Helicobakter Pylori - GastroLab v/Speciallæge, dr.med. Eivind ...

Introduktion
Det er kun 20 år siden Warren og
Marshall påviste tilstedeværelsen af
bakterien Helicobakter pylori hos patienter
med kronisk, aktiv gastrit.
Siden er også påvist en association
mellem bakterien og ulcus duodeni og
ventriculi, adenocarcinoma og lymfoma
ventriculi.
Den stærkeste association findes
mellem Helicobakter pylori og ulcus
duodeni, hvor eradikation af bakterien
hindrer recidiv af ulcus.
Det er tankevækkende, at alle de
mange undersøgelser, der er foretaget
over ulcussygdommen, alle de syrebestemmelser
af ventrikelsekretionen
og de hundred-tusinder af operationer
for ulcus der er blevet foretaget
stort set har været enten overflødige
eller kunne have været undgået, hvis
relationen mellem bakterierne i ventrikelslimhinden
og peptisk ulcus var
blevet opdaget tidligere.
Spiralformede bakterier blev observeret
i ventrikelslimhinden hos dyr så
tidligt som i 1893 og hos mennesker i
1906.
Helicobakter
pylori bakterien
Helicobakter pylori er en kort, spiralformet
bakterie med op til fem flageller
i den ene ende ( Fig. 1, 1A ). Ved
hjælp af disse flageller kan bakterien
hurtigt bevæge sig gennem mucus til
ventrikelmucosa (Figur 2). Dens foretrukne
opholdssted er mellem mucus
og mucosa ( Figur 3 ).
Helicobakter pylori er mere syreresistent
end andre bakterier. Dette
skyldes at bakterien producerer enzymet
urease som nedbryder urea (urinstof)
i ventriklen til ammoniak og kul-
Helicobakter
Pylori
Af speciallæge, dr. med. Eivind Gudmand-Høyer,
Klinik for Mave-Tarmsygdomme og Ernæring,
2800 Lyngby
dioxyd, der er basiske og lægger sig
som et beskyttende skjold mellem
bakterien og saltsyren (Figur 4). Helicobakter
pylori adhærerer til epithelcellerne
fortrinsvis i antrum medførende
i første omgang gastrit.
Epidemiologi
Hyppigheden af infektion med Helicobakter
pylori varierer meget mellem
de vestlige lande og U – lande,
især hvad angår hyppighed i barndommen.
I de vestlige lande øges prævalensen
med alderen med 1/2-1% per år, således
at prævalensen af positiv serologi
er ca. 20% ved 40 – års alderen og op
mod 50% ved 60 – års alderen. I Danmark
dog noget lavere. Prævalensen
er yderligere generelt faldende i den
vestlige verden.
I modsætning hertil øges prævalensen
i U – lande hurtigt gennem barn-
Figur 1, 1A. Helicobacter pylori bakterien.
dommen for at nå 70-80% allerede i
15 års alderen. I mange U – lande er
90% af den voksne befolkning inficerede.
Figur 5 viser prævalensen af forhøjede
antistoftitre mod Helicobakter
pylori for stigende alder på Grønland,
Færøerne og i Danmark.
Profilen for Grønland er som beskrevet
for U – lande, hvor flertallet af
befolkningen er inficerede inden de
fylder 15 år.
For Færøernes vedkommende øges
prævalensen gennem hele livet som i
andre vestlige lande, men når en infektionshyppighed
på ca. 70% i de
ældste aldersklasser.
Kurven for Danmark ligger lavt og
er kun svagt stigende med alderen.
Det er almindeligt anerkendt, at
der er et sammenhæng mellem hyppighed
af infektion og de sanitære
forhold. Eksempelvis er påvist et fald i
infektionshyppighed efter kloakering
af byområder, ligesom der er en korrelation
mellem infektionshyppighed
hos børn og de hygiejniske og sanitære
forhold, der tilbydes dem.
I overensstemmelse med ovenstående
er hyppigheden af Helicobakter
pylori infektion lavere i de højere
indkomstklasser, ligesom infektionen
dominerer ved familiær optræden i de
vestlige lande.
Transmissionsmåden er utvivlsomt
fæcal-oral.
De samme faktorer gør sig gældende
for reinfektion efter eradikation af
bakterien. I de vestlige lande optræde
reinfektion hos mindre end 1% per år.
I U – lande er hyppigheden af reinfektion
langt større op mod 20% per år.
Dette vil selv på kortere sigt eliminere
fordelene ved en eradikationsbehandling
i U – lande.
