Nichtparametrische Analyse longitudinaler ... - RheinAhrCampus

Nichtparametrische Analyse
longitudinaler Daten in faktoriellen
Experimenten
Frank Konietschke
Abteilung für Medizinische Statistik
Universität Göttingen
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Übersicht
• Beispiele
⊲ CGI (repeated measures)
⊲ γ-GT (faktorielle Studie)
• Statistisches Modell
• Nichtparametrische Verfahren
⊲ Effekte
⊲ Hypothesen
• Modifizierung der Verfahren
⊲ Relative Effekte
⊲ Simultane Konfidenzintervalle
• Auswertungen
• Literatur
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Beispiel: CGI-Studie
• Psychiatrische klinische Studie (Bandelow et al., 1998)
⊲ 16 Patienten wurden mit Antidepressivum behandelt
⊲ Messung jeweils 0, 2, 4, 6, 8 Wochen nach Beginn
⊲ Response: CGI-Score (2= excellent,..., 8 = sehr schlecht)
Woche
Patient 0 2 4 6 8
1 8 6 5 5 4
2
.
8
.
6
.
5
.
4
.
2
.
16 7 6 7 3 3
• 5 verbundene Messungen pro Patient
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Beispiel: γ-GT Studie
• Randomisierte placebokontrollierte Studie (50 Patienten)
⊲ Kollektiv: 50 Patienten, denen die Gallenblase entfernt wurde
• n1=26 Verum, n2 = 24 Placebo
⊲ Response: γ-GT (Gamma-Glutamyl-Transferase)
• Leberschäden, Abflussstörungen der Galle erhöhen die γ-GT
⊲ γ-GT wurde am Tag -1, 3, 7, 10 nach OP gemessen
• Boxplots
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Statistisches Modell
• Unabhängig identisch verteilte Zufallsvektoren
⊲ Xik = (Xi1k,Xi2k,...,Xidk) ′ i = 1,...,a, k = 1,...,ni
• Randverteilungen
⊲ Xi jk ∼ Fi j
⊲ i = 1,...,a (Gruppe)
⊲ j = 1,...,d (Zeit)
⊲ k = 1,...,ni (Subjekt)
• Stichprobenumfänge
⊲ n = ∑ a i=1 ni: Anzahl Subjekte
⊲ N = n · d: Anzahl Beobachtungen
• Beispiele
⊲ CGI: i = 1; j = 0,2,4,6,8; k = 1,...,16
⊲ γ-GT: i = P,V ; j = −1,3,7,10; nP = 24;nV = 26
• Einheitliche Modellbildung möglich
• F = (F11,...,Fad) ′ (Vektor der Verteilungsfunktionen)
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Nichtparametrische Verfahren - Effekte
• Behandlungseffekte
⊲ HN = 1
N ∑a i=1 ∑ d j=1 niFi j (gewichtete mittlere VF)
⊲ gewichtete relative Effekte
pN,i j =
⊲ ZN ∼ HN (gewichtetes Mittel)
• Interpretation
HNdFi j = P(ZN < Xi j1)+0.5P(ZN = Xi j1)
⊲ pN,i j > 0.5 : Xi j1 tendiert zu größen Werten als ZN
⊲ pN,i j = 0.5 : Keine Tendenz zu größeren Werten
⊲ pN,i j < 0.5 : Xi j1 tendiert zu kleineren Werten als ZN
• Grafische Darstellung nächste Folie
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Nichtparametrische Verfahren - Effekte
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
(a)
(a)
F 11(x)
F 11(x)
p N,11 < 0.5
x
x
H N(x)
H N(x)
p N,11 < 0.5
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
(b)
(b)
H N(x)
F 11(x)
p N,11 = 0.5
x
H N(x)
x
F 11(x)
p N,11 = 0.5
0.0 0.1 0.2 0.3 0.4
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
(c)
(c)
H N(x)
p N,11 > 0.5
x
H N(x)
x
F 11(x)
F 11(x)
p N,11 > 0.5
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Nichtparametrische Verfahren - Schätzer
• Punktschätzer
⊲ Gemeinsame Rangvergabe über alle N Beobachtungen
⊲ Ri j·: Mittelwert der Ränge in Kombination (i, j)
⊲ pN,i j = 1
N (Ri j· − 0.5)
⊲ pN = (pN,11,..., pN,ad) ′
• Verteilung
⊲ C: beliebige Kontrastmatrix (C1 = 0)
⊲ √ nCpN ist unter der Hypothese H F 0
: CF = 0 normalverteilt
⊲ Grund: Einfache Struktur der Kovarianzmatrix
⊲ Literatur: Akritas und Arnold (1994); Akritas et al. (1997)
• Übliche Hypothesen: Haupteffekte
⊲ Haupteffekt A: Gruppe
⊲ Haupteffekt B: Zeit
⊲ Haupteffekt A*B: Interaktion
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Nichtparametrische Verfahren - Hypothesen
• Hypothesenformulierung in den Verteilungsfunktionen
⊲ paired Wilcoxon-Test: H F 0 : F1 = F2
⊲ Effekt A(x) = F1(x) − F2(x)
• Haupteffekte (Funktionen „von x”)
⊲ Haupteffekt A: Ai(x) = Fi·(x) − F··(x)
⊲ Haupteffekt B: B j(x) = F· j(x) − F··(x)
⊲ Interaktion AB: Wi j(x) = Fi j(x) − Fi·(x) − F· j(x)+F··(x)
⊲ Fi· = 1
d ∑dj=1 Fi j, F· j = 1
a ∑ai=1 Fi j, F·· = 1
ad ∑ai=1 ∑ d j=1 Fi j
• Literatur: Akritas und Arnold (1994); Akritas et al. (1997)
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Nichtparametrische Hypothesen
• Hypothesen
⊲ H F 0 (A) : Ai(x) ≡ 0
⊲ H F 0 (B) : B j(x) ≡ 0
⊲ H F 0 (AB) : Wi j(x) ≡ 0
• Beispiel bei 2 Stichproben
−0.2 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
F1=N(0,1)
F2=N(0.5,4)
H0:F1−F2=0
Alternative
0 20 40 60 80 100
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Nichtparametrische Verfahren - Diskussion
• Bekannte Verfahren
⊲ basieren auf der asymptotischen Verteilung von √ nCpN unter H F 0
⊲ Verteilung unter Alternative unbekannt
⊲ Verfahren sind auf das Testen beschränkt
⊲ Konfidenzintervalle nicht möglich
⊲ ICH-E9: Estimates of treatment effects should be accompanied by
confidence intervals, whenever possible...
