Fyns Amt - InfoNet

Dokumenttitel:
Formål:
Definitioner:
Fremgangsmå
de:
Primær myelofibrose (PMF)
Vejledning for diagnosticering og behandling af PMF
Definition:
Primær myelofibrose (PMF), synonymer idiopatisk myelofibrose (IMF), myelofibrose med myeloid
metaplasi, hører til de Philadelphia-kromosom negative, kroniske myeloproliferative sygdomme.
PMF er præget af tiltagende bindevævsdannelse i knoglemarven ledsaget af ekstramedullær
hæmopoiese hovedsageligt i lever og milt. Hos ca. 50 % kan JAK2 mutationen påvises. Efter en
præfibrotisk tilstand, der kan ligne essentiel trombocytose, udvikles myelofibrosen med tiltagende
knoglemarvssvigt og tiltagende hepato- og splenomegali,- ofte med en meget forstørret milt. Der
kan ses fibrosedannelse i lungerne medførende pulmonal hypertension.
PMF og ”akut panmyelose med myelofibrose” (tidligere kendt som akut myelofibrose) er to forskellige
sygdomme. Den sidstnævnte klassificeres som AML og har en meget dårlig prognose.
Klinik:
Anæmi, evt. pancytopeni ved fremskreden sygdom.
Trykgener fra den store milt (smerter, synkebesvær, miltinfarkt).
Evt portal hypertension, især ved splenomegali.
Evt. symptomer fra lever, lunger og knogler
Tromboemboliske komplikationer.
Øget blødningstendens især ved udtalt trombocytose (trombocytter >1000 mil/l).
Hyperurikæmi
Transformation til akut leukæmi
Hypermetabole generbnorm hudkløe
Mikrocirkulatoriske forstyrrelser (erythromelalgi, akroparæstesier)
PMF prognose:
Mhp vurdering af den enkelte patients prognose kan man anvende NPSS (New Prognostic Scoring
System):
Antal dårlige prognostiske Risiko-gruppe Median overlevelse (mdr.)
faktorer
0 Low-risk 135
1 Intermediate-1 95
2 Intermediate-2 48
>3 High-risk 27
Dårlige prognostiske faktorer:
Alder > 65 år
Tilstedeværelse af almensymptomer
Hæmoglobin < 6,5 mmol/l
Leukocytter > 25 mia/l
Cirkulerende blaster > 1%
Side 1/ 5
Godkendelsesdato:
25. januar
2010
Godkendelsesansvarlig:
Lene
M. Knudsen
Målgruppe: Lægerhæmatologisk
afd.X
Anvendelsesområde:
Type: Instruks
Kategori:
Forfatter/e: Paul
Gram-Hansen
og Hanne Vestergaard
Revisionsdato:
Januar 2011
Revisionsansvarlig:
Paul
Gram-Hansen
Versionsnummer:
2
Akkrediteringsstandard:

Diagnostiske kriterier (WHO 2008):
Diagnosen stilles ved tilstedeværelse af alle tre major kriterier og to minor kriterier.
Major kriterier:
1. Knoglemarv med megakaryocytproliferation og retikulin/ kollagen fibrose evt. ved manglende
fibrose granulocythyperproliferation og reduceret erytropoiese.
2. Ingen tegn på PV, CML, MDS eller anden myeloid sygdom
3. JAK2 positivitet eller fund af anden klonal markør - ved fravær af påviselig klonal markør
må der ikke være mistanke om reaktiv myelofibrose (reaktiv til inflammatorisk eller neoplastisk
sygdom)
Minor kriterier:
1. Leukoerytroblastose
2. LDH-forhøjelse
3. Anæmi
4. Palpabel splenomegali
Primær udredning ved mistanke om myeloproliferativ sygdom:
Udredningen for PMF bør være identisk med udredningen for andre kroniske myeloproliferative
sygdomme, PV og ET.
Undersøgelser ved mistanke om PMF:
Udredningen ved mistanke om PMF indbefatter:
• almindelig klinisk undersøgelse, herunder vurdering af almentilstand og komorbide tilstande
• anamnese, som bør omfatte rygestatus og familiær disposition til MPD og familiær disposition
til kardiovaskulære sygdomme
• UL af abdomen med henblik på vurdering af miltstørrelse og evt. anden patologi
• morfologisk undersøgelse af blod og knoglemarv
• cytogenetisk undersøgelse af knoglemarv
• RQ-PCR undersøgelse af blod for JAK2 V617F mutationen
• S-Epo
• standard biokemi, der som minimum bør indbefatte Hb, Hct, MCV, leukocytter inkl. differentialtælling,
trombocytter, ferritin, folat, cobolamin, LDH, urat og creatinin.
• lipidstatus
• Ved normal hb. anbefales erytrocyt- og plasmavolumenbestemmelse (maskeret PV?)
• CD34-måling (kan efterfølgende bruges som markør for sygdomsaktivitet)
Behandlingsmodaliteter ved PMF
1. Alle patienter risikovurderes specielt hvad angår kardiovaskulære risikofaktorer såsom rygning,
diabetes, hypertension, adipositas og hyperkolesterolæmi. Der tages om muligt hånd
om evt. kardiovaskulære risikofaktorer.
2. Behandling af myeloproliferation ved PMF (se vejledning nedenfor)
3. Behandling af anæmi ved PMF (se vejledning nedenfor)
4. Behandling af splenomegali ved PMF (se vejledning nedenfor)
5. Overveje allogen stamcelletransplantation (se vejledning nedenfor)
Side 2/ 5