Indikation for undersøgelse
for Helicobakter pylori
infektion
Ved øvre dyspepsi defineret som
Lægemagasinet 1/03 5

smerter, kvalme og madlede, svien og
halsbrænde samt anden ubehag opadtil
i abdomen.
Ved persisterende symptomer efter
akut gastrit ( gastroenterit ).
Ved tidligere diagnosticeret ulcus
duodeni, ulcus ventrikuli eller aktiv
gastrit.
Hertil benyttedes tidligere almindeligvis
en af de invasive tests indebærende
biopsering af ventrikelslimhinden
under gastroscopi (Tabel 1).
En væsentlig indikation for gastroscopi
er diagnosticering eller udelukkelse
af en cancer ventriculi. Da cancer
ventriculi er blevet en sjældnere
sygdom og især hos yngre, kan yngre
personer undersøges og behandles for
dyspepsi uden forudgående gastroscopi
med biopsi. Ydermere da de få
yngre patienter hos hvem man har
diagnosticeret en cancer ventriculi
har frembudt de såkaldte alarmsymptomer
som vægttab, synkebesvær, hæmatemese
eller jernmangelanæmi,
symptomer som i sig selv giver indikation
for gastroscopi.
Disse patienter kan derfor behandles
alene på baggrund af en test for
6
Tabel 1.
Metode Materiale Sensitivitet Specificitet Bemærkninger
Serologi ELISA Blod 90 90 Kræver venepunktur, kan ikke
anvendes som kontrol
Fæcesantigen ELISA Fæces 92 95 Ikke alment tilgængelig i DK
Pusteprøve 13*C-Urea Udåndingsluft
100 100 »Guldstandard«
Direkte Indikator- Ventrikel-
Ureasetest reaktion biopsi 80 90 Kræver gastroscopi
Histologi Mikroskopi Ventrikelbiopsi
90 100* Kræver gastroscopi
Dyrkning Mikrobiologi Ventrikelbiopsi
85 100* Kræver gastroscopi
* Specificiteten er 100 fordi fravær af infektion er udelukket når Helicobakter Pylori er påvist.
Tabel 1. Tests til diagnosticering af Helicobakter pylori infektion.
Figur 2. Flageller og S-form giver stor
motilitet.
Helicobakter pylori infektion, en
non-invasiv test.
Det anbefales derfor at personer
under 45 år med øvre dyspepsi som
defineret her og uden alarmsymptomer
i første omgang undersøges for
Helicobakter pylori med en non-invasiv
test og ikke med en gastroscopi.
Ved positiv Helicobakter test foretages
eradikationsbehandling med antibiotica.
En Helicobakter test benyttes også
til kontrol af eradikationsbehandling
eller ved recidiv efter tidligere gennemført
eradikationsbehandling. Ved
en efterkontrol bør der gå ca. 6 uger
fra ophør med behandling for at sikre,
at denne ikke kun har suprimeret Helicobakter-pylori
infektionen og derved
givet falsk negative resultater. Et
significant fald i serumantistoffer ses
først efter 6 måneder.
Helicobakter pylori
pusteprøve (Breath test)
Til diagnosticering af en Helicobacter
pylori infektion tilbydes en række for-
Figur 3. Helicobakter pylori mellem
mucus og ventrikelslimhinde.
skellige tests. Traditionelt opdeles disse
i de invasive og non-invasive. Hvilke
tests det drejer sig om, deres sensitivitet
og specificitet fremgår af
Tabel 1. Værdierne er gennemsnitsværdier
og må tages med et vist forbehold.
Blandt de non-invasive tests, som er
anvendelige i almen praksis er antistofbestemmelse
mod Helicobakter
pylori i serum og Helicobakter pusteprøve
(Breath test). Antistofbestemmelse
vil diagnosticere godt 90% af de
inficerede. En ulempe er, at antistoftiteren
falder langsomt efter vellykket
eradikation og testen er derfor
ikke velegnet til kontrol af behandlingen.
Helicobakter pylori pusteprøve har
korrekt udført en sensitivitet og specificitet
der nærmer sig 100%. Pusteprøven
er yderligere velegnet og anbefalelsesværdig
til kontrol af en
eradikationsbehandling. Dette uafhængigt
af hvordan Helicobakter infektionen
initialt er diagnosticeret.
Af ovennævnte årsager benyttes
Helicobakter pylori pusteprøven der-
Figur 4. Urease producerer beskyttende
skjold mod saltsyren.
