<br />
na różnych liniach komórek nowotworowych [21].<br />
BAFF i APRIL wiążą trzy różne receptory znajdujące<br />
się na powierzchni limfocytów B: BR3, TACI i BCMA,<br />
należące do nadrodziny receptorów TNF (TNFRSF); ich<br />
wiązanie indukuje reakcje związane z dojrzewaniem<br />
i przeżyciem limfocytów B [22,23].<br />
Receptor TACI (transmembrane activator, calcium-modulator<br />
and cyclophilin ligand interactor) ulega najintensywniejszej<br />
ekspresji na subpopulacji limfocytów B<br />
w strefie brzeżnej i komórkach B pamięci, a także na innych<br />
komórkach, takich jak aktywowane limfocyty T. Wewnątrzcytoplazmatyczna<br />
część cząsteczki TACI aktywuje<br />
jądrowy czynnik aktywowanych limfocytów (NF-AT), indukując<br />
następnie szlak metaboliczny z udziałem kinazy JNK<br />
(c-JUN NH2-terminal kinase) i czynnik jądrowy NF-kB [24].<br />
Podstawową funkcją TACI jest kontrola homeostazy limfocytów<br />
B i odpowiedzi immunologicznej zależnej od<br />
limfocytów T.<br />
Molekuły aktywujące BAFF i APRIL częściowo wiążą<br />
te same receptory, co pozwala na wyjaśnienie, dlaczego<br />
konsekwencje niedoboru poszczególnych cząstek i receptorów,<br />
stwierdzone w badaniach na modelu zwierzęcym,<br />
są różne. Niedobór czynnika BAFF prowadzi do poważnego<br />
bloku dojrzewania limfocytów B i skrócenia czasu ich<br />
przeżycia. Synteza przeciwciał zarówno na drodze grasiczozależnej,<br />
jak i grasiczoniezależnej jest wówczas znacznie<br />
upośledzona [25]. Niedobór receptora BAFF – BR3 leży<br />
u podłoża podobnego fenotypu, jednak z zachowaną produkcją<br />
przeciwciał klasy IgA, co przemawia za kompensacyjną<br />
rolą TACI, od którego w znacznej mierze zależna jest<br />
synteza tego izotopu [26]. W niedoborze APRIL obserwuje<br />
się obecność limfocytów B w prawidłowej liczbie i czasie<br />
przeżycia, ale występuje defekt przełączania do klasy IgA<br />
[27].<br />
U transgenicznych zwierząt z niedoborem TACI stwierdzono<br />
limfadenopatię i splenomegalię oraz znaczny<br />
wzrost liczby limfocytów B, co wskazuje na rolę TACI<br />
w emitowaniu sygnału apoptotycznego istotnego dla<br />
homeostazy populacji limfocytów B. Ponadto występuje<br />
niedobór grasiczoniezależnej odpowiedzi humoralnej, ze<br />
szczególnym upośledzeniem produkcji przeciwciał przeciwko<br />
bakteryjnym antygenom polisacharydowym. Z wiekiem<br />
dochodzi do nasilonego wytwarzania autoprzeciwciał<br />
i rozwoju procesów autoimmunizacyjnych i zaburzeń<br />
limfoproliferacyjnych [28,29].<br />
Mutacja genu TNFRSF13B kodującego cząsteczkę TACI<br />
została opisana przez Grimbachera i wsp. [30] oraz Geha<br />
i wsp. [27] w grupie pacjentów z pospolitym zmiennym<br />
niedoborem odporności i niedoborem IgA. U większości pacjentów<br />
stwierdzono mutację tylko jednego allelu TACI, co<br />
wskazuje na autosomalny dominujący sposób dziedziczenia<br />
choroby. Wśród pacjentów z CVID częstość tej mutacji<br />
zależnie przez różnych autorów została oceniona na 7-8%<br />
[31] do 10-20% [27,32]. Zarówno w przypadku rodzinnego,<br />
jak i sporadycznego występowania CVID stwierdzono mutacje:<br />
S144X, C104R, A181E, S194X i R202H [33]. Limfocyty<br />
B pacjentów z CVID, u których stwierdzono homozygotyczne<br />
mutacje TACI spowodowane substytucją aminokwasów<br />
S144X i C104R, cechowały się ekspresją TACI, jednak zaburzenia<br />
wiązania APRIL prowadziły do utraty funkcji TACI.<br />
W efekcie te zaburzenia prowadziły do defektu syntezy<br />
immunoglobulin klasy IgG i IgA w obecności liganda APRIL<br />
i równocześnie prawidłowego stężenia IgM w surowicy, co<br />
sugeruje zaburzenia procesu przełączania klas [34,35,36].<br />
Z mutacją S144X związany był fenotyp głębokiego upośledzenia<br />
syntezy immunoglobulin.<br />
Hipogammaglobulinemia występowała także u pacjentów<br />
z CVID cechujących się heterozygotycznymi mutacjami<br />
R202H, A181E i S194X oraz u członków ich rodzin,<br />
u których stwierdzono heterozygotyczną mutację C104R<br />
[32,36]. Interesujące jest, że w niektórych rodzinach<br />
