Grundlagen der Gerinnungsphysiologie, Thrombophilie und ...

Grundlagen 

der Gerinnungsphysiologie, 

Thrombophilie und Thrombogenese 

R.E. Scharf 

Institut für Hämostaseologie, 

Hämotherapie und Transfusionsmedizin 

Universitätsklinikum Düsseldorf 

Heinrich-Heine-Universität 

IQN 42. Fortbildungsveranstaltung, Köln, 11.02.2009 

„Adäquate Antikoagulation 

vor, bei und nach operativen Eingriffen“

Gerinnung – ein Buch mit sieben Siegeln* ? 

Offenbarung des Johannes (Kap. 5, 1): „und ich sah (...) 

eine Buchrolle, sie war innen und außen beschrieben 

und mit sieben Siegeln versiegelt.“

Hämostasesystem 

Gefäßwand (Endothel, Subendothel) 

Megakaryozyten-Thrombozyten-System 

Gerinnungssystem 

Fibrinolysesystem 

Retikuloendotheliales System

Blutstillung = Hämostase 

Primäre Hämostase Sekundäre Hämostase 

Plättchenadhäsion 

Plättchenaktivierung 

Plättchenaggregation 

„hemostatic plug“ 

Gerinnungsaktivierung 

Thrombingenerierung 

Fibrinbildung 

Plättchen-Fibrin-Thrombus

Primäre Hämostase 




Hämostase 

Sekundäre Hämostase 


Fibrinbildung 

Plättchen-Fibrin-Thrombus 

„Naturmodelle“: angeborene Defekte





Hämostase 



Fibrinbildung 


„Naturmodelle“: angeborene Defekte der 

primären Hämostase: 

• Plättchenfunktions- 

Störungen 

• Thrombozytopathien





Hämostase 



Fibrinbildung 


„Naturmodelle“: angeborene Defekte 

Thrombozytopathie





Hämostase 



Fibrinbildung 


„Naturmodelle“: angeborene Defekte der 

Thrombozytopathie 

sekundären Hämostase: 

• Faktoren-Mangelzustände 

• Hämophilie





Hämostase 



Fibrinbildung 


„Naturmodelle“: angeborene Defekte 

Thrombozytopathie Hämophilie

Hämostasefördernd 

Hämostasehemmend 

Hämostatisches Gleichgewicht 



Fibrinbildung 

Fibrinolyse 

Antiaggregatorische Mechanismen 

Inhibitoren der Fibrinbildung

Thrombosen 

Blutungen

Das Thrombose-Problem in Zahlen 

600.000 Patienten pro Jahr allein in Deutschland mit 

tiefer Bein- und Beckenvenenthrombose, davon 

40.000 Patienten pro Jahr, die an 

Lungenarterienembolie 

sterben 

Auswirkungen auf Volkswirtschaft 

& Gesungheitssystem 

- Behandlungskosten 

- Arbeitsausfall 

- Rehabilitationsprogramme 

- Rentenmaßnahmen

Warum ist der Mensch derart thrombosegefährdet ? 

Warum verfügt der Mensch über ein 

- hochaktives und hochkomplexes Hämostasesystem, 

- das derart empfindlich reagiert ? 

Hämostatische Kapazität 

Hämostasepotential

Hämostasepotential - Hämostatische Kapazität 

Komponente Normbereich 

Plättchen/µl 150.000 - 

350.000 

Fib‘gen mg/dl 185 - 400 

Faktor II (%) 70 - 160 

Faktor V (%) 70 - 170 

Faktor VII (%) 75 - 170 

Faktor VIII (%) 80 - 200 

Faktor IX (%) 80 - 185 

Faktor X (%) 75 - 150 

Keine Blutung, solange* 

> 10.000/µl 

> 100 mg/dl 

> 30 % 

> 30 % 

> 30 % 

> 30 % 

> 30 % 

> 30 % 

*keine vaskulären o. thrombozytären Defekte und keine Medikamente

• Warum hat unser Blutstillungs- 

system derartige Reserven ? 

• Warum ist unser Hämostase- 

mechanismus überhaupt so aktiv ? 

• Was sind mögliche Ursachen, 

Vorteile, Nachteile ?

