Diagnose- und Therapiestrategien beim Mammakarzinom

SENOLOGIE
Risikofaktoren
Als hauptsächliche Risikofaktoren gelten das
Alter und eine positive Familienanamnese.
Prädiktoren für das Überleben nach Brustkrebs
sind Alter, Tumorgrading und Hormonrezeptoren,
die sehr gut mit den in den
letzten Monaten publizierten und zur Zeit
noch experimentellen Genexpressionsanalysen
korrelieren, wo mittels Mikroarraytechnik
und molekularem Profiling ein Prognoseprofil
erstellt wird.
Prävention
Bis heute gibt es noch keine etablierte primäre
Prävention ausser der bilateralen Mastektomie
mit konsekutivem Aufbau. In der
sekundären Prävention hat sich die Mammographie
als effektiv erwiesen. Sie bringt
bei Frauen zwischen 50 und 70 Jahren eine
Verminderung der Brustkrebs-Mortalität von
25–30%. Die Untersuchung sollte alle 2 Jahre
vorgeschlagen werden.
Diagnostik in der Mammasprechstunde
Die Abklärung eines Mammaknotens oder einer
Brusthautveränderung beginnt mit der
Anamnese und der detaillierten klinischen
Untersuchung. Danach folgen die sonographische
Untersuchung und allenfalls die
Mammographie. Der Ultraschall (Abb. 1) erlaubt
eine präzise Beurteilung der meisten
Läsionen und ermöglicht eine gezielte zyto-
Abbildung 1
Coaching der häufigsten malignen Tumor-Erkrankungen bei der Frau
Aktuelle Diagnose- und Therapiestrategien
beim Mammakarzinom
Die Therapie und auch die Diagnostik des Mammakarzinoms haben in den letzten zehn bis zwanzig Jahren einen
erheblichen Wandel erlebt. Die diagnostischen Möglichkeiten sind erweitert und verfeinert worden und im
therapeutischen Bereich wurden Fortschritte erzielt. Das Mammakarzinom bleibt mit ca. 4000 Neuerkrankungen
pro Jahr auch in unserem Land die häufigste maligne Tumorerkrankung bei der Frau. 1600 Frauen sterben
jährlich daran, wobei die Mortalitätsrate seit 1990 um 25% gesenkt werden konnte.
von Dr. med. Gustav Beck,
Facharzt FMH für Gynäkologie und
Geburtshilfe, Schwangerschaftsultraschall (SGUM)
Laserbehandlung der Haut und hautnahen Schleimhäute,
4600 Olten
logische/histologische Untersuchung mittels
FNP oder Stanzbiopsie. Die Sensitivität für
die FNP variiert zwischen 65 und 95%. Durch
Punktion werden Zysten diagnostiziert und
gleichzeitig behandelt. In der Brustsprechstunde
der Frauenklinik des Kantonsspitals
Olten haben wir zwischen Januar 2000 und
Dezember 2002 bei 108 Patientinnen eine
sonographisch gesteuerte Stanzbiopsie in
Lokalanästhesie durchgeführt. Die Sensitivität
für eine maligne Diagnose inkl. DCIS
betrug 79%, die Spezifität 100%. Das heisst,
dass auch bei unklaren Befunden durch eine
Excisionsbiopsie der Tumor mit genügend
gesundem Gewebemantel einer histologischen
Aufarbeitung zugeführt werden sollte.
Chirurgische Therapie
Die Chirurgie des Primärtumors hat sich in
den letzten Jahren erheblich gewandelt.
Zahlreiche randomisierte Studien haben gezeigt,
dass die Überlebenszeit der Patientinnen
nicht von der Art und Invasivität des
chirurgischen Eingriffs abhängig ist. Die
brusterhaltende Chirurgie (Abb. 2), d.h.
Abbildung 2
Lumpektomie mit adjuvanter Nachbestrahlung,
ist zur Standardtherapie geworden.
Auch grössere und ungünstig gelegene Primärtumore,
können nach neoadjuvanter
Chemotherapie brusterhaltend operiert werden.
Ist eine Mastektomie unumgänglich,
wie z.B. bei multizentrischen Karzinomen,
lässt sich oft durch eine skin sparing- oder
onkoplastische Mastektomie (Abb. 3) ein an-
Abbildung 3
ÄRZTE-INFO 6 JUNI 2003
sprechendes kosmetisches Resultat erzielen.
Im ersten Fall werden Brustarchitektur, Subcutis
und viel Haut erhalten, im zweiten Fall
erfolgt ein gleichzeitiger Lappenaufbau (meistens
M. latissimus dorsi) mit Erhaltung des
Areola-Mamillenkomplexes. Bei all diesen
Verfahren ist es wichtig, mit sogenannten –
durch Schnellschnitt belegten – sauberen
Schnitträndern zu arbeiten, um nicht die
Lokalrezidivrate zu erhöhen.
