Dette års Nobelpris i kemi gik til to forskere, der har ... - Viden (JP)

8
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 5 | 2 0 0 3
N O B E L P R I S E N I K E M I
Cellens kanaler
Dette års Nobelpris i kemi gik til to forskere, der
har bidraget til forståelsen af, hvordan vand og salt
transporteres ud og ind af kroppens celler gennem
specielle kanaler i cellemembranen.
Af Carsten R. Kjaer
■ For at en celle kan regulere
cellevolumen og osmotisk
tryk eller kan transportere store
mængder vand er det vigtigt, at
vand kan passere gennem cellemembranen.
Dette har forskere
vidst siden midten af det
nittende århundrede, men hvordan
disser “porer” præcist så ud,
og hvordan de fungerede, var
i mere end et århundrede et af
biokemiens uløste problemer. I
1950erne blev det klart, at vand
kan transporteres hurtigt ind
og ud af cellerne gennem porer,
som kun tillod vandmolekyler
at passere. De næste 30 år blev
dette studeret detaljeret og forskerne
kunne konkludere, at der
måtte være en form for selektivt
fi lter, der forhindrer ioner i at
passere gennem membranen,
mens uladede vandmolekyler
frit kunne passere. Faktisk måtte
der passere fl ere tusinde millioner
molekyler gennem en enkelt
kanal pr. sekund.
Først i 1992 lykkedes det den
ene af årets to nobelpristagere
i kemi, Peter Agre, at afsløre,
hvordan dette molekylære
maskineri virkelig så ud – dvs.
at identifi cere det protein, der
udgjorde den faktiske kanal.
“Vand-poren”
I midtfi rserne havde Agre studeret
forskellige membranproteiner
fra røde blodlegemer, og
et af disse proteiner fandt han
også i en nyre-celle. På baggrund
af analyser af både proteinets
opbygning og dets tilsvarende
DNA-sekvens blev han klar over,
at der kunne være tale om den
længe søgte vandkanal. Agre
testede bl.a. sin hypotese ved at
sammenligne celler, som indeholdt
det relevante protein i cellemembranen
med celler, som
ikke indeholdt proteinet. Når
sådanne celler blev placeret i en
vandig opløsning, svulmede celler
med proteinet op, mens celler
uden proteinet var upåvirkede.
Det var kendt, at kviksølvioner
forhindrer celler i at absorbere
og afgive vand, og Agre
kunne demonstrere, at vandtransporten
gennem hans nyopdagede
protein på samme måde
blev forhindret af kviksølv. Det
var endnu et bevis for, at han
havde fat i det helt rigtige protein,
som han døbte aquaprorin,
der betyder “vand-pore”.
En stor familie
I år 2000 kunne Agre sammen
med forskningskolleger offentliggøre
de første detaljerede billeder
af den tredimensionelle
struktur af aquaporin. Hermed
var det muligt at kortlægge i
detaljer, hvordan vandkanalen
fungerede. En helt afgørende
egenskab ved vandkanalen er
selektivitet. F.eks. må den ikke
“lække” protoner, fordi forskel-
len i koncentrationen af protoner
på inder- og ydersiden af
cellen danner basis for cellens
energilagrings-system.
Det viser sig, at vandmolekyler
passerer den snævre kanal
ved at orientere sig i det lokale
elektriske felt skabt af atomerne
i kanal-væggen. Protoner (eller
rettere H 3 O + ioner) stoppes på
deres vej og nægtes adgang på
grund af deres positive ladning.
Siden har det vist sig, at aquaporin
er en stor proteinfamilie,
som fi ndes i bakterier, planter
og dyr. Alene i den menneskelige
krop er der mindst 11 forskellige
varianter af proteinet i
forskellige organer hvor de spiller
forskellige roller f.eks. for
nyrens evne til at regulere kroppens
vandbalance
Cellens ionkanaler
Vand er imidlertid ikke det eneste
element, der passerer gennem
cellemembranen. I 1890 foreslog
Cellemembranen adskiller
cellen fra dens omgivelser,
men den er langt fra en
uigennemtrængelig barriere.
Tværtimod er den perforeret af forskellige
kanaler, hvoraf mange er specifi kt tilpassede til
at lade bestemte ioner eller molekyler passere.
den tyske fysiske kemiker, Wilhelm
Ostwald, at de elektriske
signaler, som kan måles i levende
væv, skyldes ioner, der bevæger
sig ind og ud af cellemembranerne.
Denne teori blev hurtigt
accepteret, og blev i 1920erne
præciseret til, at der måtte være
tale om en form for snæver ionkanal.
I 1950erne viste de senere
nobelpristagere Alan Hodgkin
og Andrew Huxley, hvordan
iontransporten gennem nervecellemembraner
producerer et signal,
som overføres fra nervecelle
til nervecelle. Det er primært
natrium- og kalium-ioner, der er
aktive i disse reaktioner.
