CiCa-CVVHD

Citratantikoagulation bei kontinuierlicher
Nierenersatztherapie –
CiCa-CVVHD
Torsten Slowinski
Klinik für Nephrologie
Charité Campus Mitte

3
Citrat-Antikoagulation/ Gerinnungskaskade
Citrat
Citrat
Ca
Ca Citrat
Ca
Citrat
Ca
Citrat

4
Na-Citrat
Na-Citrat
Trinatriumcitrat
50% Ca-Citrat infundiert
50% Ca-Citrat eliminiert

5
Na-Citrat
• Citrat wird über den Citratzyklus zu
Bikarbonat metabolisiert
• Bikarbonat ist ein Puffer
• Bei AKI in der Regel metabolische Azidose
• Zufuhr von Bikarbonat prinzipiell sinnvoll
und notwendig

6
[mmol/l]
Anforderung an das Dialysat
Standard
Citrate
CiCa K2
Potassium 2 2
Sodium 140 133
Chloride 112 116.5
Magnesium 0.5 0.75
Calcium 1.5 0
Bicarbonate 35 20
Glucose [g/L] 1 1
Reduziert wegen Tri-Natrium-Citrat
Erhöht wegen Chelatierung von Mg an Citrat
Null wegen Antikoagulation
Reduziert wegen BIC aus infundiertem Citrat

7
Calcium
Citrat
Citrat-CVVHD
Warum Calciumsubstitution ?
CiCa Dialysat
Nicht wegen der Gerinnung !
~50% Ca-Citrat eliminiert

8
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

9
Citratantikoagulation bei CVVH
Filterlaufzeiten vs. Nadroparin
97 Patienten mit Citrat, 103 mit Fraxiparin
Postdilution-CVVH, Umsatz 4 Liter
- Citrat 3 mmol pro L Blutfluß, keine post-filter iCa Mesung
- Fraxiparin ~3000 Bolus, ~400 IE pro Stunde
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

10
Post-Filter ionisiertes Calcium
Calatzis et al., Nephron (2001) James et al., JCVA (2004)
bei systemischen iCa (1,1 mmol/l) benötigt man 4 mmol Citrat pro Liter Blut
um den post-filter iCa Zielbereich von kleiner 0,35 mmol/l zu erreichen.

Protokoll zur regionalen Citratantikoagulation
bei CVVHD
Ca ++
Na-Citrat
4%
Ca-Lösung (91 mmol/l)
• Beginn der Behandlung
mit ca. 1,7 mmol/L Dialysat
• Eingestellt entsprechend
systemischem ionisierten Ca
• Beginn der
Behandlung
mit 100 ml/min
Blutfluss
F
i
l
t
e
r
Dialysier-
flüssig-
keit
Dialysat
Ci-Ca Dialysate K2
• Beginn der Behandlung
mit 2.000 ml/h Fluss
• Angepasst entsprechend
dem metabolischen
Säure-Basen Status
Na 3Citrat-Lösung 4%
• Beginn der Behandlung
~ 4 mmol/l Blut
• Eingestellt entsprechend
post-Filter ionisiertem Ca
• Angestrebt wird ein iCa
post-Filter von 0.25 - 0.35 mmol/l

12
Regionale Citrat-Antikoagulation
Citrat- und Calcium-Dosis

Still running filters [%]
14
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Filterlaufzeit
all observed haemofilters
without censoring
Clotting kein Problem mehr !
0 12 24 36 48 60 72 84
Filter lifetime [h]
with censoring of haemofilters discontinued
for non-CRRT reasons
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009

15
Citratpumpe
und
Ca-Pumpe
Steuerung der
Ci-Ca Pumpen
über das
Benutzerinterface
der multiFiltrate

17
Citrat-CVVHD

18
Einstellungen
bei Beginn
Gewichtsadaptiertes Protokoll
Gewicht < 60 kg 60-90 kg > 90 kg
Blutfluß [ml/min] 80 100 120
Dialysat [ml/h] 1500 2000 2500
Citrat [ml/h] 140 170 205
entspr. [mmol/l Blut] 4,0 4,0 4,0
Calcium [ml/h] 38 50 65
entspr. [mmol/l Dialysat] 1,7 1,7 1,7

19
Metabolische Alkalose und Azidose
unter regionaler Ciratantikoagulation

20
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: - Bikarbonat im Dialysat ist reduziert auf 20 mmol/l
- Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
1. Möglichkeit: Erhöhung des Dialysatflusses
Citrat
Ca-Citrat
Bicarb
Erhöhung des
Dialysatflusses

21
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Citrat
weniger Bikarbonat und Citrat ►Korrektur der Alkalose
aber: höherer Dialystafluss ► höhere Calciumelimination
bedeutet: gleichzeitige Erhöhung des Calciumflusses notwendig
(auf Calcium/Diaysat Ratio von z.B. 1,7 mmol/l)
Ca
Ca-Citrat
Calcium !