Axilla-Chirurgie / Sentinel-Technik
Auch die Chirurgie der Achselhöhle ist weniger
invasiv geworden. Mit zunehmender
Frequenz werden kleinere Primärtumore in
früheren Stadien diagnostiziert. Dies führt
dazu, dass immer häufiger die Axilla nicht
befallen ist. Um die Morbidität der Axillachirurgie
zu senken, wurde das Sentinelverfahren
entwickelt. Der Sentinel-Lymphknoten
(Pförtner/Wächter-Lymphknoten) ist der
erste Lymphknoten, der das Brustdrüsengewebe
im Gebiet des Primärtumors drainiert
(Abb. 4). Mit grösster Wahrscheinlichkeit
birgt dieser Lymphknoten die ersten Metastasen.
Kann dieser Sentinel-Lymphknoten
identifiziert werden und ist er histologisch
Abbildung 4
Abbildung 5
nicht befallen, kann von einer axillären
Lymphonodektomie abgesehen werden. Die
Identifikation des Sentinel wird gemäss Protokoll
der Schweizerischen Multizenterstudie
mit der kombinierten Methode mit Radio-Isotopengabe
am Vortag der Operation
(Abb. 5) und Blaugabe unmittelbar zu Beginn
der Operation durchgeführt. Intraoperativ
wird der Sentinel mit der Gammasonde
(Abb. 6) und mit dem Farbstoff optisch identifiziert
(Abb. 7). Nach einer Validierungsphase
mit 15 Patientinnen – in welcher wir
eine maximale Lokalisationsrate ohne falsch
negative Sentinel aufwiesen – haben wir die
Methode definitiv eingeführt.
Abbildung 6
Abbildung 7
Adjuvante Radiotherapie
Die adjuvante Nachbestrahlung ist fester Bestandteil
der brusterhaltenden Primärtherapie
des Mammakarzinoms. Damit kann das
Lokalrezidivrisiko langfristig auf deutlich unter
10% gesenkt werden. Neuere Studien zeigen,
dass auch Frauen nach Mastektomie
und Befall von mehr als vier Lymphknoten
von einer zusätzlichen Strahlentherapie profitieren
und zwar sowohl in Bezug auf das Lokalrezidiv-Risiko
als auch auf den Faktor Gesamtüberlebenszeit.
Adjuvante medikamentöse
Therapie
Die Wahl des adjuvanten Therapieverfahrens
richtet sich nach der individuellen Risikosituation
der Patientin, der Hormonsensitivität
des Tumors und des Menopausenstatus’.
Es wird geschätzt, dass mit der systemischen
Behandlung bei einem Drittel der
Patientinnen in allen Stadien einen Rückfall
verhindert und die Mortalität um ca. 25% ge-

senkt wird. Zur Anwendung kommen neben
der klassischen Chemotherapie mit CMF und
Anthracyclinen Tamoxifen die laparoskopische
Ovarektomie, LH–RH Agonisten, Toremifen
und Aromatase-Inhibitoren, letztere
Gen-Polymorphismen als
Schlüssel zur Individualisierung
der HRT?
Zur Zeit wird ein Gen-Test kommerziell angeboten,
der 18 ausgewählte Genpolymorphismen
erfasst. Durch die Fortschritte in der
Charakterisierung von Mutationen und
Polymorphismen der menschlichen Gene
können Aussagen über die klinische Bedeutung
der Veränderung des menschlichen Genoms
gemacht werden. Die genetische Disposition
im Bereich der Metabolisierung von
Sexualsteroiden beinflussen die Produktion,
Bioverfügbarkeit und den Abbau von Oestradiol
und verwandter Steroide. Die Existenz
dieser Polymorphismen soll die Abschätzung
des individuellen Risikos im Hinblick auf
die Entwicklung eines Mammacarzinoms,
Thrombosen, Osteoporose und vielleicht
Schwangerschaftskomplikationen ermöglichen.
Das Fehlen solcher Gen-Polymorphismen
würde den Schluss erlauben, dass
kein besonderes Risiko bei der HRT zu erwarten
ist.
Die Genpolymorphismen
Polymorphismus bedeutet Vielgestaltigkeit.