z tą samą mutacją związany był selektywny niedobór IgA<br />
u poszczególnych jej członków, u innych natomiast
Szczawińska-Popłonyk A Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego...<br />
– pospolity zmienny niedobór odporności. Zróżnicowany<br />
stopień penetracji niedoboru odporności przemawia za<br />
tym, że poza mutacją genową inne czynniki o charakterze<br />
genetycznym lub środowiskowym mają istotny wpływ na<br />
zaburzenia immunologiczne [37,38,39].<br />
Ponadto nieprawidłowy może być układ aktywacji,<br />
w którym odgrywa rolę molekuła TACI. U części pacjentów<br />
z CVID stwierdzono bowiem zwiększenie stężenia<br />
zarówno TACI, jak i jego ligandów BAFF i APRIL, nie<br />
obserwując korelacji pomiędzy tym zaburzeniem a obecnością<br />
mutacji w obrębie TACI, liczbą limfocytów B oraz<br />
rozwojem splenomegalii, limfadenopatii i autoimmunizacji<br />
[40,41,42]. Fenotyp związany z niedoborem TACI<br />
manifestuje się zakażeniami bakteriami otoczkowymi,<br />
a stałym defektem immunologicznym jest selektywny<br />
defekt odpowiedzi na antygeny polisacharydowe [43].<br />
Ponad 30% chorych wykazuje schorzenia autoimmunizacyjne<br />
– najczęściej cytopenie lub zaburzenia limfoproliferacyjne<br />
w postaci limfadenopatii i splenomegalii, będące<br />
skutkiem upośledzenia eliminacji autoreaktywnych limfocytów<br />
B [31,39].<br />
Warto podkreślić, że defekty w zakresie nadrodziny receptorów<br />
TNF (TNFRSF), do których należy molekuła TACI,<br />
związane są z rozwojem u ludzi schorzeń o charakterze<br />
zapalnym. Mutacje TNFRSF1A powodują zespół TRAPS,<br />
dziedziczący się autosomalnie dominująco i należący do<br />
grupy tzw. gorączek periodycznych (TNF receptor associated<br />
periodic fever syndrome). Mutacje TNFRSF5, oznaczanego<br />
antygenem różnicowania CD40, związane są<br />
z występowaniem zespołu hiper-IgM typu 3, dziedziczącego<br />
się autosomalnie recesywnie. Ponadto, autoimmunizacyjny<br />
zespół limfoproliferacyjny indukują mutacje<br />
w obrębie TNFRSF6, czyli FAS [38].<br />
Spośród innych mutacji stwierdzanych u pacjentów<br />
z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, na uwagę<br />
zasługuje defekt ICOS (inducible co-stimulator), czynnika<br />
kostymulującego limfocytów T, który nasila wytwarzanie<br />
IL-10 i uczestniczy w syntezie IL-4, IL-5 i IL-6. Jakkolwiek<br />
częstość mutacji ICOS w CVID jest szacowana na niewiele<br />
ponad 1% chorych, wykazano, że fenotyp związany jest<br />
z niedoborem odporności humoralnej [34,44,45].<br />
W kilku rodzinach u pacjentów z CVID opisano homozygotyczną<br />
mutację genu CD19, odgrywającego rolę<br />
w regulacji rozwoju, aktywacji i proliferacji limfocytów B.<br />
Charakterystyczną cechą fenotypową była hipogammaglobulinemia<br />
ze zmniejszoną liczbą limfocytów B pamięci<br />
i limfocytów B z antygenem CD5 [37,46]. Nie opisano dotychczas<br />
w pospolitym zmiennym niedoborze odporności<br />
defektów genetycznych w zakresie innych cząstek koreceptorowych,<br />
takich jak CD21, CD81, CD225.<br />
Poznanie znaczenia molekuły BAFF dla rozwoju i dojrzewania<br />
limfocytów B, uczyniło kodujący ją gen kandydującym<br />
w CVID, jednak dotychczasowe badania nie ujawniły<br />
istnienia mutacji [47]. Defekty genu BAFF wykazano dotąd<br />
u pacjentów ze schorzeniami autoimmunizacyjnymi (toczeń<br />
układowy, reumatoidalne zapalenie stawów) [48,49,<br />
50,51,52], choć i w tym przypadku niewielka ich częstość<br />
nie pozwala na stwierdzenie asocjacji ze zwiększoną podatnością.<br />
U jednego pacjenta z pospolitym zmiennym<br />
233<br />
niedoborem odporności ujawniono mutację receptora<br />
BAFF (BAFF-R, BR3, TNFSFR13c), którego ekspresja jest<br />
niezbędna dla rozwoju i przeżycia limfocytów B [30].<br />
Powyższe dane odzwierciedlają heterogenność molekularną<br />
pospolitego zmiennego niedoboru odporności.<br />
Z uwagi na fakt, że stwierdzone mutacje występują jedynie<br />
u mniejszości pacjentów z CVID, dlatego konieczne<br />
są dalsze badania w dziedzinie immunogenetyki w celu<br />