Exkurs in die Evolution 

• Verbluten verhindern, vor Erreichen des fort - 

pflanzungsfähigen Alters → Evolutionsdruck 

• Fortbestand der Spezies Mensch sichern 

→ Selektionsdruck, Selektionsvorteil 

• aber: heutiger „Lifestyle“ ignoriert Evolution 

- Bewegung 

- Ernährung 

- Hormone (Pille, Hormonersatztherapie) 

• demographische Entwicklung

Disposition: 

• genetisch determinierte 

Risikofaktoren 

Thrombosen 

Exposition: 

• „Lifestyle“ 

Blutungen

Disposition: 



Thrombosen 

Exposition: 


Blutungen

Regianweisung an den Referenten: 

„Bitte kompakt und knackig!“ 

• Thrombosen sind multifaktoriell und multikausal. 

• Dauer und Intensität der antithrombotischen 

Therapie (Antikoagulation) sind abhängig vom 

individuellen Risikoprofil des einzelnen Patienten. 

• Take-home message 

• Das wär´s ! 

• War´s das wirklich ? 

• Oder kommt noch was ?

? 





?

Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombosen 

• Pathologie - Thrombogenese 

- Thrombophilie 

• Diagnostik - Klinik, Bildgebung, Labor 

• Therapie - akut / chron.; Prophylaxe 

• Management - Zusammenspiel von 

- Hausarzt 

- Angiologen und 

- klin. Hämostaseolgen

Aktivierung des Hämostasesystems 

zur „falschen Zeit“ und am „falschen Ort“

Tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose 

• Schwellung (Tumor) 

• Rötung (Rubor) 

• Überwärmung (Calor) 

• Schmerz (Dolor) 

• Behinderung (Functio laesa) 

• Anamnese (Risikokonstellation ?) 

• Klinische Untersuchung 

• 40% Irrtumswahrscheinlichkeit !

Symptome einer tiefen Beinvenenthrombose 

• Dumpfer, muskelkaterartiger Schmerz in Wade od. Bein 

• Schweregefühl des Beines 

• Schwellung des Beines 

(Umfangsdifferenz, veränderte Konsistenz) 

• Zyanose des Beines, besonders im Stehen 

• Hervortreten der „Signalvenen“ über Tibiakante 

oder über Fußrücken (sog. „Pratt-Warnvenen“)

V.a. tiefe Bein- und Beckenvenenthrombose 

Sofort-Diagnostik beim Hausarzt 

• Anamnese (Risikokonstellation?) 

• Klin. Untersuchung (TVT-Zeichen?) 

• 40% Irrtumswahrscheinlichkeit ! 

• D-Dimere bestimmen lassen 

• Standard-Gerinnungsstatus bringt nichts! 

• Farbduplex-Untersuchung (Angiologe) 

• (Phlebographie; CT bei Becken-TVT)

Aktivierung der 

Gerinnung 

Was sind D-Dimere ? 

Thrombin 

Fibrinogen Fibrin 


Fibrinolyse 

Plasmin 

D-Dimere 

D-Dimere sind Plasmin-induzierte Fibrin-Spaltprodukte

1. Symptomatik / klinische Wahrscheinlichkeit 

2. Klinische Verdachtsdiagnose TVT oder LE 

D-Dimere 

Messwert < 500 ng/ml Messwert > 500 ng/ml 

Verdachtsdiagnose mit 

> 95% Wahrscheinlichkeit 

ausgeschlossen ! 

Verlaufsbeobachtung, ggf. 

Kontrolluntersuchung 

Patholog. Aktivierung von 

Gerinnnung u. Fibrinolyse 

nachgewiesen 

Verdachtsdiagnose TVT/LE 

erhärtet 

weiterführende spezifische Diagnostik

Disposition: 



Thrombosen 

Exposition: 

• Erworbene Risiken 

Blutungen

Venöse Thrombogenese 

Unspezifische Gefährdungspotentiale 

• Alter (> 60 J.) 

• Übergewicht 

• Bewegungsmangel 

Expositionelle Risikokonstellationen 

• Immobilisation 

• Operationen 

• orale Kontrazeption, Hormonersatztherapie 

• Schwangerschaft, Wochenbett 

• Tumorkrankheit 

• Antiphospholipid-Syndrom

Rudolf Virchow (1821-1902) 

„Virchow-Trias“ 

1. Veränderung der Gefäßwand 

(Endothel- oder Gefäßwandläsion, 

z.B. Entzündung, Trauma) 

2. Veränderung der Blutströmung 

(Herabgesetzter Blutfluss, Stase 

verminderte Zirkulation, z.B. 

