Sukkersygens matematik - Viden (JP)

16
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 2
M A T E M A T I S K E M O D E L L E R
Sukkersygens
matematik
Forskere fra Novo Nordisk og DTU samarbejder om udviklingen af den virtuelle insulin-producerende celle.
Hurtigere og billigere udvikling af diabetes-medicin er en af de fremtidige anvendelser.
Af Paul Matthias Diderichsen
■ Udvikling af avanceret teknologi,
der er fundamentet for det
vidensbaserede samfund, bygger
mange steder på anvendelsen af
matematiske modeller. Modellerne
er således allerede nu
et uundværligt værktøj inden
for grene af forskningen og
erhvervslivet, hvor de spiller en
væsentlig rolle for en hurtig og
effektiv udvikling. For eksempel
er forståelsen af højfrekvente
svingninger i superledere,
lyspulser i optiske fi bre, regulering
af lasere og kemiske reaktorer
inspireret af matematiske
modeller. Også inden for biologien
og medicinen fi nder de
matematiske modeller anvendelse.
Insulin fyldes på glas i Kalundborg. Sukkersyge er ved at udvikle sig til en folkesygdom.
Biologi på matematiske
formler
En af de mest berømte matematiske
modeller af biologiske
systemer så dagens lys i 1952,
da de to fysikere Alan Hodgkin
og Andrew Huxley opstillede en
model af den elektriske impuls i
en nervecelle fra en kæmpeblæksprutte.
Modellen, der senere
udløste en nobelpris til de to
forskere, beskriver nerven som
et elektrisk kredsløb opbygget
af parallelforbundne kapacitorer
og modstande.
De elektriske komponenters
opførsel er velkendt, og kredsløbet
kan altså med en smule
behændighed opskrives som
matematiske formler.
Foto: Novo Nordisk

Resultatet er et sæt differentialligninger,
der kan løses
numerisk, hvilket nu om stunder
gøres ved hjælp af en computer.
I 1952 måtte man nøjes
med en mekanisk regnemaskine!
Ved hjælp af deres model var
Hodgkin og Huxley i stand til
både at reproducere og forudsige
eksperimentelle observationer.
Diabetes – en epidemi
Perspektiverne ved at bruge
matematiske modeller på biologiske
systemer er bl.a., at man
ad den vej kan effektivisere
processen med at fremstille
nye lægemidler. Nye lægemidler
udvikles traditionelt igennem
fl ere etaper af laboratorieforsøg
– en fremgangsmåde, der er ekstremt
kostbar. Hvis man kan
erstatte en del af denne ressourcekrævende
proces med matematisk
modellering, vil meget
være vundet. De matematiske
modeller søges derfor udviklet
til et våben i kampen mod en
række sygdomme – heriblandt
sukkersyge (diabetes).
I de senere år er antallet af
mennesker der lider af sukkersyge
eksploderet. Således anslår
verdenssundhedsorganisationen,
WHO, at der i 1999 var mellem
120 og 140 millioner diabetikere,
og at antallet sandsynligvis
vil være øget til omkring 300
millioner i år 2025.
Diabetes er en uhelbredelig
sygdom, der rammer kroppens
blodsukkerregulering, og hvis
komplikationer spænder fra
næsten ingen over sår, der ikke
heler, til nyresvigt, blindhed og i
værste fald død. Der er altså tale
om en regulær epidemi, hvorfor
der gøres en stor forskningsmæssig
indsats dels for at
forstå sygdommen, og dels for
at udvikle medikamenter, der
reducerer dens komplikationer.
Beta-cellens elektriske
aktivitet
Siden starten af fi rserne har man
opstillet modeller af den elektriske
aktivitet i de såkaldte betaceller,
som er kroppens insulinproducerende
celler, og som dermed
er centrale i diabetesforskningen.
Beta-cellerne fi ndes i
bugspytkirtlen og indgår i regu-
leringen af blodsukkerkoncentrationen
ved at registrere blodets
glukoseniveau gennem stofskiftet.