Unter einem genetischen Polymorphismus
versteht man Aenderungen in der Nukleotidsequenz
der DANN, die in Abhängigkeit
von der Art und Lokalisation im Genom zu
einer Abschwächung oder Verstärkung der
entsprechenden Genexpression beziehungsweise
der Funktion des exprimierten Proteins
führen kann. Genetische Polymorphismen
kommen im humanen Genom sehr häufig
vor (1 pro 1000 Nukleotide) und haben a
priori keine pathologische Bedeutung. Im
Gegensatz zu einigen Mutationen, die ein-
zwei noch unter Studienbedingungen. Abschliessend
ist hervorzuheben, dass die erfolgreiche
und schonende Therapie des
Mammakarzinoms von einer kohärenten Behandlungskette
von Spezialisten abhängig
deutig für bestimmte Krankheiten (z.B. Sichelzellanämie)
verantwortlich sind, haben
die meisten genetischen Polymorphismen
keine klinische Relevanz und bedingen nur
die Vielfältigkeit des individuellen Phänotyps.
So sind beispielsweise die verschiedenen
Blutgruppen oder die Augenfarbe das Ergebnis
solcher Polymorphismen. Finden sich
solche Veränderungen in regulatorischen
oder kodierenden Genabschnitten, kann das
Genprodukt (z.B. Enzym) eine verstärkte
oder verringerte Aktivität haben. Dieser
Mangel kann aber durchaus durch weitere
Polymorphismen oder durch kompensatorische
Gegenregulation innerhalb des betroffenen
biologischen Systems ausgeglichen
werden.
Man kann nicht unbedingt einem isolierten
Polymorphismus unmittelbar einen Krankheitswert
beimessen oder ihn als potentielles
Risiko einstufen. Der Interpretation solcher
Befunde scheint Zurückhaltung angemessen
zu sein.
Der Test
Vorläufig wird der Gen-Test («FemSensor»)
nur von der Firma GenoSense-Diagnostics in
Wien durchgeführt. Als Probenmaterial kann
man Blut oder einen Abstrich der Mundschleimhaut
einschicken. Der Test wird in
Wien durchgeführt, analysiert und interpretiert.
Der Test ist (noch) nicht Pflichtleistung
der Krankenkassen und muss selbst bezahlt
werden. Der Test kostet zwischen Fr. 700.–
und 900.–.
Durchgeführte Genanalyse
Insgesamt werden 18 Genpolymorphismen
getestet. Inwieweit die Auswahl willkürlich
ist oder ob es den aktuellen Stand der Möglichkeiten
entspricht, ist schwierig zu interpretieren
(siehe Kasten).
Neben den Gen-Polymorphismen, welche
den Steroidabbau regeln, wurden auch andere
Polymorphismen aufgenommen, die für
die Beratung und Indikationsstellung im Zusammenhang
mit der HRT von Interesse und
Bedeutung sein können.
Anschliessend ein Beispiel einer Beurteilung
aus dem Repertoir des Gentestes FemSensor:
Polimorphysmus von Catechol-O-Methyltransferase
(COMT).
«Die 2-, 4- und 16a-Metaboliten des Estrons
und Estradiols sind teils estrogen (protektiv),
teils karzinogen. Da sie durch die Catechol-
ÄRZTE-INFO 7 JUNI 2003
ist. Es sind die präzise Diagnostik und die dadurch
ermöglichte auf die Patientin zugeschnittene
präoperative Planung, die schliesslich
zur onkologisch korrekten und ästhetisch
optimalen Therapie führen.
Gen-Polymorphismen und Assoziation zum Brustkrebs-Risiko
O-Methyltransferase (COMT) inaktiviert
werden, kann eine Veringerung der Enzymaktivität
aufgrund einer Punktmutation eine
erhöhte Langzeitbelastung bedeuten. Deshalb
niedrigste Estrogendosen anwenden,
kein Alkohol (erhöht Estradiolspiegel). Anwendung
von Estronsulfatasehemmern (z.B.
Tibolon) und Sulfotransferaseinduktoren
(z.B. Progesteron) wird empfohlen. Auch
Nortestosteron-Derivate reduzieren Estrogenspiegel
im Gewebe.»
Ein Kommentar des kritischen «Zürcher Gesprächskreises»
dazu lautet:
«16a-Hydroxyprogesteron und 16a Hydroxyestradiol
haben erhebliche estrogene Wirkung,
doch wird die 16a Hydroxygruppe
nicht mit der Catechol-O-Methyltransferase
(COMT) methyliert. Die Inaktivierung der
16a Hydroxy-Estrogene, aber auch der Catecholestrogene
erfolgt zu einem grossen Teil
durch Konjugation zu Glucurroniden und
Sulfaten.»
Ein Zusammenhang zwischen COMT-Polimorphismen
und Mammacarcinom ist bis
jetzt noch nicht belegt. Kleine Studien mit
Literatur
Literatur beim Verfasser.