identyfikacji genów predysponujących, istotnych w patogenezie<br />
tego schorzenia.<br />
Rola komórek dendrytycznych<br />
w patogenezie CVID<br />
Zaburzenia interakcji międzykomórkowych zaangażowanych<br />
w odpowiedź immunologiczną mogą odgrywać<br />
istotną rolę w patogenezie pospolitego zmiennego niedoboru<br />
odporności. Odpowiedź immunologiczna inicjowana<br />
jest w zależnej od limfocytów T strefie obwodowych<br />
narządów limfatycznych, gdzie dziewicze limfocyty T<br />
wchodzą w interakcje z komórkami dendrytycznymi.<br />
Wytwarzane przez nie cytokiny odgrywają krytyczną rolę<br />
w aktywacji dziewiczych limfocytów T. Natomiast wzrost<br />
limfocytów B i wytwarzanie przeciwciał indukują limfocyty<br />
T pomocnicze. Bezpośrednie interakcje zachodzą także<br />
pomiędzy komórkami dendrytycznymi i limfocytami B,<br />
sugerując rolę komórek dendrytycznych w różnicowaniu<br />
i wzroście limfocytów B. Komórki dendrytyczne typu<br />
monocytarnego wydzielają cytokiny, takie jak IL-12 i IL-6<br />
indukujące aktywację i różnicowanie limfocytów B. Ponadto,<br />
komórki dendrytyczne typu plazmocytoidalnego<br />
bezpośrednio stymulują komórki plazmatyczne do sekrecji<br />
immunoglobulin, mając istotne znaczenie w odpowiedzi<br />
humoralnej.<br />
Wykazano, że komórki dendrytyczne pacjentów z pospolitym<br />
zmiennym niedoborem odporności cechują głębokie<br />
zaburzenia dotyczące różnicowania, dojrzewania i funkcji.<br />
Ponadto komórki te wykazują zmniejszony stopień ekspresji<br />
cząstek kostymulujących, których znaczenie jest krytyczne<br />
dla aktywacji limfocytów T. Komórki dendrytyczne typu<br />
monocytarnego pacjentów z CVID wykazywały niższą ekspresję<br />
antygenu CD1a. Odsetek komórek dendrytycznych<br />
wykazujących ekspresję cząstek uczestniczących w kostymulacji:<br />
CD80, CD83 i CD86 również był niższy niż odsetek<br />
komórek u pacjentów z grupy kontrolnej (osoby zdrowe,<br />
pacjenci z niedoborem podklas IgG oraz pacjent z zespołem<br />
hiper-IgM) [53,54]. Zmniejszona była także ekspresja<br />
cząstek HLA-DR, CD11c i CD40, wskazując na upośledzenie<br />
różnicowania komórek dendrytycznych u pacjentów<br />
z CVID [53]. Komórki dendrytyczne cechowało upośledzenie<br />
fiksacji cząstek HLA–DR na powierzchni; powstawały<br />
one w czasie dojrzewania, charakteryzowały się zwiększonym<br />
stopniem internalizacji i były niezdolne do polaryzacji<br />
i tworzenia mikrodomen lipidowych w miejscu kontaktu<br />
z limfocytami [55].<br />
Wykazano także upośledzenie wytwarzania IL-12 oraz IL-10<br />
przez komórki dendrytyczne zarówno u pacjentów leczonych<br />
dożylnymi preparatami immunoglobulin, i u pacjentów niepoddanych<br />
tej terapii [53,56]. Autorzy sugerowali hamujący
234 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
wpływ dożylnych immunoglobulin na dojrzewanie i funkcję<br />
komórek dendrytycznych, zmniejszenie wytwarzania<br />
IL-12 oraz upośledzenie aktywacji i proliferacji limfocytów<br />
T [57].<br />
Wytwarzanie IL-12 przez komórki dendrytyczne prowadzi<br />
do polaryzacji limfocytów T CD4 w kierunku subpopulacji<br />
Th1, wytwarzającej IFN-γ. Cytokina ta z kolei<br />
wzmaga aktywność makrofagów i wraz z IL-12 promuje<br />
różnicowanie komórek T w kierunku limfocytów T cytotoksycznych.<br />
U pacjentów z CVID stwierdza się różnego<br />
rodzaju defekty limfocytów T, takie jak anergię, zaburzenie<br />
proliferacji, zmniejszenie ekspresji CD40L (CD154)<br />
i upośledzenie wytwarzania cytokin: IL-2, IL-4 i IFN-γ. Dysregulacja<br />
funkcji limfocytów T oraz aktywacji makrofagów<br />
związane są z powstawaniem ziarniniaków u części pacjentów<br />
z CVID [56].<br />
Poza stymulacją limfocytów T, komórki dendrytyczne<br />
regulują proliferację limfocytów B i sekrecje immunoglobulin.<br />
Bezpośrednia interakcja pomiędzy komórkami dendrytycznymi<br />
aktywowanymi poprzez CD40 i limfocytami B<br />
prowadzi do rozwoju odpowiedzi immunologicznej związanej<br />
z błonami śluzowymi. Komórki dendrytyczne wspólnie<br />
