Antibakterielle Chemotherapie

Antimikrobielle Chemotherapie
Eszter Ostorházi
2010

Abtötung der Mikroorganismen
Extra rp ra e
Physikalische, chemische Verfahren
Prävention (Verhinderung die Übertragung der Erreger)
– Sterilisation
– Desinfektion
I tra rp ra e
I tra rp ra e
Antimikrobielle Substanzen,Chemotherapeutika
– Therapie
– Chemoprofylaxe

Geschichte
Eingeborene behandelten Malaria mit der
Rinde des Chinabaums in Peru
Herman van der Heyden hat die Chinarinde
gegen Malarie in Europe im Jahre 1643
benutzt
China-Alkaloide=Chinin

Geschichte
Paul Erlich
– Farbstoffe hat spezifische Affinität für pathogene
Mikroorganismen
– Selektiv Toxizität
– P.E. zusammen mit Sahachiro Hata haben Arsen und
Anilinfarbstoffe Derivaten gesucht
– 606. Derivat, Salvarsan war wirksam gegen Syphilis
– Erfolg hängt von vier Dinge : Geld, Geschick, Fleiß, Zeit

Paul Erlich, Vater der Chemotherapie
Nobelpreis 1908
Toxische Nebenwirkungen
Behandlung von Infizierten Tieren

Paul Ehrlich und Sahachiro Hata

Geschichte
Gerhard Domagk 1895 – 1964
Fürte die Untersuchungen von
Azofarbstoffen weiter
1935 hat die Sulfonamide entdeckt
Wirksam bei der Behandlung von eitrigen
Infektionen
1939 Nobelpreis

Gerhard Domagk

Sir Alexander Fleming
1881 - 1955
1928 entdeckte das Penicillin

Penicillin
1939 Sir Howard Walter Florey (1898 – 1968),
Ernst Boris Chain (1906 – 1979) haben
Penicillin in reiner Form dargestellt
1941 in die Therapie
eingeführt

Penicillin
1945 Nobelpreis: Fleming, Florey, Chain

Selman Abraham Waksman
1943 entdeckte Streptomycin, das erste
Antituberculoticum
Nobel Preis 1952

Die Benennung
Hängt von der Herstellung
– Antibiotiken sind von anderen Mikroben
produziert
– Chemoterapeutika sind syntetisch hergestellt
– Halbsyntetische Derivate

Antiinfektiva – antimikrobielle
Substanzen
Einteilung
– Antibiotika – gegen Bakterien;
– Antimykotika – gegen Pilze;
– Virustatika – gegen Viren;
– Antiparasitika – gegen Protozoonen;
– Anthelmintika – gegen Würme

Selektive Toxizität
Prinzip der selektiven Toxizität: Ehrlich
Chemotherapie ist Behandlung mit chemischen
Substanzen Mikroorganismen zu töten ohne den
Makroorganismus zu schädigen
Die Erreger werden selektiv im Wirtsorganismus
abgetötet oder an der Vermehrung gehindert ohne
das die Zellen des Wirts durch die Chemotherapie
geschädigt werden

Chemoterapeutischer Index:
Ki=
dosis tolerata maxima
dosis curativa minima
Je höher der Index ist desto wirksamer ist
das Chemotherapeutikum (DTM/DCM)

Wechselwirkungen zwischen Antibiotika,
Wirtsorganismus, Bakterium

Die Eigenschaften der Antibiotiken
Wirkungsspektrum
– Breitspektrumantibiotika
– Schmalspektrumantibiotika
Wirkstyp
– Mit im lebenden Organismus zulässiger Menge
Bakteriostatische Antibiotiken
Bakterizide Antibiotiken

Empfindlichkeit - Resistenz
Bestimmung der Empfindlichkeit eines
Erregers (Antibiogramm )
Mit Zahlwerten: MHK, MBC
(Minimale Hemm-, Bakterizid Konzentration)

Nebenwirkungen der Antibiotiken
1. Toxizität
1. Aminoglykoside, (Niere)
2. Chloramphenicol (Knochenmark)
3. Tetracycline (Zahnbildung)
4. Vancomycin (Nieren, Nervensystem)
2. Allergische Reaktionen
3. Dysbakteriosis

Grundlagen der antimikrobiellen
Chemotherapie
wie viel zu geben?
Mehrmals der MHK in Infektionsort
– Bei Dosierung berücksichtigen: - Alter
- Leber- und Nierenfunktion
- Körpergewicht und -höhe
- Schwangerschaft
wie lange zu geben?
Bis zum Relapsegefahr
– Akut Infektion: min. 5 Tage
– Schwere Infektion: 8-14 Tage
– Sepsis/Endocarditis: 3-4-6 Wochen
– TBC: 9-12 Monate

Resistenz -Definition
Ein Bakterienstamm ist resistent gegen ein
Chemotherapeutikum, wenn seine minimale
Hemmkonzentration so hoch ist, dass auch
bei Verwendung der zugelassenen
Höchtsdosierung ein therapeutischer Erfolg
nicht zu erwarten ist.