Varizen, Operation, Immobilisation) 

3. Veränderung der Blutzusammensetzung 

(gesteigerte Gerinnungsneigung bzw. 

Gerinnbarkeit des Blutes: 

Hyperkoagulabilität)

Thrombophilie 

Thromboseneigung auf Grund einer angeborenen oder 

erworbenen Störung (R. Marx, 1952; O. Egeberg,1965) 

• persistierender thrombogener Stimulus 

• Defekt des physiolog. antikoagulatorischen Potentials 

• Defekt des physiologischen fibrinolytischen Potentials

„Veränderung der 

Blutzusammensetzung“ 

beeinflusst die Gleichgewichtseinstellung des 

Blutstillungssytems („hämostatische Balance“) 

Welche sind die Stellgrößen ?

Gerinnungs- und Fibrinolysesystem 

gerinnungsfördernden 

(prokoagulatorischen) 

Vorgängen 

Thrombin 

Fibrin-Gerinnselbildung 

Gleichgewicht 

zwischen 

gerinnungshemmenden 

(antikoagulatorischen) 

Vorgängen 

Antithrombin 

Protein C / Protein S 

fibrinolysehemmend fibrinolysefördernd 

Antiplasmin 

Plasmin

XIIa 

XIa 

IXa 

Xa 

Antithrombin 

Thrombin 


Xa 

VIIa

Thrombin 

Protein C Pathway 

Aktivierung von Protein C (APC) 

Protein C 

Thrombin 

Thrombomodulin 

Endothelzelloberfläche 

Aktiviertes 

Protein C 

Protein S 


Fibrinolyse 

Antikoagulation: 

Hemmung von 

• Faktor V und 

•Faktor VIII

Prävalenz des hereditären Antithrombin-, Protein C- und Protein S- 

Mangels bei Patienten mit einer Thrombose in der Vorgeschichte 

Autor AT Protein C Protein S Total 

Gladson 

(1988) 

Conrad 

(1988) 

Ben-Tal 

(1989) 

Pabinger 

(1988) 

Hejboer 

(1990) 

3.0% 4.0% 5.0% 12.0% 

4.3% 7.8% 1.8% 14.0% 

7.5% 5.6% 2.8% 16.0% 

1.8% 1.0% 0.5% 3.0% 

1.1% 3.2% 2.2% 6.5%

1993 

Entdeckung: 

„Resistenz gegenüber 

aktiviertem Protein C“ 

?

Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C (APC) 

APC-ratio 

Control 

APC (µg/ml) 

APC Resistance 

B. Dahlbäck (1993)

Aktiviertes Protein C (APC) 

= endogenes Antikoagulans 

In-vitro-Testung mittels Gerinnungstest (aPTT) 

Zugabe von APC aPTT-Verlängerung 

aPTT + APC 

APC-Quotient = = ≥ 1.8 

aPTT

Thrombin 

Resistenz gegenüber aktiviertem Protein C 

„Defekt der endogenen Antikoagulation“ 

Protein C 

Thrombin 

Thrombomodulin 

Endothelzelloberfläche 

Aktiviertes 

Protein C 


Fibrinolyse 

Antikoagulation: 

Hemmung von 

• Faktor V und 

•Faktor VIII

Janosch, 1985 

Ich diagnostiziere: 

Streifen verruscht! 

Schneppenheim, 1994


Ursache: 

Mutation im Faktor V-Gen (G1691A) 

“Faktor V-Leiden“ 

- Bertina et al., Nature 1994 

- Greengard et al., Lancet 1994 

- Voorberg et al., Lancet 1994


4Punktmutation im Faktor V kodierenden Gen 

4Substitution von Guanin durch Adenin (Nukleotid 1691) 

4Austausch von Arginin gegen Glutamin im Faktor V- 

Molekül (Position 506) 

4funktionell abnormer Faktor V, der durch APC nur 10-fach 

langsamer inaktiviert werden kann

Aktivierung und Inaktivierung von Faktor V 

B 

A1 A2 A3 C1 C2 

Ca 

Thrombin 

F V 

Ca F Va 

306 506 679 

APC 

F Vi 

Modifiziert nach B. Dahlbäck, Thromb Haemost 74:141, 1995

G20210A Mutation des Prothrombin-Gens 

5'-UT Exon 1 Intron 1 Exon 2 

Exon 14 3'-UT 

• Prothrombin-Gen auf Chromosom 11 

• Basenaustausch in der (nicht-translatierten) 