Lægemagasinet 1/03

Tabel 2.
Vesteuropa 20-40
U-lande 80-90
Grønland 75
Færøerne
Kronisk aktiv
50
gastrit 100
Ulcus duodeni 95
Ulcus ventriculi
Adenocarcinoma
70
ventriculi 90
Tabel 2. Hyppighed af Helicobakter
pylori infektion i procent.
for som »Guldstandard« for infektionen.
Pusteprøven er baseret på, at Helicobakter
pylori indeholder enzymet
urease.
Ved tilstedeværelse af Helicobakter
pylori i ventriklen vil urease spalte
urea (urinstof) til bl.a. CO2, der vil
optages og via blodbanen føres til
lungerne og udluftet ( Figur 6 ).
Den praktiske udførelse foregår
ved, at patienten indtager et lille testmåltid,
hvortil der er tilsat 100 mg
13C-mærket urea.
Helt simpelt kan man nøjes med en
0-prøve af ekspirationsluften og en
prøve taget 30 minutter efter indtagelse
af prøvemåltid med 13 C-mærket
urea.
En stigning i 13 C mærket CO2 betyder,
at urease har spaltet urea til bl.a.
CO2, indicerende at patienten er inficeret
med Helicobakter pylori.
Denne simple udførelse af testen
har en specificitet og sensivitet omkring
90, der stiger op mod de 100%,
hvis tiden for undersøgelsen forlænges
til 60 (75) minutter.
I praksis afsluttes undersøgelsen
ved en signifikant stigning i 13 C
mærket CO2 i udåndingsluften eller
efter 75 minutter.
Testen kræver et infrarødt måleudstyr
eksempelvis FANCY fra Olympus,
der er prisbilligere end de tidligere
anvendte massespektrofotometre,
samt lufttætte poser på ca. 150 ml til
opsamling af ekspirationsluft.
I stedet for C-13 mærket kan også
benyttes C-14 mærket urea. C-14
mærket urea er imidlertid i modsætning
til C-13 radioaktivt og kan ikke
anbefales til i hvert tilfælde børn, gravide
og diegivende.
Yderligere kræver det måling på et
massespektrofotometer.
Helicobakter og ulcus
Hyppigheden af Helicobakter pylori
infektion ved de forskellige ventrikellidelser
fremgår af Tabel 2.
Kronisk aktiv gastrit skyldes koloniasation
af epithelet i ventriklen med
Helicobakter pylori. Gastritten forsvinder
efter eradikationsbehandling.
Helicobakter pylori kan påvises hos
op mod ca. 95% af patienter med ulcus
duodeni og hos ca. 70% af patienterne
med ulcus ventriculi. Dette skal
relateres til en hyppighed mellem 20
og 40% i baggrundsbefolkningen.
Selv om den nærmere pathogenetiske
mekanisme mellem Helicobakter
pylori og ulcussygdommen er ukendt,
er der dog en tæt relation
mellem helicobakter pylori infektion
og ulcus. I 1988 blev det påvist, at eradikation
af Helicobakter pylori bakterien
hindrer recidiv af ulcus.
Det anbefales derfor i dag, at alle
Helicobakter – positive patienter med
ulcus udover en syrehæmmer tillige
bliver behandlet med antibiotica.
I den forbindelse er det tankevækkende,
at ulcus duodeni optræder
%
80
70
60
50
40
30
20
10
O
X
langt sjældnere i Grønland end i Danmark
(1:9) om end hyppigheden er
stigende, medens hyppigheden af ulcus
ventriculi er af samme størrelsesorden.
Dette på trods af at 70-80% af
voksne grønlændere er inficerede med
Helicbakter pylori (Figur 5).
En forklaring kan være, at den
grønlandske befolkning er blevet inficeret
med Helicobakter pylori for så
få år siden, at ulcus duodeni sygdommen
endnu ikke har nået at udvikle
sig. Herfor taler at hyppigheden af
Helicobakter pylori er faldende efter
50-års alderen.
Ventrikelirriterende pharmaca som
NSAID-præparater og acetylsalicylsyre
kan give især ventrikelsår. Betydningen
heraf er øget gennem de senere
år med det stigende forbrug af disse
pharmaca og er nu årsag til ca. 25% af
samtlige ventrikelsår.