Ad 2: Behandling af myeloproliferation ved PMF
Denne del af behandlingen sigter mod at reducere de hypermetabole gener, der er associeret med
PMF. Flg. stoffer kan anvendes:
• Behandling med Hydroxyurea (Hydrea) er veldokumenteret. Stoffet bør undgås til patienter
< 60 år og til patienter, der tidligere har fået Busulfan, da især kombinationen af disse to
stoffer er leukæmogen. Der er risiko for kutane ulcerationer især efter lang tids behandling.
Sårene er reversible, men kræver ophør med Hydrea. Enkelte studier har vist reduktion i
JAK-2 allelbyrden under Hydroxurea-behandling. Startdosis : 500-1000 mg/ dag under
monitorering. Hydrea har effekt på blodprøverne relativt hurtigt, hvorimod der kan gå mdr.
før man kan iagttage aftagende miltstørrelse. Hydrea anbefales som 1. linie terapi, til patienter,
der ikke skal transplanteres. Hos transplantationskandidater og hos yngre patienter er
interferon 1. valget.
• Behandling med Busulfan (Myleran) er veldokumenteret, men stoffet er leukæmogent og
bør undgås til patienter < 75 år . Det bør endvidere undgås til patienter, der tidligere har får
Hydrea, da kombinationen øger den leukæmogene effekt (også ved sekventiel behandling).
Kompliance er vigtig da ”overdosering” kan medføre svær, evt. irreversibel knoglemarvsaplasi.
Busulfan gives i lav dosis, f.eks 2 mg. dagligt under monitorering af blodprøver
hver 2-3.uge. Behandlingen gives i serier á 1-2 mdr. og kan gentages i 3-6 mdr. intervaller.
Virkning indtræder efter uger til mdr. Der kan også ses aftagende miltstørrelse, men denne
effekt indtræder langsomt.
• Alfa-interferon i pegyleret form anbefales til patienter < 60 år, ved hyperproliferativ sygdom
og ved mulighed for senere stamcelletransplantation. Pegyleret interferon har mindre
toxicitet end konventionel interferon. Såvel PegIntron som Pegasys har ved PV patientervist
sig at kunne reducere JAK2-allelbyrden. 10-15 % af patienterne må opgive behandlingen
p.gr af toxicitet, overvejende influenzasymptomer, træthed og enkelte udvikler depression.
Interferon kan påvirke thyreoideafunktionen. Dosis: Peg-Intron initialt 30 (-50 mikrog.)
sc.x1 /uge. I starten gives paracetamol-profylakse for at modvirkende influenzasymptomer.
Alternativet Pegasys 45 – 90 ( – 135 mikrog) sc.x1 /uge.
• Anagrelid er et kendt antihypertensivum, der hæmmer megakaryocytterne. Anagrelid kan
anvendes ved PMF med trombocytose, men har ellers ingen stor plads i behandlingen af
PMF, da selve myeloproliferationen ikke påvirkes. Bivirkningshyppigheden er som for pegyleret
interferon og oftest relateret til blodtryks-sænkningen (svimmelhed, hovedpine,
hjertebanken), men derudover er enkelte patienter svært generede af diare. Anagrelid påvirker
ikke JAK2 mutationen. Startdosis er 0,5 mg x 2 / dag og efterfølgende optitrering ca.
hver 2. uge. Slutdosis ofte 2-3 mg/dag
• Effekt af 2-Cda behandling er dokumenteret især ved hyperproliferativ fase af PMF med
hepatomegali. Dosis : 0.1 mg/kg sc. dgl i 7 dage hver 4. uge (alternativt som Leustatinkurskemaet
med behandling over 5 dage).
• JAK-2 hæmmere anvendes fortsat kun eksperimentelt, men enkelte af disse har vist eklatant
effekt på almensymptomer og splenomegali ved PMF. Effekten synes uafhængig af
JAK-2 status.
Ad 3: Behandling af anæmi ved PMF
Anæmien ved PMF er/kan være multifaktoriel, og man skal altid overveje jern-, B12- og folinsyremangel.
Desuden skal haves in mente, at diverse autoimmune fænomener kan ses ved
PMF, hvorfor hb-fald skal udløse monitorering for evt. hæmolyse. PMF patienter kan have portal
hypertension, og derfor skal varice-blødning også overvejes ved pludselige hb-fald. Flg. be-
Side 3/ 5