3'-UT-Region an Position 20210 

• erhöhte Prothrombinaktivität → 

• Beschleunigung der Thrombinbildung → 

• Verzögerung der FVa-Inaktivierung durch APC 

20210 

G A

Hereditäre thrombophile Risikofaktoren 

1. Mutationen 

4 Faktor V-Mutation (G1691A, FV-Leiden) 

4 Faktor II-Mutation (G20210A, Prothrombin-Aktivität ↑) 

4 MTHFR-Polymorphismus (677TT-Genotyp) 

4 PAI-1-Polymorphismus (4G/4G- und 4G/5G-Genotyp) 

4 weitere Polymorphismen 

2. Mangel und / oder Defektzustände 

4 Protein C-Mangel 

4 Protein S-Mangel 

4 Antithrombin-Mangel 

3. Dysfunktionelle Gerinnungsproteine 

4Dysfibrinogenämie

Erworbene und / oder hereditäre 

thrombophile Risikofaktoren 

1. Stoffwechselprodukte 

- Hyperhomocysteinämie 

2. Erhöhte Konzentrationen und Aktivitäten von 

- Fibrinogen 

-Faktor II 

-Faktor VII 

- Faktor VIII:C 

- Faktor IX 

-Faktor XI 

- von-Willebrand-Faktor 

3. Antikörper gg. Gerinnungsfaktoren 

- Antiphospholipid-Syndrom (Lupus „Antikoagulans“)

Disposition: 



Thrombosen 

Exposition: 

• erworbene Risiken 

Blutungen

Venöse Thrombogenese 

Unspezifische Gefährdungspotentiale 

• Alter (> 60 J.) 

• Übergewicht 

• Bewegungsmangel 

Expositionelle Risikokonstellationen 

• Immobilisation 

• Operationen 

• orale Kontrazeption, Hormonersatztherapie 

• Schwangerschaft, Wochenbett 


• Antiphospholipid-Syndrom

• Definition der 

Reisevenenthrombose 

Bein-Becken-Venenthrombose (mit/ 

ohne Lungenarteienembolie) in zeitl. 

Zusammenhang mit einer Reise (in 

sitzender Position) bei Personen,die 

bei Reiseantritt keinen Anhalt für eine 

akute Thrombose boten. 

• Reisevenenthrombose - Mechanismen 

Immobilisation, Knick der V. poplitea 

Flüssigkeitsdefizit (Luftfeutigkeit 20%) 

Schwellneigung 

häufig Alkohol (Dehydratation), Schlafmittel

Touristenklasse-Syndrom „Coach Class Thrombosis“ 

aber: „auch wer den vollen Preis bezahlt, 

ist dem Risiko ausgesetzt!“ 

1. Sitzgröße (Beinfreiheit) u. Sitz-Design 

mindern nicht die Gefahr 

2. Auch First Class Passagiere 

und Piloten sind gefährdet 

3. Gleiche Gefahr bei längeren 

Autofahrten und Busreisen 

4. Genaue Risikoabschätzungen fraglich!

SEVERE PULMONARY EMBOLISM ASSOCIATED WITH AIR TRAVEL 

Incidence of Pulmonary Embolism 

(per million passenger arrivals) 

Flight Distance (km)

Prophylaktische Maßnahmen und Empfehlungen 

• Gangplatz buchen 

• Kompressionsstrümpfe tragen, Stützstrümpfe unzureichend 

• Beine nicht übereinander schlagen 

• Beine hochlagern (wenn möglich!!) 

• alle 10 min. im Sitzen Zehen und Füße so bewegen, dass 

Wadenmuskulatur angespannt wird (Muskelpumpe!) 

• alle 30 min. aufstehen, laufen, 10-20 Zehenstände 

• viel trinken (Wasser, Säfte), ½ Liter / Std. 

• Keine Schlafmittel, kein Alkohol, kein Kaffee! 

• Medikamentöse Thromboseprophylaxe nach ärztlicher 

Beratung (LMW-Heparin s.c.) und unter Kontrolle 

• individuelle Risikoabwägung; Diagnostik; HIT Typ II-Gefahr

Gerinnungsdiagnostik vor Langstreckenflug 

Wann erforderlich? Wann zu empfehlen? 