z IL-12 stymulują limfocyty B w centrach rozrodczych<br />
do proliferacji i różnicowania w komórki plazmatyczne.<br />
Stąd też upośledzenie funkcji komórek dendrytycznych<br />
wraz z zaburzeniem aktywności limfocytów T ma poważny<br />
wpływ na odpowiedź humoralną u pacjentów z pospolitym<br />
zmiennym niedoborem odporności.<br />
Szczególnie małą liczbę komórek dendrytycznych, zwłaszcza<br />
typu plazmocytoidalnego, stwierdzono u pacjentów<br />
z CVID, wykazujących obniżenie liczby komórek B pamięci<br />
(o fenotypie CD27+IgD-IgM-) i zaliczanych według tzw.<br />
klasyfikacji freiburskiej, dokonanej przez Warnatza i wsp.,<br />
do grupy 1a, a także u pacjentów, u których doszło do rozwoju<br />
ziarniniaków, klasyfikowanych jako grupa 3 według<br />
Viallarda i wsp. [58,59]. Ponadto wykazano odwrotną<br />
zależność pomiędzy małą liczbą obwodowych komórek<br />
dendrytycznych typu plazmocytoidalnego a ekspresją receptora<br />
CCR7, czego następstwem może być: zmieniona<br />
zdolność komórek dendrytycznych do migracji oraz ich<br />
sekwestracja w tkankach i w obwodowych narządach<br />
limfatycznych.<br />
Interesujące jest, że w pospolitym zmiennym niedoborze<br />
odporności wykazano także zaburzenia aktywacji<br />
receptora TLR9 (Toll-like receptor 9) [60]. Jednym z najistotniejszych<br />
mechanizmów pobudzających limfocyty B<br />
do proliferacji i dojrzewania w komórki plazmatyczne są<br />
oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje<br />
CpG-DNA. Limfocyty B aktywowane przez CpG-DNA proliferują,<br />
wytwarzają cytokiny i immunoglobuliny. Wraz<br />
z IL-10, sekwencje CpG-DNA indukują proces rekombinacji<br />
i przełączania klas immunoglobulin. Rozpoznanie<br />
sekwencji CpG-DNA zależne jest od obecności i funkcji<br />
receptora TLR9 – struktury rozpoznającej wzorce, która<br />
odgrywa rolę w odporności wrodzonej. Ekspresja receptorów<br />
Toll-podobnych na limfocytach B jest zróżnicowana:<br />
na limfocytach dziewiczych jest mała, natomiast limfocyty<br />
B pamięci immunologicznej, cechujące się ekspresją antygenu<br />
CD27, charakteryzują się konstytutywną ekspresją<br />
kilku TLR, zwłaszcza TLR9. W rezultacie, limfocyty B pamięci<br />
mają większy potencjał efektywnej odpowiedzi na<br />
efekt stymulujący oligonukleotydów CpG niż limfocyty<br />
dziewicze. Przy braku specyficznego antygenu, sekwencje<br />
DNA pochodzące z drobnoustrojów wchodzić mogą w interakcje<br />
z limfocytami B pamięci, okresowo je pobudzając.<br />
Ekspresja TLR9 występuje także konstytutywnie na komórkach<br />
dendrytycznych typu plazmocytoidalnego, czyniąc<br />
je wrażliwymi na stymulację przez CpG-DNA. Aktywacja<br />
tych komórek dendrytycznych przez TLR9 prowadzi do<br />
ich dojrzewania i wydzielania dużych ilości IFNα i IFNβ.<br />
Stają się one zdolne do prezentacji antygenu i stymulacji<br />
limfocytów T, ich polaryzacji w kierunku subpopulacji Th1<br />
i indukcji limfocytów T cytotoksycznych oraz limfocytów<br />
T regulatorowych CD4+CD25+ (wykazujących ekspresję<br />
łańcucha α receptora IL-2). Przekazywanie sygnału przez<br />
TLR9 wpływa zarówno bezpośrednio na limfocyty B, jak<br />
i odgrywa pośrednią rolę poprzez zaangażowanie komórek<br />
dendrytycznych, prowadząc do inicjacji i podtrzymywania<br />
odpowiedzi humoralnej.<br />
Wykazano, że limfocyty B pacjentów z CVID cechuje<br />
brak lub mała ilość receptorów TLR9 na powierzchni,<br />
a poddane stymulacji przez CpG-DNA, komórki te produkują<br />
niewielkie ilości IL-6 i IL-10, które mają pobudzający<br />
wpływ na ich proliferację i dojrzewanie. Ponadto w pospolitym<br />
zmiennym niedoborze odporności obserwowano<br />
zmniejszenie ilości produkowanego IFNα przez komórki<br />
dendrytyczne typu plazmocytoidalnego po ekspozycji na<br />
sekwencje CpG-DNA. Dane te przemawiają za złożonym<br />
defektem TLR9 w CVID, dotyczącym zarówno liczby, jak<br />
i funkcji tych receptorów w limfocytach B i komórkach<br />
dendrytycznych [60].<br />
Upośledzenie odpowiedzi immunologicznej w pospolitym<br />