23
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Metabolische Alkalose = zu viel Bikarbonat
Erinnerung: Citrat wird zu Bikarbonat metabolisiert
2. Möglichkeit: Weniger Citrat geben
Citrate
Ca-Citrate

24
Interventionen bei metabolischer Alkalose
weniger Citrat ► weniger Bikarbonat ►Korrektur der Alkalose
aber: weniger Citrat ► weniger Calciumbindung ►weniger Antikoagulation
also: gleichzeitige Reduktion des Blutflusses notwendig
(auf Citrat/Blut Ratio von z.B. 4 mmol/l)
Citrat
Ca-Citrat

26
Interventionen bei metabolischer Alkalose
Möglichkeiten
1. Erhöhung des Dialysatflusses
2. Verminderung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem
Kalium, hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Dialysatflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger
Harnstoff) ► Verminderung des Citratflusses

27
Interventionen bei metabolischer Azidose
Metabolische Azidose
Möglichkeiten:
1. Verminderung des Dialysatflusses
2. Erhöhung des Citrat- (und Blut-) Flusses
Empfehlungen:
Bei nur adäquater oder zu niedriger Dialysedosis (Z.B. Tendenz zu hohem Kalium,
hoher Harnstoff) ► Erhöhung des Citratflusses
Bei hoher Dialysedosis (z.B. Bedarf an Kaliumsubstitutin, sehr niedriger
Harnstoff) ► Verminderung des Dialysatflusses

28
Blood flow [ml/min]
200
180
160
140
120
100
80
60
Säure-Basen Management
Erwartete Blut-Bikarbonatkonzentration [mmol/l]
Alkalosis
40
1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
Ci-Ca Dialysate K2 [ml/h]
30 28 26 24
Acidosis
22
20
18
Regulierungsmöglichkeiten:
Änderung des Blutflusses
mit automatischer und proportionaler
Änderung des Citratflusses
Änderung des Dilaysatflusses
mit automatischer und proportionaler
Änderung des Calciumflusses

Dialysate to blood flow [%]
29
50%
48%
46%
44%
42%
40%
38%
36%
34%
32%
30%
28%
26%
baseline
Base excess
-1 0 1 2 3 4 5 6
Duration of citrate-CVVHD [days]
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
Base excess [mmol/l]
group 1
group 2
group 3
Morgera et al
Crit Care Med 37:2018 –2024, 2009

30
Metabolische Alkalose unter
Citratantikoagulation?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (2009)

31
Bessere Kontrolle des Calciums durch
Citratantikoagulation?
Total Calcium
ionisiertes Calcium
Calcium Substitution
Kindgen-Milles et al., ASAIO (2008)

32
Antikoagulation
Start mit einer
Citrate Dosis
von 4.0 mmol/l
Bestimmung des
postfilter ion. Ca
Im Zielbereich von
0.25-0.35 mmol/l ?
Nein
Adjustierung der
Citrat Dosis
Ja
Die drei Säulen der
Citrat-Antikoagulation
Calcium Balance
Start mit einer
Calcium Dosis
von 1.7 mmol/l
Kontrolle des
systemischen ion. Ca
Im gewünschten
Zielbereich ?
Nein
Adjustierung der
Calcium Dosis
Ja
Säure-Basen Status
Start mit einer
Standard Blut-
Dialysat-Ratio
z.B.: 100 ml/min : 2 l/h
Kontrolle des
Säure-Basen Status
Im gewünschten
Zielbereich ?
Nein
Adjustierung der
Blut-Dialysat-Ratio
Ja

33
40
30
20
10
0
Meta-Analysis: Bleeding complications
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[%]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202

34
1,5
1
0,5
0
Meta-Analysis: transfusion requirements
Monchi Kutsogiannis Betjes van Straten Hetzel
Citrat Heparin
[EK/d]
Oudemans-van Starten
(2011) Critical Care 15:202

35
Citrat-Anticoagulation:
Less transfusions not only by less bleeding !
transfundierte
Erythozytenkonezentrate pro
CVVH Tag
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
Heparin Citrat
transfundierte Patienten [%]
60
50
40
30
20
10
0
after clotting of hemofilter
other causes
Heparin Citrate
Monchi et al.
Intensive Care Med 30:260–265, 2004

36
Improved survival in sepsis !
Immunmodulation with citrate ?
Oudemans-van Straaten et al., Crit Care Med (Feb 2009)

37
The next study ….
• Multicenter-trial, 174 pts, all on mechanical ventilation
• Citrate-CVVH versus Heparin-CVVH

38
No survival benefit with citrate

39
Citratmetabolismus
„Citrat wird vornehmlich in der Leber metabolisiert“
Was passiert bei Leberversagen?

40
total-Ca ++ [mmol/l]
4,0
3,0
2,0
1,0
Ca-Citrate accumulation
10 patients with acute liver failure (MOF)
bilirubin 10,3±6,9 mg/dL
5 10 15
days
20 25 30
Morgera S et al., Nephron 2004