Obligat bei 

• Venenthrombose in der Vorgeschichte 

• Lungenarterienembolie in der Vorgeschichte 

• familiärer Thromboseneigung 


Fakultativ (bei > 2 der folgenden Kriterien) 

• Alter > 60 Jahre 

• Adipositas (BMI > 30) 

• "Pille", Hormonersatztherapie 

• Schwangerschaft 

• ausgeprägten Krampfadern (Varizen) 

• Herzinsuffizienz

Thrombose-Ursachen bei 1.650 Patienten 

mit tiefer Beinvenenthrombose 

Zotz u. Scharf, Universitätklinikum Düsseldorf, 2005 

Idiopathisch 20% 

Immobilisation (ohne Reisen!) 10% 

postoperativ / posttraumatisch 20% 

„lange Reise“ (Bus, Flugzeug) 10% 

Orale Kontrazeptiva; Östrogene 20% 

Schwangerschaft 20% 

paraneoplastisch 5% 

genetisch 52% 

(Mehrfachnennungen möglich)

Andrea Gerhardt, Rüdiger E. Scharf, Matthias W. Beckmann, Sabine Struve, 

Hans-Georg Bender,Michael Pillny, Wilhelm Sandmann, Rainer B. Zotz

Thromboserisiko und statistisch gesicherte 

Abschätzung der individuellen Thrombose- 

Gefährdung in der Schwangerschaft 

Konstellation Thromboserisiko 

Kein genetischer RF 0.07 % 1:1500 

Faktor V „Leiden“-Mutation 0.25 % 1:400 

Prothrombin-Mutation 0.33 % 1:300 

Faktor V „Leiden“- und Pro- 

thrombin-Mutation kombiniert 

5.0 % 1:20 

Gerhardt, Scharf, Zotz, New Engl J Med 2000; 342: 374-380.

Thrombosepotential 

Multiplikation des Thromboserisikos 

"Pille" = 4-fach 

"Pille" 

Thromboseschwelle 

Alterseffekt 

20 - 30 Jahre 60 Jahre 

Alter


multiplikativ 


Faktor V-Leiden x "Pille" 

7 x 4 = 28-fach 

"Pille" 


Alterseffekt 

20 - 30 Jahre 60 Jahre 

Faktor V-Leiden 

Alter



Faktor V-Leiden x "Pille" x Familienanamnese 

7 x 4 x 4 = 112-fach 

multiplikativ 

"Pille" 


Alterseffekt 

30 Jahre 60 Jahre 

Familienanamnese 

Faktor V-Leiden 

Alter

Wie wirken Antikoagulanzien ? 

Wie wirken Vitamin K-Antagonisten? 

Wie wirken Heparine (UFH, LMW-H)? 

Wie wirken neue Antikoagulanzien? 

direkte Faktor Xa-Inhibitoren 

direkte Faktor IIa-Inhibitoren

Protein C 

Protein S 

Factors II, VII, IX, X 

Inactive Active 

COO - 

Ca 2+

Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten 

Gerinnungsfaktoren 

II, VII, IX und X 

Protein C, Protein S 

Glutaminsäure 

Plättchen- 

Phospholipid 

Carboxylierung 

in Gegenwart 

von Vitamin K 

Ca 2+ Ca 2+ 

Coumarine 

(Marcumar) 

keine Carboxylierung 

bei Vitamin K-Mangel od. 

bei Gabe von Vitamin K- 

Antagonisten 

Glutaminsäure

Hyperkoagulabilität nach Marcumargabe 

Aktivität [%] 

100 

80 

60 

40 

Protein C 

F VII 

0 1 2 3 4 

Tage 

F IX 

F X 

F II 

INR 

3,4 

2,8 

2,2 

1,6 

20 1,0 

0 

5 

INR

Gibt es Thrombose-Rezidive unter / trotz Antikoagulation ? 

Antwort: 

•ja 

• aber sehr selten 

Thrombosen 

als Paraneoplasie 

bei Tumorkrankheit

XII 

Welcher Test wofür ? 

XI 

IX 

VIII 

Intrinsisches System 

aktivierte 

Extrinsisches 

System 

VII 

X 

Prothrombin- 

partielle Thromboplastinzeit 

(APTT) V 

zeit n. Quick 

(INR) 

II 

Fibrinogen 

Thrombinzeit

Wechselwirkung von Heparinen mit Antithrombin 

Unfraktionierniertes 

Heparin 

(UFH) 

Niedermolekulare 

Heparine 

(LMW-H) 

Weitz, J.I. NEJM 1997; 337: 688-698

XII 

Welcher Test wofür ? 