Ved forhøjet glukosekoncentration
reagerer beta-cellerne
ved at generere elektriske
svingninger i det såkaldte membranpotentiale,
hvilket i sidste
ende resulterer i insulin-frigørelse.
En af de første modeller af
beta-cellers elektrofysiologi blev
publiceret af de amerikanske
forskere Teresa Ree Chay og
Joel Keizer i 1983. Denne
model tager som Hodgkin og
Huxleys nervemodel udgangspunkt
i celle membranen.
I cellemembranen sidder et
antal ionkanaler, der er proteinkomplekser,
som er i stand til
at transportere specifi kke ioner
gennem membranen. Hver type
kanal opfattes som en elektrisk
modstand. De forskellige modstande
sidder parallelt med
membrankapacitansen, og hele
kredsløbet drives af en spændingsforskel,membranpotentialet,
der skyldes en kombination
af den kemiske og elektriske gradient
over cellemembranen.
Bursting – beta-cellens
karakteristiske svingninger
I modsætning til nerveceller,
hvis elektriske aktivitet består af
enkelt-impulser, har beta-celler
forskellige stabile svingningstilstande,
hvor aktiviteten opretholdes,
så længe det omgivende
medium (blodplasma) ikke
ændres.
En tilstand, der er karakteristisk
for beta-cellen er den
såkaldte bursting. Et burst består
af en aktiv og en passiv fase,
hvor membranpotentialet henholdsvis
svinger hurtigt omkring
en høj værdi, og er næsten konstant
ved en lav værdi. Den
aktive fase indeholder 15-20
hurtige impulser, der genereres
af en hurtig indstrømning af calcium-ioner,
som afl øses af en
udstrømning af kalium-ioner.
Det formodes, at formålet med
de hurtige variationer er at
skabe en høj calciumkoncentration
tæt ved cellemembranen,
mens den gennemsnitlige koncentration
i hele cellen holdes
næsten konstant. Den høje
lokale koncentration antages at
være en forudsætning for at
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 2
M A T E M A T I S K E M O D E L L E R
Uedas fraktale strange attractor. En gang for hver forcering af det
elektriske kredsløb sættes en prik. Prikkerne vil aldrig ramme hinanden!
Kaos i
dynamiske
systemer
I 1961 opdager den japanske ingeniør Ueda under et forsøg med et
simpelt elektrisk kredsløb, at det går i sving – og at svingningerne er
uregelmæssige og umulige at reproducere præcist. I første omgang
får han af sin professor besked på at gentage forsøget ud fra den
overbevisning, at noget må være galt. Det viser sig imidlertid, at
systemets opførsel virkelig er ekstremt følsomt over for ændringer
i begyndelsesbetingelserne, og at svingningerne er, hvad man siden
døber »kaotiske«.
Numeriske undersøgelser på en matematisk model af det elektriske
kredsløb viser, at systemet indeholder et komplekst matematisk objekt
som kaldes en »strange attractor«, og som minder om et skvæt fl øde,
der blandes i en tallerken med rødgrød. Det er denne strange attractor,
der bevirker, at systemets tilstand ikke kan forudsiges vilkårligt længe
– hvilket svarer til, at man efter grundig omrøring ikke ved, hvor et givet
»fl ødemolekyle« befi nder sig i rødgrøden.
Uedas arbejde med sådanne ikke-lineære systemer har været med
til at inspirere etableringen af en helt ny videnskabelig disciplin: Den
ikke-lineære analyse af komplekse systemer, der har givet anledning til
opstillingen af en hel række vigtige teoremer.
I mit eksamensprojekt udførte jeg en lignende analyse på en eksisterende
matematisk model af kroppens insulinproducerende betaceller.