Helicobakter og
cancer ventriculi
Infektion med Helicobakter pylori er
en præcancrøs tilstand. Dette blev
Forhøjede antistoftitre mod Helicobakter pylori
∆
15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 Alder
Lægemagasinet 1/03 7
∆
O
X
•
∆
O
X
∆
O
X
∆
O
X
•
∆ Grønland
O Færøerne, Bygd
X Færøerne, Torshavn
•
O O
X
∆
X
Danmark
Figur 5. Hyppighed af infektion med Helicobakter pylori i Nordatlanten og
Danmark. Gudmand-Høyer, Fenger, Dalmark og Jacobsen i manus.

Figur 6. Helicobakter pylori producerer
enzymet urease, der spalter urea
(urinstof) i ventriklen til ammoniak
og kuldioxyd, der udluftes via
lungerne.
tidligt antaget efter fund af, at patienter
med cancer ventriculi hyppigere
var inficeret med Helicobakter pylori
end normalbefolkningen.
I 1984 blev Helicobakter pylori af
WHO klassificeret som et klasse – 1
carcinogen. Denne klassifikation beroede
væsentligst på epidemiologiske
studier. Der er således fundet en statistisk
signifikant positiv korrelation
mellem Helicobakter pylori infektion
og såvel hyppighed som dødelighed af
cancer ventriculi i forskellige populationer
verden over (Eurogas-studiet,
1993). Herudover er ved analyse af
ældre, nedfrosne sera fundet, at hyppigheden
af cancer ventriculi hos de
personer hvis sera var helicobakter –
positive var 3-6 gange så stor, som hos
de personer hvis sera var negative.
Det var først i 2001, at man ved en
prospektiv undersøgelse af mere end
1500 japanere direkte kunne påvise, at
en infektion med Helicobakter pylori
medførte en øget risiko for udvikling
af cancer ventriculi. Patienter, der var
inficerede, havde en øget risiko på
2,9% modsat ikke – inficerede patienter,
der ikke havde nogen øget risiko
(N. Engl. J. Med. 2001).
Helicobakter pylori skønnes i dag
at være årsag til de fleste tilfælde af
adenocarcinoma ventriculi svarende
til op mod 70% af alle ventrikelcancere.
Hvordan man tænker sig, at en infektion
mod Helicobakter pylori kan
føre til adenocarcinoma ventriculi
fremgår af Figur 7. Det er velkendt, at
infektion med Helicabakter pylori
fører til aktiv gastrit, som igen fører til
kronisk gastrit. Ligeledes er det velkendt,
at adenocarcinoma ventriculi
optræder hyppigere ved kronisk gastrit.
Det skønnes at ca. 1% af de Helicobakter
– inficerede patienter udvikler
carcinoma ventriculi. En stående diskussion
er, hvorvidt en sådan infektion
bør eradikeres af profylaktiske
8
grunde. Dette skulle i givet fald først
og fremmest gælde for de yngre aldersklasser,
idet det tager adskillige år for
en cancer at udvikle sig.
Der er dog ikke enighed herom.
Eradikationsbehandling
Patienter med ulcus duodeni og ulcus
ventriculi, der er Helicobakter – positive
bør have foretaget en eradikationsbehandling
med antibiotika. Det
samme gælder patienter med symptomgivende
kronisk aktiv gastrit.
Talrige regimer af forskellig længde
er blevet gennemprøvet for at ende op
med en anbefaling af den såkaldte
triple – terapi bestående af en syrehæmmer
og to antibiotika af en uges
varighed. Dog benytter nogle, især
ved ulcus ventriculi, behandling med
syrehæmmer i 2 uger, selv om dette
næppe er nødvendigt.
Det almindeligt brugte regime i
dag er en triple-kur af 1 uges varighed
bestående af en
• Syrepumpehæmmer 2 x dagligt
• Amoxicillin 1 g 2 x dagligt
• Metronidazol 500 mg 2 x dagligt
Ved penicillinallergi benyttes tetracyklin
500 mg x 3 i stedet for amoxicillin.
Mere end 90% vil respondere på
denne behandling. Ved behandlingssvigt
kan forsøges endnu en triplekur,
hvor eksempelvis metronidiazol
udskiftes med clarithromycin 500 mg
2x dagligt.
Der ses hyppigt bivirkninger under
en triple-kur især i form af kvalme,
kneb, metalsmag og diaré.
Helicobakter pylori
Kronisk aktiv gastrit
Kronisk atrofisk gastrit
Intestinal metaplasi
Dysplasi
Adenocarcinom
Figur 7. Sekvensen af slimhindeforandringer
i ventrikelslimhinden der
initieret af Helicobakter pylori fører
til cancer ventriculi.
Lægemagasinet 1/03