XI 

IX 

VIII 

Intrinsisches System 

aktivierte 

Extrinsisches 

System 

VII 

X 

Prothrombin- 

partielle Thromboplastinzeit 

(APTT) V 

zeit n. Quick 

(INR) 

anti-Faktor Xa- 

Aktivität 

II 

Fibrinogen 

Thrombinzeit

Management der Diagnostik, Therapie und 

Prophylaxe tiefer Bein- und Beckenvenenthrombosen 





• Zusammenspiel von Hausarzt & Spezialisten 

• Synopsis von Eigen- & Familienanamnese, Symptomatik, 

tiefen Venenverhältnissen (Bildgebung) u. 

Ergebnissen der Thrombophilie-Diagnostik 

• Ermittlung des individuellen Risikoprofils 

• Individuell risikoadaptierte Therapie / Prophylaxe

Gerinnung – kein Buch mit sieben Siegeln* ! 

Apokalyptisches Lamm 

auf dem Buch mit sieben 

Siegeln, um 1775 

Offenbarung des Johannes (Kap. 5, 1): „und ich sah (...) 

eine Buchrolle, sie war innen und außen beschrieben 

und mit sieben Siegeln versiegelt.“

Leberparenchymzelle 

Syntheseort fast aller Proteine der 

Gerinnung und Fibrinolyse einschl. 

der Inhibitoren beider Systeme: 

AT, PC, PS, α 2-AP, α 1-AT, PAI-1 

Nicht bzw. nicht ausschließlich 

in der Leber synthetisiert werden: 

FVIII:C, vWF, TF, t-PA, u-PA, Fg

Beurteilung der 

hepatozellulären Synthesekapazität 

1. Prothrombinzeit nach Quick 

< 30 %, Prognose schlecht 

2. Antithrombin-Aktivität 

∅ Cholinesterase 

Albumin 

Transaminasen 

Bilirubin

XIIa 

XIa 

RE. Scharf 

2004 

FVII 

FIX 

FVII Tissue factor (TF) 

FIXa 

TF / FVIIa 

FX FXa 

APC 

FVIIIa 

FVa FV 

Prothrombin (FII) Thrombin (FIIa) 


FVIII / vWF 

FXIII 

FXIIIa


Prothrombin Thrombin 

Fibrinogen Fibrin

„Abschalten“ der Gerinnungsaktivierung 

? 

Prothrombin Thrombin 

Fibrinogen Fibrin

Doppelrolle von Thrombin: 

Modulation durch Thrombomodulin (TM) 

Koagulation Antikoagulation 

Thrombin 

TM 

Endothelzell- 

Oberfläche 

TM- 

Thrombin 

PC 

APC

Halbwertszeit von Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen 

Faktoren HWZ (h) 

VII * 4 – 6 

V, VIII:C 15 

IX * 25 

X *, XI, XII 40 

II * 60 

I, XIII 90 

Plättchen 100 - 200 

* Vitamin K – abhängige Faktoren

Gerinnungsfaktoren 

II, VII, IX und X 

Protein C, Protein S 

Glutaminsäure 

Plättchen- 

Phospholipid 

Vitamin K - Mangel 

Carboxylierung 

in Gegenwart 

von Vitamin K 

Keine Carboxylierung 

bei Vitamin K-Mangel 

Ca 2+ Ca 2+ 

Glutaminsäure

Xa Va 

Platelet 

Procoagulant 

Activity 

Prothrombinase 

Formation 

Prothrombin 

Thrombin 

Xa 

Va

Arterielle Thrombogenese






Hämostase 

Trigger ? 