• Modifizierung der Verfahren
⊲ Notwendig: Verteilung von √ nCpN unter Alternative
• Möglich: Simultane Konfidenzintervalle für relative Effekte
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Nichtparametrische relative Effekte
• Motivation
⊲ Unterliegende Effekte der Rangverfahren sind relative Effekte
⊲ Ursprünglich: gewichtet mit Stichprobenumfängen
⊲ Konfidenzintervalle (insb. simultane Konfidenzintervalle)
• Ungewichteter relativer Effekt
⊲ pi j = P(G < Xi jk)+ 1
2P(G = Xi jk), G ∼ F··(x)
⊲ Wahrscheinlichkeit, dass der Durschnitt kleiner als die Stufe (i, j)
ist
• Haupteffekte
⊲ α p
i = pi· − p ··, - (Haupteffekt A)
⊲ β p
j = p · j − p ··, - (Haupteffekt B)
⊲ (αβ) p
i j = pi j − pi· − p · j + p ·· - (Interaktion AB)
⊲ p i· = 1
b ∑b j=1 pi j, p · j = 1
a ∑a i=1 pi j, p ·· = 1
ab ∑a i=1 ∑ b j=1 pi j
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Relative Effekte - Hypothesen
• Hypothesen
⊲ H p
0 (A) : αp i = 0
⊲ H p
0 (B) : βpj
= 0
⊲ H p
0 (AB) : (αβ)p i j
= 0
• Vorteile gegenüber H F 0
⊲ Hypothesen in Effekten und nicht in Funktionen
⊲ Hypothesen und Alternativen leichter zu interpretieren
⊲ Konfidenzintervalle
• Implikationen
⊲ Shift-Modell: H F 0
⇔ Hµ
0
⇔ H p
0
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Relative Effekte - Statistiken
• Punktschätzer
⊲ pi j: Rangschätzer
⊲ p = (p11,..., pad) ′
⊲ √ n(p − p) . ∼. N(0,Vn)
• Trick: Zerlegung der Effekte in Linearkombinationen
⊲ Vn: Rangschätzer
• α p
i , β p
j , ( αβ) p
i j : Linearkombinationen von pi j
• R α , R β , R (αβ) :Korrelationsmatrizen
• Simultane Konfidenzintervalle für die Haupteffekte
P
q
ℓ=1
α p
ℓ ∈
α p
ℓ ± V(α z1−α,2,Rα p
ℓ )/n
→ 1 − α
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Neue Verfahren - Diskussion
• Simultane Konfidenzintervalle
⊲ Können auf beliebige Fragestellungen der Anwender angepasst
werden
⊲ Kontrollieren die FWER im starken Sinne
• Quadratische Tests
⊲ Möglich für relative Effekte
⊲ Nur für globale Hypothesen
• Notwendig / Ziele
⊲ Approximationen für kleine Stichprobenumfänge
⊲ Hochdimensionale Daten
⊲ Software in SAS und R
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Auswertungen - CGI
• CGI
Punktschätzer
Woche 0 2 4 6 8
p j 0.82 0.63 0.51 0.31 0.23
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Auswertungen - γ-GT Zeit
Beh -1 3 7 10
P 0.385 0.578 0.564 0.542
V 0.415 0.501 0.523 0.498
• Kein Behandlungsunterschied, sign. Zeiteffekt 17

Literatur
• Akritas, M.G., Arnold, S.F. (1994).Fully Nonparametric
Hypotheses for Factorial Designs. I: Multivariate Repeated
Measures Designs, Journal of the American Statistical Associatio,
89, 336-343
• Akritas, M. G., Arnold, S.F. und Brunner, E. (1997).
Nonparametric hypotheses and rank statistics for unbalanced
factorial designs. Journal of the American Statistical
Association,92, 258-265.
• Munzel, U., Hothorn,L.A., 2001. A Unified Approach to
Simultaneous Rank Tests Procedures in the Unbalanced One-Way
Layout, Biometrical Journal, 43, 553 - 569
• Brunner,E., Munzel, U., Puri, M., 2002. The multivariate
nonparametric Behrens-Fisher problem. Journal of Statistical
Planning and Inference, 108, 37-53.
• Konietschke, F. (2009). Simultane Konfidenzintervalle für
nichtparametrische relative Kontrasteffekte. Dissertation, Universität
Göttingen
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