Modellen, som er udviklet af Teresa Ree Chay og Daniel Himmel
har tre variable, og dynamikken foregår således i et tre-dimensionalt
rum, der let kan visualiseres grafi sk. Min analyse viste, at rummet kan
deles i en retning og et plan, hvor dynamikken er henholdsvis langsom
og hurtig (se fi gur næste side). En grundig analyse af de matematiske
ligninger giver således en viden om systemets dynamik, der kan være
interessant i sig selv. Men denne viden kan i bedste fald også give
en ide om, hvilke parametre – både i modellen og i virkeligheden –
der skal ændres for at få systemet til at opføre sig på en bestemt
måde.
17

18
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 2
M A T E M A T I S K E M O D E L L E R
Om
diabetes
Sukkersyge optræder i to varianter, der har forskellige årsager,
men som begge medfører at kroppens blodsukkerregulering forringes.
Type 1 diabetes skyldes, at de insulinproducerende celler dræbes
af kroppens eget immunforsvar, og patienter med type 1
diabetes må derfor dagligt indtage insulin for at forhindre blodsukkeret
i at nå livsfarligt høje koncentrationer.
Type 2 diabetikere er i stand til at producere insulin, men
insulinet bliver ikke optaget af organismens celler. Dette kompenseres
i første omgang ved, at de insulinproducerende celler
sætter produktionen i vejret, men i sidste ende kan kroppens
insulinresistens blive så alvorlig, at der ikke kan produceres
insulin nok. Tidligere optrådte type 2 diabetes helt overvejende
hos ældre mennesker, hvorfor sygdommen også kaldes
»gammelmands-sukkersyge«.
Det samlede antal af diabetestilfælde, hvoraf type 2 diabetes
udgør mellem 90% og 95%, er stærkt stigende i den vestlige
verden. Dette skyldes, at antallet af ældre mennesker vokser,
samtidig med at befolkningens kost- og motionsvaner bliver
dårligere.
Beta-cellens karakteristiske »burst« består af en passiv og en
aktiv fase, der på fi guren ses som henholdsvis den glatte, opadgående
del af kurven og den snoede nedadgående del. Akserne
på fi guren er membranpotentialet, V,
og den intracellulære calcium-koncentration, [Ca ++ ].
n er åbningssandsynligheden for de spændingsafhængige
kalium-kanaler. Bevægelsen langs [Ca ++ ] er langsom, mens den
er hurtig i V-n planet.
insulinfrigørelsen kan indledes.
I modsætning til den mekanisme,
der ligger bag de hurtige
variationer, er det endnu ikke
entydigt klarlagt, hvad der får
beta-cellen til at skifte mellem
den aktive og den passive fase.
Siden Chay og Keizers model
fra 1983 er der derfor offentliggjort
en hel række Hodkin-
Huxley-inspirerede modeller af
beta-cellers elektrofysiologi, der
hver især præsenterer en ny teori
for, hvad der får beta-celler til at
burste.
Sammenligning af
beta-cellemodeller
Som en del af mit eksamensprojekt
lavede jeg en sammenlignende
undersøgelse af disse
beta-cellemodeller med det formål
at bestemme, hvorvidt der
er enighed om teorien bag
konstruktionen af modellerne.
Undersøgelsen viste, at strukturen
af de matematiske ligninger,
der styrer de hurtige variationer
er næsten ens for alle modeller.
Desuden viste det sig, at fl ertallet
af modellerne kan sorteres i
to hovedkategorier efter hvilken
mekanisme, der skifter tilstanden
mellem den aktive og passive
fase.
I den første gruppe bevirker
indstrømning af calcium-ioner,
at en bestemt type calcium-følsomme
kalium-kanaler aktiveres.
I den anden gruppe inaktiveres
calcium-kanalerne af enten
det høje membranpotentiale i
den aktive fase eller af de
indstrømmende calcium-ioner. I
begge tilfælde er konsekvensen
en ændring af cellemembranens
elektriske konduktans, der fører
til, at cellen skifter fra den aktive
til den passive fase.
Ud af 15 undersøgte matematiske
modeller var der seks i hver
af de to kategorier – ingen af
modellerne optrådte samtidigt i
begge kategorier selvom de to
mekanismer i princippet kan
eksistere samtidigt i beta-celler.