zmiennym niedoborze odporności i niezdolność do<br />
eradykacji patogenów jest wynikiem zaburzenia zarówno<br />
wrodzonych, jak i adaptywnych mechanizmów odpornościowych.<br />
Podsumowanie najważniejszych aspektów<br />
patogenezy CVID przedstawiono w tabeli I.<br />
Defekt różnicowania limfocytów B<br />
Rozwój niedojrzałych komórek B w szpiku kostnym, niezależny<br />
od antygenu, prowadzi do powstania dojrzałych<br />
limfocytów dziewiczych o fenotypie IgD+IgM+CD27-. Stymulacja<br />
tych komórek przez antygen w obecności czynników<br />
kostymulujących prowadzi do reakcji w ośrodkach rozmnażania<br />
i powstania komórek plazmatycznych lub też komórek B<br />
pamięci immunologicznej. Rozwój obu tych populacji limfocytów<br />
B w pospolitym zmiennym niedoborze odporności jest<br />
zaburzony przy równocześnie prawidłowej liczbie limfocytów<br />
B, co wskazuje na defekt różnicowania tych komórek w późnych<br />
stadiach ich rozwoju.<br />
Z punktu widzenia różnicowania limfocytów B, Warnatz<br />
i wsp. [61] oraz autorzy japońscy [62] zaproponowali tzw.<br />
freiburską klasyfikację CVID opartą o cytometryczną analizę<br />
antygenów: CD27, jako markera limfocytów B pamięci<br />
oraz CD21, jako markera progresji niedojrzałych, poprzez<br />
przejściowe, do dojrzałych limfocytów B. W populacji<br />
limfocytów krwi obwodowej u około 70% pacjentów<br />
z CVID limfocyty B pamięci o fenotypie CD27+IgD-IgM-
Szczawińska-Popłonyk A Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego...<br />
Tabela I. Istotne elementy patogenezy pospolitego zmiennego niedoboru odporności<br />
PATOGENEZA CVID<br />
Czynniki genetyczne<br />
Defekty molekularne<br />
• Dziedziczenie poligenowe z istnieniem predysponujących loci w obrębie MHC<br />
• Zróżnicowana penetracja genu IGAD1 zależnie od płci rodzica<br />
• Kandydujące geny uczestniczące w reakcjach immunologicznych (4q, 5p, 16q)<br />
• Polimorfizm genów immunoregulacyjnych (Wit. D, IL-6, TNF-α, IL-10)<br />
• Niedobór receptora BAFF<br />
• Niedobór czynnika aktywującego APRIL<br />
• Defekt TACI: -niedobór TACI<br />
-zaburzenia układu aktywacji z udziałem TACI<br />
• Niedobór CD19<br />
Zaburzenia komórek dendrytycznych<br />
• Zmniejszenie liczby, sekwestracja, zaburzenia migracji komórek dendrytycznych<br />
• Zaburzenia ekspresji cząstek kostymulujących<br />
• Zmniejszenie wytwarzania cytokin<br />
• Zaburzenia aktywacji TLR9<br />
Upośledzenie różnicowania limfocytów B<br />
• Defekt limfocytów B pamięci CD27+IgD-IgM-<br />
• Zaburzenia powstawania komórek plazmatycznych<br />
(switched memory B cells) stanowią poniżej 0,4%. Kryterium<br />
to stanowiło podstawę klasyfikacji do grupy I CVID,<br />
natomiast do grupy II CVID zaliczono pacjentów, u których<br />
liczba komórek B pamięci była prawidłowa. Należy<br />
zaznaczyć, że z klasyfikacji tej wykluczono pacjentów<br />
z bardzo niską (20%) oraz grupę Ib, w<br />
której liczba tych komórek była prawidłowa. Podział ten<br />
odzwierciedla defekty w różnych stadiach różnicowania<br />
limfocytów B i podkreśla wartość klasyfikacji dokonanej<br />
w oparciu o analizę fenotypu limfocytów B [63,64].<br />
Klasyfikacja paryska dokonana przez Piqueras i wsp. [65]<br />
uwzględniała zmiany w fenotypie komórek B pamięci i wyróżniała<br />
grupę MB0, gdy liczba limfocytów CD27+ wynosiła<br />
236 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
Tabela II. Immunologiczne kryteria klasyfikacji pospolitego zmiennego niedoboru odporności<br />
CVID<br />
Klasyfikacja freiburska Klasyfikacja paryska<br />
I<br />
a<br />
b<br />
II<br />
ma krytyczne znaczenie dla rozwoju rozstrzeni oskrzeli<br />
[69,70]. Z drugiej zaś strony wykazano, że w grupie I pacjentów<br />
z CVID notuje się niższe stężenie immunoglobuliny<br />
G w surowicy i upośledzenie wytwarzania swoistych<br />
przeciwciał poszczepiennych przeciwko pneumokokom,<br />
co przyczynia się do powikłań infekcyjnych w układzie<br />
oddechowym [71,72].<br />
Piśmiennictwo<br />
CD27+IgD-IgM- < 0,4%<br />
limfocytów krwi obwodowej<br />
CD21 low >20% limfocytów B<br />