Fibrinbildung 

Plättchen-Fibrin-Thrombus

Light 

source 

Plättchen 

in Ruhe 

Thrombin 

ADP 

Kollagen 

Adrenalin 

aktiviertes 

Plättchen 

TxA 2, ADP 

Serotonin (5-HT) 

Vasokonstriktion 


Principle of Platelet Aggregometry 

Light transmittance 

GPIIb-IIIa F‘gen 

Platelet 

Light 

source 

ADP 

Kollagen 

Adrenalin 

Light transmittance 

nach GV Born (1962), modifiziert

KJ Clemetson, Blood (1989)

• Procoagulant 

Activity 

• Secretion & 

Release 

• Aggregation 

• Activation 

• Adhesion 

EC 

Recruitment and Activation of Platelets 

GPIb-IX-V 

vWF 

Activated 

Platelet 

vWF Plasma Fg 

Resting 

Platelet 

Outside-in signal 

GPVI GPIa-IIa GPIIb-IIIa resting 

Collagen 

Subendothelium 

Thrombin ADP, Serotonin 

TXA 2 

p-Selectin 

GPIIb-IIIa activated 

GPIIb-IIIa activated 

Immobilized Fg 

EC 

Scharf et 

al., 2004

• Blood anticoagulation 

(PPACK, 80 µM) 

• Platelet fluorescence imaging 

(Mepacrine10 µM) 

• Fibrinogen- or collagen-coated 

glass cover slips 

Material and Methods 

• Parallel-plate rectangular flow chamber 

(Shear rates of 50, 500, or 1500 sec -1 ) 

• Laser scanning microscope 

• Image evaluation (Image J-software) 

Laser scanning microscope 

Laser 

Flow chamber 

Fluorescence

Single Platelets Adherent onto Thrombogenic Matrices

Platelet Aggregate Adherent onto Thrombogenic Matrices

Acute vascular 

events 

? 

Platelet activation

Leu → Pro 

Fibrinogen 

binding site 

β3 (GPIIIa) αIIb (GPIIb)

Early CAD 

Progression 

of CAD 

Thrombogenicity and 

Coronary Artery Disease (CAD) 

Premature MI 

Myocardial infarction 

Risk factors of 

thrombogenicity 

No CAD 

without effects 

No MI 

Zotz & Scharf, Thromb Haemost 1998, 2000; J Lab Med 2002

Proportion without myocardial infarction 

Distribution of Age at Onset of 

Myocardial Infarction Related to the 

β3 1565 C/T (HPA-1) Polymorphism 

Median 5.2 yrs 

p = 0.006 

HPA-1b positive 

Risk Ratio 1.47, 95% Confidence Interval 1.12 – 1.94 

Age at onset of myocardial infarction (years) 

HPA-1b negative 

Zotz, Winkelmann & Scharf, J Thromb Haemost 2005; 3: 1522-1529

Rationale und rationelle Stufendiagnostik 

bei Störungen des Hämostasesystems 

Stufe 1: SCREENING bzw. SUCHTESTS 

• liegt überhaupt eine Hämostasestörung vor ? 

• welche Komponente des Hämostasesystems ist betroffen ? 

• in welcher Richtung muss weiter untersucht werden ? 

Stufe 2: DETAILANALYTIK (PROBLEM-ORIENTIERT) 

• Einzelfaktorenaktivitäten • PC, PS, APC-Resistenz, LAK 

• Einzelfunktionen (Plt. Aggregation) • Fibrinolyse, Inhibitor-Analytik 

Stufe 3: MOLEKULARE ANALYTIK • z.B. Thrombin-Aktivitäts-Marker 

Stufe 4: STOFFWECHSEL-ANALYTIK • z.B. path. Fg, Sialinsre (NANA) 

Stufe 5: MOLEKULARGENETISCHE ANALYTIK • Polymorphismen 

Stufe 6: SPEZIAL-UNTERSUCHUNGEN • z.B. Plt. Rezeptorstatus (FACS)

Hämostaseologische Stufendiagnostik 

Fallunterscheidung: 

Unauffällige A + K 

Auffällige A 

Auffällige K oder A+K 

Ch./Int. & Hämo. 

•Diagnose stellen 

•Blutungsrisiko einschätzen 

•Hämostasepotential anheben 

•Risikoadaptierte Hämotherapie 

durchführen - und steuern ! 

Screening 

Erweitertes Screening 

pathologisch 

Detailanalytik 

ggf. molekulare Analytik 

pathologisch 

o.B. • 

Definition des Hämostasedekts 

Hämotherapie-Konzept

Disposition: 



Thrombosen 

Exposition: 


Blutungen

Thrombosen 

Blutungen

Akute und chronische Lebererkrankungen 

Megakaryozyten 

Blutplättchen 

Störungen des 

HÄMOSTASESYSTEMS 

Gerinnung 

Fibrinolyse

Grundlagen der Gerinnungsphysiologie, Thrombophilie und ...

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