Indikator(er):
handlinger kan anvendes:
• Danazol er et syntetisk androgen, der har effekt hos ca. 40% af anæmiske PMF patienter.
Stoffet har langt færre bivirkninger end konventionelle androgener. Der anbefales monitorering
af leverfunktionen x1/md. Der er beskrevet synergistisk effekt af samtidig Danazol
og erytropoietin-behandling. Dosering af Danazol (Danol) er 200 mg x 3/dag.
• Steroider anvendes især til de patienter, der har Coombs positiv hæmolyse, men kan også
have effekt hos patienter uden oplagt hæmolyse. Evt. anvendes dexamethason 40 mg dgl.
dag 1-4 og 8-11 hver 4. uge.
• Erytropoietin øger hæmoglobinkoncentrationen hos 40-50% af patienter med PMF. Den
anbefalede dosis er Aranesp 150-300 mikrogram/uge (og ikke hver 3. uge som vanligt).
Behandlingsmålet er en hæmoglobin på ca. 7,5 mmol/l og ikke højere grundet øget risiko
for tromboser ved højere hæmoglobinniveauer.
• Thalidomid-behandling har vist at have effekt på såvel anæmien som splenomegalien ved
PMF, men tåles dårligt i konventionel dosering. Imidlertid kan man forsøge med Thalidomid
i lav dosis (50 mg/dag) i kombination med steroid (1 mg/kg i 2 uger og derefter aftrapning
til mindste dosis, der er nødvendig for opretholdelse af acceptabel hæmoglobinniveau):
Ved kombinationen med steroid opnås bedre tolerance.
Ad 4: Behandling af splenomegali ved PMF
• Som anført tidligere kan man forvente en vis reduktion af splenomegalien ved cytoreduktiv
behandling.
• Bestråling af milten kan forbigående afhjælpe trykgener fra en stor milt. Effekten holder
oftest kun 6-8 mdr. Der gives f.eks. 5 Gy over 10 fraktioner. Umiddelbart efter strålebehandlingen
oftest hæmatologisk toxicitet med faldende blodværdier, hvilket skal tages med
i betragtning, når miltbestråling overvejes. Miltbestråling bør undgås, hvis man overvejer
allogen KMT eller splenektomi.
• Splenektomi kan overvejes hos patienter med monstrøs milt og gentagne øvre gastrointestinale
blødningsepisoder p.gr. af portal hypertension og/eller massive penier grundet
hypersplenisme. Evt. knoglemarvsundersøgelse forinden for at have opdaterede oplysninger
vedr. graden af knoglemarvsfibrose. Hvorvidt patienter med svær splenomegali skal
splenektomeres forud for KMT diskuteres fortsat. Der er dog en ikke ubetydelig mortalitet
og morbiditet forbundet med splenektomi hos disse patienter.
Ad 5: allogen stamcelletransplantation ved PMF
Indikationerne for standard allo-HCT er bortfaldet efter publicering af nylige opgørelser efter mini
allo-HCT, der har lavere TRM og lav recidivfrekvens. I udvalgte tilfælde kan standard allo-HCT
dog vælges ved klinisk mistanke om snarlig transformation til AML hos patienter < 55 år med comorbiditetsindex
< 1.
”Mini-KMT” kan under hensyntagen til patientens comorbiditetsindex tilbydes patienter < 70 år
med intermediate risk-2 eller high risk sygdom og med egnet søskende eller ubeslægtet donor.
Side 4/ 5

Referencer
og
evidens:
Guidelines for the diagnosis and treatment of patients with polycythemia vera, essential
thrombocythemia and idiopathic myelofibrosis. The Nordic MPD group 2009
Rekommendationer fra Dansk Hæmatologisk Selskabs transplantationsudvalg
Side 5/ 5