CD21 low 0,4%<br />
limfocytów krwi obwodowej<br />
1. Mouthon L, Cohen P, Larroche C i wsp: Common variable immunodeficiency:<br />
one or multiple illnes? Ann Med Interne 1999;<br />
150: 275-282.<br />
2. Goldacker S, Warnatz K: Tackling the heterogeneity of CVID.<br />
Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5: 504-509.<br />
3. Alzueta IJ, Matamoros FN: Common variable immunodeficiency.<br />
Review. Allegol Immunopathol 2001; 29: 113-118.<br />
4. Schroeder MW, Zhu ZB, March RE i wsp: Susceptibility locus for<br />
IgA deficiency and common variable immunodeficiency: in the<br />
HLA-DR3-B8-A1 haplotypes. Mol Med 1998; 4: 72-86.<br />
5. Vorechovsky I, Cullen M, Carrington M i wsp: Fine mapping of<br />
IGAD1 in IgA deficiency and common variable immunodeficiency:<br />
identification and characterization of haplotypes shared by<br />
affected members of 101 multiple-case families. J Immunol<br />
2000; 164: 4408-4416.<br />
6. Kralovicova J, Hammarstrom L, Plebani A i wsp: Fine-scale<br />
mapping of IGAD1 and genome-wide genetic linkeage analysis<br />
implicate HLA-DQ/DR as a major susceptibility locus in selective<br />
IgA deficiency and common variable immunodeficiency. J Immunol<br />
2003; 170: 2765-2775.<br />
7. Schroeder HW, Schroeder HW 3rd, Sheikh SM: The complex genetics<br />
of common variable immununodeficiency. J Investig Med<br />
2004; 52: 90-103.<br />
8. De la Concha E, Fernandez-Arquero M, Gual L i wsp: MHC<br />
susceptibility genes to IgA deficiency are located in different<br />
regions on different HLA haplotypes. J Immunol 2002; 169:<br />
4637-4643.<br />
9. Vorechovsky I, Webster DB, Plebani A i wsp: Genetic linkeage of<br />
IgA deficiency to the major histocompatibility complex, evidence<br />
for allele segregation distortion, parent-of-origin penetrance<br />
differences, and the role of anti-IgA antibodies in disease predisposition.<br />
Am J Hum Genet 1999; 64: 1096-1109.<br />
10. Finck A, Van der Meer JW, Schaffer AA i wsp: Linkeage of<br />
autosomal dominant common variable immunodeficiency to<br />
chromosome 4q. Eur J Hum Genet 2006; 164: 4408-4416.<br />
MB0 CD27+ 11% limfocytów B<br />
CD27+IgD-IgM-
Szczawińska-Popłonyk A Nowe spojrzenie na patogenezę pospolitego...<br />
22. Castigli E, Wilson S, Scott S: TACI and BAFF-R mediate isotype<br />
switching in B cells. J Exp Med 2005; 201: 35-39.<br />
23. Xu S, Lam KP: B-cell maturation protein which binds the tumor<br />
necrosis factor family members BAFF and APRIL is indispensable<br />
for humoral immune responses. Mol Cell Biol 2001; 21: 4067-<br />
4074.<br />
24. Xia XZ, Treanor J, Senaldi G i wsp: TACI is a TRAF-interacting<br />
receptor for TALL-1, a tumor necrosis factor family member involved<br />
in B-cell regulation. J Exp Med 2000; 192: 137-143.<br />
25. Schneider P, Tschopp J: BAFF and the regulation of B cell survival.<br />
Immunol Lett 2003; 88: 57-62.<br />
26. Shulga-Morskaya S, Dobles M, Walsh M: B-cell activating factor<br />
belonging to the TNF family acts through separate receptors to<br />
support B cell survival and T-cell independent antibody formation.<br />
J Immunol 2004; 173: 2331-2341.<br />
27. Castigli E, Geha RS: Molecular basis for common variable immunodeficiency.<br />
J Allergy Immunol 2006; 117: 740-746.<br />
28. Seshasayee D, Valdez P, Yan M i wsp: Loss of TACI causes fatal<br />
lymphoproliferation and autoimmunity, establishing TACI as an<br />
inhibitory BLys receptor. Immunity 2003; 18: 279-288.<br />
29. Yan M, Wang M, Chan B i wsp: Activation and accumulation of<br />
B cells in TACI-deficient mice. Nat Immunol 2001; 2: 638-643.<br />
30. Salzer U, Grimbacher B: TACItly changing tunes: farewell to yin<br />
and yang of BAFF receptor in humoral immunity? New genetic<br />
defects in common variable immunodeficiency. Curr Opin Allergy<br />
Clin Immunol 2005; 5: 496-503.<br />
31. Cunningham-Rundles C: Autoimmune manifestations in common<br />
variable immunodeficiency. J Clin Immunol 2008; 28: 42-<br />
45.<br />