42
THE LIVER CITRATE ANTICOAGULATION THRESHOLD STUDY
(L-CAT)
Endpunkt für Effektivität:
• Filterlaufzeit
Endpunkte für Sicherheit:
•Schwere metabolische Azidose oder Alkalose (pH≤ 7.2; ≥ 7.55)
aus jedem Grund
•Schwere Hypo- oder Hypercalcämie (≤0.9; ≥1.5 mmol/L) aus
jedem Grund

43
Gründe für Beendigung der Ci-Ca CVVHD
Mean filter-lifetime:
70.4 hours

44
Filter lifetime until clotting
181 filters analyzed
- 5 filters clotted overall = 3%
- 4 filters clotted before 72h = 2%
98% at 72 h

45
pH ≤ 7.20
•19 Patienten mit insgesamt 23 Episoden, davon 7 vor Behandlungsbeginn
•pH range: 6.64 - 7.20
•Zeit bis zum Auftreten der Azidose: 0 - 57.2 h
•3 Patienten in Azidose gestorben (Laktatazidose und resp. Azidose)
•Alle anderen Azidosen während der Behandlung ausgeglichen
•Zeit bis zum Ausgleich der Azidose: 0.5 - 25 h

46
pH ≥ 7.55
•3 Patienten mit 4 Episoden
•pH range: 7.56 - 7.58
•Zeit bis zum Auftreten der Alkalose: 8.8 - 47.2 h
•Alle Alkalosen erfolgreich behandelt
•Zeit bis zum Ausgleich der Alkalose: 3.0 - 6.0 h

48
Calciumdosis und systemisches ionisiertes Calcium

49
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 1
Fulminates akutes Leberversagen (Bili 16.1 mg/dL) bei
MODS bei graft-vs-host Erkrankung nach Sammzelltransplantation
Bei Beginn der Behandlung Laktatazidose
pH 7.28, BE -5.3, Laktat 3.6 mmol/L (32 mg/dL)
Nach 31 h Verschlechterung, Tod nach 46,5 h
pH 7.06, BE -23.4 and lactate of 23.31 mmol/l (210 mg/dL).
Letzter systemische iCa 0.9 mmol/L und total Calcium 2.23 mmol/L
-> Ratio total Calcium/iCa 2.57.

50
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 2
Severe sepsis und MODS nach Leberteilresektion (Malignom),
Bili 18,8 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 12 Stunden nach Beginn fallendes iCa auf 0.85 mmol/l und
steigendes total Ca auf 2.76 mmol/L -> Ratio 3.2
Citratdosis wurde reduziert und Calciumdosis erhöht
-> Normalisierung von iCa und total Ca auf ratio von 2.1 nach 12h

51
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation,
Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa
von 1.0 auf 0.62 mmol/l
trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L,
ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

52
Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion
• Ist möglich.
• Gibt es andere Faktoren, die zu eingeschränkter
Citratmetabolisierung führen ?

53
hepatic failure
n=10
Factor: hypoxia ?
PATIENTS
hypoxic (PaO2

54
Citratmetabolismus bei Hypoxie
wikipedia.de

55
Citratmetabolismus bei Hypoxie
Isocitratdehydrogenase
Abhängig von NAD +
Supprimiert durch NADH+H +

56
Citratmetabolismus ist abhängig von Sauerstoff !
Oxidation

57
Drei Patienten mit Zeichen der Citratkumulation
• Patient 3
Fulminantes akutes Leberversagen bei Paracetamolintoxikation,
Bili 11,6 mg/dL
Bei Beginn der Behandlung leichte Hyperlaktatämie (2.5 mmol/l, 23 mg/dL)
Innerhalb von 6 Stunden nach Beginn fallendes iCa
von 1.0 auf 0.62 mmol/l
trotz Erhöhung der Calciumdosis von 1.7 auf 2.0 mmol/L
-> weitere Erhöhung der Calciumdosis auf 3.0 mmol/L
-> Normalisierung des iCa aber Anstieg des total Ca auf 3.7 mmol/L,
ratio 3.2
-> Abbruch der CiCa-CVVHD nach insgesamt 41 h

59
Metformin associated lactic acidosis (MALA)
--> impaired oxydation -> increased lactate production
--> impaired gluconeogenesis -> decreased lactate clearance
- decreased citrate metabolism

60
Citratmetabolsimus
• Citratantikoagulation bei Leberdysfunktion ist
möglich.
• Messung und Beobachtung von Zeichen der
Citratkumulation
• Sofort reagieren bei Zeichen der Citratkumulation
• Vorsicht bei Patienten mit Hypoxie,
Hyperlaktatämie, Schock, Paracetamolintoxiation
• Citrat stoppen bei andauernder Citratkumulation