Artikel Episcoop - UMC Utrecht

Van Nederlands NIGO naar Europees EPICURE
Ingewikkeld speurwerk
naar ‘zwakke’ epileptische
genen
In het ontstaan van Idiopathisch Gegeneraliseerde Epilepsie (IGE) spelen
waarschijnlijk tientallen genen een rol. Hoewel het gaat om ‘zwakke’ genen
met een beperkte invloed op het totale ziektebeeld, geven die genen
belangrijke informatie over het ontstaan van de ziekte. Die fundamentele
kennis is weer te gebruiken voor de ontwikkeling van betere behandelingen.
Maar hoe vind je dergelijke belangrijke, maar ‘zwakke’ genen? Bobby
Koeleman, sectie Complexe Genetica van het UMC Utrecht, over zijn
zoektocht naar erfelijke epilepsiefactoren.
We treffen het. Moleculair geneticus Bobby Koeleman van
het UMC Utrecht heeft zojuist nieuwe onderzoeksgegevens
binnengekregen van een grote familie waarin verschillende
mensen Idiopatisch Gegeneraliseerde Epilepsie (IGE) hebben.
Koeleman: ‘Idiopathisch betekent dat we geen lichamelijke
oorzaak voor de epilepsie kunnen vinden, gegeneraliseerd
betekent dat de epileptische aanvallen in de hele hersenen
plaatsvinden, dus niet in een klein en duidelijk afgebakend
gebied. Omdat IGE vrij vaak voorkomt, zijn wij met subsidie
van het Nationaal Epilepsie Fonds gaan zoeken naar genetische
factoren die betrokken zijn bij deze ziekte. Dit is het
Nederlands IGE Genetica Onderzoek, kortweg NIGO.’
De gegevens die Koeleman bekijkt, zijn een uitvloeisel van
dit NIGO. Koeleman: ‘We hadden mede door dit NIGO-onderzoek
in de IGE-families al drie hot spots gevonden; drie gebieden
van ongeveer honderd genen waarin één gen moet
liggen dat de kans op IGE verhoogt. Deze nieuwe gegevens
bevatten waarschijnlijk de vierde hot spot. Een succesvol
onderzoek, dus.’
Verhoogde gevoeligheid
Koeleman is hoofd van de sectie Complexe Genetica, een
naam die niet voor niets werd gekozen. Je hebt namelijk ook
ziekten die helemaal worden bepaald door een afwijking in
één gen. Koeleman: ‘Dergelijke ziekten zijn erg zeldzaam,
maar het afwijkende gen is relatief eenvoudig op te sporen.
Er zit een duidelijk patroon in de overerving, en mensen
hebben de ziekte wel of niet. Complexer wordt het bijvoorbeeld
bij ziekten die vaker voorkomen, zoals epilepsie, waar-
bij zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol
spelen. De genen maken je gevoeliger voor een ziekte, maar
je krijgt het pas na een ernstige infectie of een traumatische
ervaring. Er is, kortom, ook iets van buitenaf nodig om het
ziekteproces te activeren.’
Voor IGE geldt hetzelfde. Er zijn misschien wel enkele tientallen
genen die de kans op IGE vergroten, maar dat wil niet
zeggen dat iemand met die genen ook daadwerkelijk IGE
krijgt. Koeleman: ‘Volgens onze klinische genetici heeft een
broer of zus van een IGE-patiënt slechts vier tot acht procent
kans om ook epilepsie te krijgen. Het voorbeeld van een
tweeling die volkomen genetisch identiek is, maakt het misschien
nog duidelijker. Heeft de een IGE, dan heeft de ander
ongeveer vijfentwintig procent kans om ook IGE te krijgen.
Terwijl ze eigenlijk precies dezelfde genen hebben. Ook nietgenetische
factoren moeten dus een belangrijke rol spelen.’
Focus op genen
De niet-genetische factoren laat Koeleman rusten; hij richt
zich helemaal op de genetische factoren. Dat is op zichzelf
al ingewikkeld genoeg. Onder IGE vallen diverse vormen van
epilepsie, zoals enkele absence-epilepsieën, juveniele myoclonus
epilepsie (JME) en flitsgevoelige epilepsie. ‘Voor het
NIGO-onderzoek hebben we een samenwerking opgezet met
andere ziekenhuizen en epilepsiecentra, om zoveel mogelijk
IGE-patiënten te verzamelen. Door deze groep patiënten te
vergelijken met mensen zonder IGE kunnen we bepalen
welke genetische factoren van belang zijn. Daarnaast doen
we ook onderzoek bij families. Wanneer meerdere patiënten
26 - EPISCOOP 1/2008

Bobby Koeleman:
‘Het onderzoek
naar IGE-genen
maakt duidelijk
welke genen en
eiwitten een rol
kunnen spelen
bij epilepsie.’
binnen één familie epilepsie hebben, gaan we op zoek naar
genetische factoren die vaak specifiek zijn voor die familie.’