32. Lee JJ, Ozcan E, Rauter I i wsp: Transmembrane activator and<br />
calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor mutations<br />
in common variable immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin<br />
Immunol 2008; 8: 520-526.<br />
33. Rachid R, Castigli E, Geha RS i wsp: TACI mutations in common<br />
variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet 2005;<br />
37: 829-834.<br />
34. Castigli E, Geha RS: TACI, isotype switching, CVID and IgAD.<br />
Immunol Res 2007; 38: 102-111.<br />
35. Castigli E, Wilson SA, Garibyan L i wsp: TACI is mutant in common<br />
variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet<br />
2005: 37: 829-834.<br />
36. Salzer U, Chapel HM, Webster AD i wsp: Mutation in TNFRSF<br />
13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency<br />
in humans. Nat Genet 2005; 37: 820-828.<br />
37. Bacchelli C, Buckridge S, Thrasher AJ i wsp: Translational minireview<br />
series and immunodeficiency: molecular defects in common<br />
variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2007; 149:<br />
401-409.<br />
38. Blanco-Quiros A, Solis-Sanchez P, Garrote-Adrados JA i wsp:<br />
Common variable immunodeficiency: old questions are getting<br />
clearer. Allergol Immunopathol 2006; 34: 263-275.<br />
39. Zhang L, Radigan L, Salzer U i wsp: Transmembrane activator<br />
and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations<br />
in common variable immunodeficiency: clinical and immunological<br />
outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol 2007;<br />
120: 1178-1185.<br />
40. Knight AK, Radigan L, Marron T i wsp: High serum of BAFF,<br />
APRIL and TACI in common variable immunodeficiency. Clin<br />
Immunol 2007; 124: 182-189.<br />
41. Jin R, Kaneko H, Suzuki H i wsp: Age-related changes in BAFF<br />
and APRIL profiles and upregulation of BAFF and APRIL expression<br />
in patients with primary antibody deficiency. Int J Mol Med<br />
2008; 21: 233-238.<br />
237<br />
42. Gross JA, Johnson J, Mudri S i wsp: TACI and BCMA are receptors<br />
for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune<br />
disease. Nature 2000; 404: 995-999.<br />
43. Salzer U, Jenings S, Grimbacher B: To switch or not to switch<br />
– the opposing roles of TACi in terminal B cell differentiation.<br />
Eur J Immunol 2007; 37: 17-20.<br />
44. Warnatz K, Bosaller L, Salzer U i wsp: Human ICOS deficiency<br />
abrogates the germinal center reaction and provides a monogenic<br />
model for common variable immunodeficiency. Blood<br />
2006; 107: 3045-3052.<br />
45. McAdam AJ, Greenwald RJ, Levin MA i wsp: ICOS is critical for CD40mediated<br />
antibody class switching. Nature 2001; 409: 102-105.<br />
46. Van Zelm HC, Reisli I, van der Burg M i wsp: An antibody deficiency<br />
syndrome due to mutation in CD19 gene. N Engl J Med<br />
2006; 354: 1901-1912.<br />
47. Salzer U, Neumann C, Thiel J i wsp: Screening of functional and<br />
positional candidate genes in families with common variable<br />
immunodeficiency. BMC Immunol 2008; 9:3.<br />
48. Doerner T, Putterman Ch: B cells, BAFF/zTNF4, TACI and systemic<br />
lupus erythematosus. Arthritis Res 2001; 3: 197-199.<br />
49. Mackay F, Browning JL: BAFF- a fundamental survival factor for<br />
B cells. Nat Rev Immunol 2002; 2: 465-475.<br />
50. Mackay F, Leung H: The role of the BAFF/APRIL system and T cell<br />
function. Semin Immunol 2006; 18: 284-289.<br />
51. Kalled SL, Ambrose C, Hsu YM: BAFF: B cell survival factor and<br />
emerging therapeutic target for autoimmune disorders. Exp<br />
Opin Ther Targets 2003; 7: 115-123.<br />
52. Mackay F, Sierro F, Grey ST i wsp: The BAFF/APRIL system: an<br />
important player in systemic rheumatic diseases. Curr Opin Autoimmun<br />
2005; 8: 243-265.<br />
53. Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Kazatchkine HD i wsp: Common<br />
variable immunodeficiency is associated with defective functions<br />
of dendritic cells. Blood 2004; 104: 2441-2443.<br />
54. Scott-Taylor TH, Green MR, Eren E i wsp: Monocyte derived dendritic<br />