Divergens af biologiske
parametre
Et tankevækkende resultat af
undersøgelsen er, at selvom dele
af modellerne har stort set
samme matematiske struktur,
betyder forskellene, at de parametre,
der justerer modellens
opførsel, varierer med fl ere
størrelsesordener. Alle parametre
i en biologisk model har
(eller bør have) en biologisk
betydning: For eksempel er
membrankapacitansen og ionkanalernes
maksimale konduktans
parametre.
Den store forskel mellem
parametrene i de forskellige
modeller viser, at der efter mere
end 20 års forskning endnu
ikke er enighed om størrelsen
af beta-cellens biologiske parametre.
Konsekvensen af dette
er naturligvis, at selvom de
enkelte modeller er i stand til
at genskabe beta-cellens opførsel
i en given situation, kan
man ikke forvente, at modellen
er i stand til at forudsige cellernes
opførsel, når man ændrer
på betingelserne.
Matematik kan endnu ikke
erstatte petriskålene
Motivationen for at fortsætte
forskningen i den matematiske
modellering af de insulin-producerende
beta-celler er, som
det antydes af de mange forskellige
bud på de biologiske parametre,
at det endnu ikke er lyk-

kedes at opstille en model, der
er tilstrækkelig god til at forudsige
virkningen af eksperimentelle
påvirkninger. Det er således
endnu ikke muligt at springe
nogen af de traditionelle faser
i udviklingen af medikamenter
over ved at benytte en matematisk
model frem for petriskåle,
rotter og forsøgspersoner. For
at opnå dette er det vigtigt at
målrette forskningen mod biologisk
forsvarlige modeller, primært
ved hjælp af et tæt
samarbejde med eksperimentelle
grupper. Dette vil – alt andet
lige – højne kvaliteten af de biologiske
parametre.
I mit Ph.D.-projekt, som
udføres ved Novo Nordisk og
Institut for Fysik på DTU, er
min opgave at udvide de elektrofysiologiske
modeller i håb om
at udvikle en model, der direkte
Udviklingen i antallet af diabetestilfælde
i verden indtil år 2000
samt den forventede udvikling.
Kilde: IDF (Int. Diabetes Federation)
kan benyttes i bekæmpelsen af
diabetes. Ved at inkludere betacellernes
stofskifte og de mekanismer,
der er involveret i den
faktiske insulinfrigørelse i de
A k t u e l N a t u r v i d e n s k a b | 2 | 2 0 0 2
M A T E M A T I S K E M O D E L L E R
Forfatteren modtog i 2001
et af Novos Scholarstipendier
og udførte sit eksamensprojekt
under vejledning af professor
Erik Mosekilde, Fysisk Institut,
DTU, og cand.scient.
et med. Morten Colding-Jørgensen,
Scientifi c Computing,
Novo Nordisk. Artiklen er
baseret på en populærvidenskabelig
artikel, udarbejdet til
et minisymposium for scholarstipendiater
arrangeret af
Novo Nordisk og Novozymes.
elektrofysiologiske modeller er
ambitionen at skabe en virtuel
celle, der er i stand til at reagere
realistisk på parameter-ændringer
i det matematiske univers.
Om forfatteren
Paul Matthias Diderichsen er
Ph.D.-studerende ved Fysisk
Institut, DTU, og Scientifi c
Computing, Novo Nordisk.
Adresse: Fysisk Institut,
DTU, 2800 Lyngby
Tlf.: 4525 3241
E-mail: pmd@fysik.dtu.dk
Yderligere læsning
Teresa Chay og Daniel Himmel:
»Theoretical Studies on
the Electrical Activity of Pancreatic
\beta-cells as a Function
of Glucose« (Biophysical
Journal, 1987)
Patrik Rorsman: »The pancreatic
beta-cell as a fuel sensor: an
electrophysiologist’s viewpoint«
(Diabetologia, 1997)
Morten Colding-Jørgensen:
»Kaos og Ikke-elefanter«
(Fremad, 1999)
19