Unieke kopie
Een mens heeft twee kopieën van ongeveer 30.000 genen. De
ene set van 30.000 genen krijgt hij van zijn vader, de andere
set van zijn moeder. Door zogenaamde genetische variatie
verschillen de kopieën van dezelfde genen op subtiele wijze
van elkaar. Deze variatie zorgt ervoor dat ieder persoon
uniek is. Het genenpakketje dat vader en moeder samenstellen
voor hun kinderen is daarom nooit helemaal hetzelfde.
Vader en moeder ‘kiezen’ uit hun eigen dubbele set van
30.000 genen steeds een nieuwe, enkele set 30.000 van
genen, die ze dan weer samenvoegen tot een dubbele set
voor hun kinderen. Dat leidt ertoe dat kinderen binnen
dezelfde familie voor een deel dezelfde kopie van de twee
ouderlijke genen hebben, maar voor een deel ook verschillende
kopieën van de twee ouderlijke genen hebben die een
ander níet heeft. Deze ouderlijke genenmix zorgt ervoor dat
het ene kind misschien enkele genen van de ouders krijgt
waarin genetische variatie zit die de gevoeligheid voor IGE
vergroten, terwijl het andere kind die genen juist misloopt.
Erfelijke piketpaaltjes
Toen Koeleman vijf jaar geleden aan het onderzoek begon,
gebruikte hij dit principe om de IGE-genen op te sporen. ‘In
de familie spoor je de mensen met IGE op, die allemaal het
IGE-gen van hun ouders hebben gekregen. Omdat we niet
alle 30.000 genen konden onderzoeken, hebben we naar vijfhonderd
vaste locaties in het genetisch materiaal gekeken,
naar erfelijke piketpaaltjes bij wijze van spreken. Zo hakken
we het genetisch materiaal in brokstukken. Die grove aanpak
werkt, want we hebben nu – met deze laatste gegevens erbij –
vier hotspots gevonden voor IGE-genen. Kwestie van inzoomen
en we hebben ze. Dit inzoomen kan door de verzamelde IGEmensen
die geen aangedane familieleden hebben. Door de
brokstukken nauwkeuriger te vergelijken tussen deze mensen
en mensen zonder IGE kunnen we zien welke variatie in
welke genen vooral bij de IGE-mensen voorkomt.’
Aan het succesvolle NIGO-onderzoek kwam vorig jaar een
einde, maar het heeft geleid tot een infrastructuur die
onderzoek en verzameling van patiënten verder mogelijk
maakt. Verder wordt nu onderzoek gedaan in een groter
Europees verband: het Epicure-onderzoek (www.epicureproject.eu).
Koeleman: ‘De afgelopen jaren heeft zich op technologisch
gebied een ware revolutie voltrokken. In dit
Europese onderzoek werken we nu al met een miljoen (!)
piketpaaltjes, waardoor we veel nauwkeuriger en sneller
naar die IGE-genen kunnen zoeken. In plaats van onderzoek
binnen IGE-families, kunnen we nu álle IGE-patiënten in
het genetisch onderzoek betrekken. Dat levert al nieuwe,
interessante gegevens op.’
Nuttig opstapje
Het fundamentele onderzoek naar de IGE-genen zal volgens
Koeleman duidelijk maken welke combinaties van genen en
eiwitten een rol kunnen spelen bij deze vorm van epilepsie.
Die kennis is weer bruikbaar voor de ontwikkeling van betere
behandelingen. Maar hij benadrukt ook het belang van de
NIGO-subsidie als opstapje naar het veelbelovende Europese
onderzoek. ‘Door het NIGO-project hebben we een nationale
infrastructuur opgezet en voldoende onderzoekservaring
opgedaan om als volwaardige partner aan te schuiven bij dit
Europese project. Die stap was cruciaal om binnen het genetisch
onderzoek naar epilepsie op hoog niveau te blijven
meedraaien.’
Kijk voor meer informatie over het NIGO-onderzoek op:
http://www.umcutrecht.nl/subsite/erfelijkheid/Onderzoek/
Nederlands_IGe_Genetisch_onderzoek_NIGO/.
Tekst: Pieter Lomans / Foto: Frank van Dam
27