cell responses in common variable immunodeficiency. Clin<br />
Exp Immunol 2004; 138: 484-490.<br />
55. Scott-Taylor TH, Green MR, Reiszadeh M i wsp: Dfective function<br />
of dendritic cells in common variable immunodeficiency. Clin<br />
Exp Immunol 2006; 145: 420-427.<br />
56. Cunnungham-Rundles C, Radigan L: Deficient IL-12 and dendritic<br />
cell function in common variable immunodeficiency. Clin Exp<br />
Immunol 2005; 115: 147-153.<br />
57. Bayry J, Lacroix-Desmazes S, Carbonelli C i wsp: Inhibition of<br />
maturation and function of dendritic cells by intravenous immunoglobulin.<br />
Blood 2003; 101: 758-765.<br />
58. Viallard JF, Camon F, Andre M i wsp: Altered dendritic cell distribution<br />
in patients with common variable immunodeficiency.<br />
Arthritis Res Ther 2005; 7: 1052-1055.<br />
59. Yong PF, Workman S, Wahid F i wsp: Selective deficits in blood<br />
dendritic cell subsets in common variable immunodeficiency<br />
and X-linked agammaglobulinemia but not specific polysaccharide<br />
antibody deficiency. Clin Immunol 2008; 127: 34-42.<br />
60. Cunningham-Rundles C, Radigan L, Knight A i wsp: TLR9 activation<br />
is defective in common variable immunodeficiency.<br />
J Immunol 2006; 176: 1978-1987.<br />
61. Warnatz K, Denz A, Draeger R i wsp: Severe deficiency of switched-memory<br />
B cells (CD27+IgM-IgD-) in subgroups of patients<br />
with common variable immunodeficiency: a new approach to<br />
classify a heterogeneous disease. Blood 2002; 99: 1544-1551.<br />
62. Morimoto S, Kanno Y, Tanaka Y i wsp: CD134L engagement enhances<br />
human B cell Ig production: CD154/CD40, CD70/CD27<br />
and CD134/CD134L interaction coordinately regulate T cell- dependent<br />
B cell responses. J Immunol 2000; 164: 4097-4104.
238 Alergia Astma Immunologia 2009, 14 (4): 230-238<br />
63. Berglund LJ, Wong SW, Fulcher DA: B-cell maturation defects<br />
in common variable immunodeficiency and association with<br />
clinical features. Pathology 2008; 40: 288-294.<br />
64. Groth C, Drager R, Warnatz K i wsp: Impaired up-regulation<br />
of CD70 and CD86 in naïve (CD27-) B cells from patients with<br />
common variable immunodeficiency (CVID). Clin Exp Immunol<br />
2002; 129: 133-139.<br />
65. Piqueras B, lavenu-Blombled C, Galicier L i wsp: Common variable<br />
immunodeficiency patient classification based on impaired<br />
B cell memory differentiation correlates with clinical aspects.<br />
J Clin Immunol 2003; 23: 385-400.<br />
66. Wehr C, Kivioja T, Schmitt Ch i wsp: The EUROclass trial: defining<br />
subgroups in common variable immunodeficiency. Blood<br />
2008; 111: 78-85.<br />
67. Haymore BR, Mikita CP, Tsokos GC: Common variable immunodeficiency<br />
(CVID) presenting as an autoimmune disease: role of<br />
memory B cells. Autoimmune Rev 2008; 7: 309-312.<br />
68. Jacquot S, Macon-Lamaitre L, Paris E i wsp: B cell co-receptors<br />
regulating T cell dependent antibody production in common<br />
variable immunodeficiency: CD27 pathway defects identify<br />
subsets of severely immunocompromised patients. Int Immunol<br />
2001; 13: 871-876.<br />
69. Vodgjani H, Aghamohammadi A, Samadi M i wsp: Analysis of<br />
class-switched memory B cells in patients with common variable<br />
immunodeficiency and its clinical implications. J Investig<br />
Allergol Clin Immunol 2007; 17: 321-328.<br />
70. Alachkar H, Taubenheim N, Haeney MR i wsp: Memory switched<br />
B cell percentage and not serum immunoglobulin concentration<br />
is associated with clinical complications in children and<br />
adults with specific antibody deficiency in common variable<br />
immunodeficiency. Clin Immunol 2006; 120: 310-318.<br />
71. Rezaei N, Aghamohammadi A, Read RC: Response to polysaccharide<br />
vaccination in patients with CVID correlates with clinical<br />
disease. Iran J Allergy Asthma Immunol 2008; 7: 231-234.<br />
72. Ko J, Radigan L, Cunningham-Rundles C: Immune competence<br />
and switched memory B cells in common variable immunodeficiency.<br />
Clin Immunol 2005; 116: 37-41.