Gennem 70erne blev det
vist, at ionkanalerne var udstyret
med en slags “ionfi lter”,
som kun tillod bestemte ioner
at passere. Af speciel interesse
var fundet af kanaler, der tillod
kalium- men ikke natriumioner
at passere. Det var umiddelbart
underligt, da natrium-ionen er

mindre end kalium-ionen.
Når kalium-ionen er i vandig
opløsning omgiver den sig med
vandmolekyler, og når den skal
igennem ionkananlen må den
løsrive sig fra disse. Man mistænkte
iltatomerne i ionkanalen
for at udgøre substitutter for
vandmolekylerne under transporten
gennem kanalen, men for
at trænge dybere ned i forståelsen
af kanalernes virkemåde behøvede
man et detaljeret billede af
den tredimensionelle struktur af
disse proteiner. Sådanne billeder
af proteiners tredimensionelle
struktur kan laves med en teknik
kaldet røntgen-krystallografi ,
men problemet var, at netop
membranproteiner er vanskelige
at håndtere med denne metode.
Kortlægning atom for atom
Gennembruddet sørgede den
anden af årets nobelpristagere
Roderick MacKinnon for. I
1998 kunne han præsentere den
første ionkanal, som var blevet
kortlagt atom for atom vha.
røntgenkrystallografi . MacKinnon
kunne dermed vise, hvordan
en ionkanal fungerede på
det atomare plan.
Bl.a. blev det forklaret, hvorfor
kun kalium-ioner kunne passere
ionfi lteret. Årsagen er, at
når kalium-ionen er i fi lteret, er
afstanden mellem kalium-ionen
og fi lterets iltatomer den samme,
som afstanden mellem kaliumionen
og ilt-atomerne i de vandmolekyler,
der omgiver kaliumionen,
når denne er uden for
fi lteret (se fi gur). Natrium-ionen
passer derimod ikke med iltatomerne
i fi lteret og kan derfor
ikke gå gennem fi lteret.
Cellen må også være i stand
til at kontrollere, om kanalen er
åben eller lukket. MacKinnon
har vist, at dette opnås med en
“port” i bunden af kanalen, som
åbnes og lukkes af en molekylær
sensor. Ved at forbinde forskellige
typer af sensorer til ionkanaler
har naturen skabt kanaler,
der reagerer på mange forskellige
signaler.
Vand og Salt i Danmark
Forståelsen af kanalerne i cellemembranen
er utrolig vigtig
i forbindelse med mange sygdomme.
Dehydrering af for-
A
B
Principskitse over ionfi leret:
A) Udenfor cellemembranen er kalium- og natrium-ioner bundet til vandmolekyler
med bestemte afstande til oxygen-atomerne i vandet. B) For kalium-ionen er
afstanden til oxygen-atomerne i ionfi lteret den samme, som i vandet. Det gælder
ikke for den mindre natrium-ion, som ikke passer mellem oxygen-atomerne i
ionfi lteret, hvilket forhindrer natriumioner i at komme ind i ionkanalen.
En ionkanal tillader passage af kalium-ioner, men ikke natrium-ioner. Oxygenatomerne
i ionfi lteret udgør et miljø, som er meget lig det vandige miljø udenfor
fi lteret. Cellen kan også kontrollere, om kanalen er åben eller lukket.
skellig slags er forbundet med
effektiviteten af aquaporiner
og forstyrrelser i ionkanalernes
funktion kan føre til alvorlige
sygdomme i nervesystemet eller
i muskler som f.eks. hjertet.
Dette gør ionkanalerne til vigtige
mål for nye lægemidler.
I Danmark foregår der en
stærk forskning inden for området.
Danmarks Grundforskningsfond
har for nyligt bevilliget
midler til oprettelsen af et
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 5 | 2 0 0 3
N O B E L P R I S E N I K E M I
grundforskningscenter, Vand og
Salt Centret ved Aarhus Universitet,
hvor forskerne netop
beskæftiger sig med reguleringen
af kroppens vand- og saltbalance.
Det er specielt nyrens regulering
af vand- og saltbalancen, der er
fokus for centrets forskning.
Forskerne ved centret har i
mange år haft et tæt samarbejde
med Peter Agre, som i september
måned blev udnævnt til æresdoktor
ved Aarhus Universitet. ■
Prismodtagerene
Roderick MacKinnon, f. 1956
Rockefeller University,
Howard Hughes Medical
Institute, New York, USA
Peter Agre, f. 1949
Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore,
USA
Om forfatteren
Carsten R. Kjaer
Aktuel Naturvidenskab
Tlf.: 8942 5555
E-mail: red@aktuelnat.au.dk
Læs videre:
www.nobel.se
9