Individualisierung der Beratung
selektierten Kollektiven zeigen wiedersprüchliche
Resultate (Dunning AM 1999,
Bergmann-Jungström M. 2001 ), in den meisten
Fällen jedoch keinen Einfluss. Niemand
hat bei dieser Punktmutation erhöhte Estrogenspiegel
gemessen.
Konklusion
SENOLOGIE
Der Impact der WHI-Studie führt dazu, dass man noch mehr als früher die HRT individualisiert. Heute geht es nicht mehr darum, niemandem die
Hormonersatztherapie vorzuenthalten, sondern es muss bei jeder einzelnen Patientin der Nutzen und Nachteil einer allfälligen Therapie abgewogen
werden. Das Ziel ist es, supraphysiologische Oestrogentherapien zu vermeiden, um ja nicht einen möglichen Tumor,Thrombosen oder Herzkreislauferkrankungen
zu begünstigen. Bis anhin wurde mittels Anamnese (Alter, Familienanamnese, Parität, Alter bei Menarche, Alter bei der
ersten Geburt, vorangegangene Brustpathologie) eine Risikoanalyse durchgeführt. So kann gegebenenfalls ein objektivierter Risikowert errechnet
werden (Gail 1989). Eine weitere Ergänzung zur geforderten Individualisierung besteht in der Bestimmung einer Vielzahl genetischer Marker,
den sogenannten Gen-Polymorphismen.
von Dr. med. Peter Scott,
Facharzt FMH für Gynäkologie und
Geburtshilfe, Schwangerschaftsultraschall (SGUM),
4632 Trimbach
Catechol-O-Methyltransferase (COMT) metabolisierte Estrogen im Gewebe
17-beta-Steroiddehydrogenase Typ I (HSDI) metabolisiert E3 zu E2
Cytochtom P450 1A1 (CYP1A1) Abbau von Estradiol
Cytochtom P450 1B1 (CYP1B1) aktiviert Procarzinogene
Cytochtom P450 17-a Hydroxylase (CYP17) Steroidbiosynthese
Cytochtom P450 19 (CYP19, Aromatase) Steroidbiosynthese
Oestrogenrezeptor-alpha (ER-alpha) Assoziation mit Endometriose?
Steroid-5-alpha-Reduktase Typ II (SRD5A2) Abbau von Testosteron
Vitamin D Rezeptor (VDR) Kalziumresorption
Apolipoprotein E (APO E) Lipoproteinclearence
Beta 3-adrenerger Rezeptor (ADRB3) Regulierung von Fettgewebe
Glucocortikoidrezeptor Hyperinsulinämie / Fettanbau
Plasmiogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI I) Hemmung des Plasminogenaktivators
Mineralcortikoid-Rezeptor (MR) renale Salzresorption / Blutdruck
Endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (NOS3) Produktion von Vasorelaxantien
Faktor V Leiden (F5) APC-Resistenz
Angiotensinogen (AGT) Vasopressoren / Elektrolythaushalt
Prothrombinfaktor II (FII) Gerinnungsfaktor
Abkürzungen
WHI Women’s Health Initiative
HERS Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study
HRT Hormone Replacement Therapy
SERM Selective Estrogen Receptor Modulator
Trotz vieler Studien gibt es keinen klaren Beweis,
dass einer dieser Gen- Polymorphismen
eine starke Assoziation mit dem Brustkrebsrisiko
aufweist. Bei der Vielzahl der Polymorphismen
ist die Beweisführung erheblich erschwert.
Es ist zu erwarten, dass ein erhöhtes
Brustkrebsrisiko mit Genvarianten verbunden
ist, die noch nicht identifiziert sind. Dazu zählen
DNA Reparaturgene und Gene, die beim
Metabolismus von Nahrungsbestandteilen
(der Mensch nimmt täglich 2g Röststoffe und
1.5g natürliche im Gemüse und Obst gebildete
Pestizide auf, die im Tierversuch meist mutagen
beziehungsweise karzinogen wirken) eine
Rolle spielen. Wichtige Determinanten
sind ausserdem Gen-Gen-Interaktionen und
Wechselwirkungen zwischen Genen und Umgebungsfaktoren.
Es scheint, dass die Bestimmung der Gen-Polymorphismen
eine zukunftsträchtige Technologie
darstellt. Allerdings ist mit dem jetzigen
Test Vorsicht geboten, da er noch nicht validiert
ist. Auf grössere Studien mit mehr Überzeugungskraft
warten wir. Nach wie vor wird
man sich auf die Anamnese und auf das vorsichtige
Abwägen der Vor- und Nachteile zusammen
mit der Patientin verlassen müssen.