Resistenzformen
Natürliche – primäre
(stets vorhandenen genetisch bedingte Resistenz)
Erworbene – sekundäre
– Entsteht durch Selektion resistenter Formen unter
Einwirkung des Antibiotikums

Resistenz
GENETIK:
– Chromosomenmutation
– Plasmid kodierte “R” Gene
– Transposone
Übertragbare Resistenz
– Transformation
– Transduktion
– Konjugation

Resistenzmechanismen
Produktion inaktivierende Enzyme
Veränderte Zielmoleküle
Permeabiltätsbarriere
Verstärkte Ausschleusung (Efflux
Pumpen)
Überproduktion des Zielmoleküls
Umgehungswege

Die Kombination der Antibiotiken
Additive
Synergistische
Antagonistische
Regel
– Bakteriostatische AB mit bakteriostatische AB
– Bakterizide AB mit bakterizide AB
Eine Ausnahme
– Trimethoprim und Sulfonamid
Ziel:
– Spektrumerweiterung
– Hemmung und Verzögerung der Selektion von resistenten Stämmen
– Synergismus

Wirkungsmechanismen
Hemmung der Zellwand Synthese
Zellmembranschädigung
Störung der Proteinsynthese
Wirkung auf Nukleinsäure
Hemmung der Folsäure Synthese
Komplex Wirkungen

Wirkungsmechanismen

Störung der Zellwandsyntese
1. β laktam Antibiotiken
– Stören Peptidoglikan Synthese
– PBP
– Verhindern die Transpeptidation
– bakterizid
1. Penizillin Derivate (6 aminopenizillansaure)
2. Cephalosporin Derivate (7 aminocephalosporansaure)
3. Carbapenem Antibiotiken
2. Glycopeptiden
3. Fosfomycin

Störung der Zellwandsyntese
1. Penizillin Derivates (6 aminopenizillansaure)
Penizillin G parenteral
Penizillin V säurestabile per os
Ampizillin ,Amoxizillin, Carbenizillin, Piperazillin
2. Cephalosporin Derivates (7 aminocephalosporansaure)
1. Generation Schmalspektrum nur gegen Staphylokokken
(cefalexin)
2. Generation Breitspektrum gegen G+und G- (Cefuroxim)
3. Generation nur gegen G- (cefotaxim)
4. Generation gegen G- und Staphylokokken (cefepim)
3. Carbapenem Antibiotiken
– Sehr gröβe Affinität zur PBP von G-und G+
– Widerstehen β laktamase Enzyme
– Unwirksam gegen MRSA

Rezistenzmechanismen gegen β
laktam Antibiotiken in G+ Bakterien
β Laktamase Enzyme
– β laktam Antibiotiken +ein Stoff der behindert die Wirkung
von Enzyme
Amoxicillin +Clavulan Säure
Ampicillin + Sulbactam
Piperacillin + Tazobactam
– β Laktamase stabile Stoffen
Methicillin , Oxacillin (anti-staphylococcus Penicilline)
Veränderung der PBP
– MRSA,MSSA

Wirkung von Betalaktamasen
www.isrvma.org
Betalaktam Ring
wird hydrolysiert

B-lactamase Inhibitoren

Zelltod
www.med.sc.edu:85

Rezistestenzmechanismen gegen β
laktam Antibiotiken in G- Bakterien
β Laktamase Enzyme
– ESBL (extended spectrum BL)
Carbapenem bleibt wirksam
– MBL (metallo BL)
Zerstören die Carbapenemen
Veränderung der PBP
Permeabiltätsbarriere
Verstärkte Ausschleusung (Efflux Pumpen)

www.med.sc.edu:85

Komplex Wirkungen - Glikopeptiden
• Vancomycin,
Teicoplanin
• Stören nicht nur
Peptidoglikansynthese
• sondern zerstören
Zytoplasmamembran
auch
• und verhindern RNS
Synthese
• Sie können nicht durch
G- Zellwand gehen

Hemmung der
Transpeptidierung durch
Betalaktamen und
Vancomycin;
Resistenzmechanismen

Desintegration der Zellmembran
Polypeptiden
– Desintegration der Auβeren Membran
– Schmalspektrum nur gegen G- (Ausnahme: Proteus,
Neisseria)
– Bakterizide Antibiotiken
– Sehr gröβe Nieretoxizität
– Darmdekontamination-per os werden nicht resorbiert
– Augen, Ohrentropfen, Wundinfektionen
– zB.:Polymyxin B , Colistin (im.,iv.)

Störung der Proteinsynthese
1. Aminoglikoziden
2. Tetrazyklin
3. Chloramphenikol
4. Mupirocin
5. Makroliden und Lynkosamiden
6. Streptogramine
7. Fusidinsäure
8. Linesolid

Proteinsynthese
www.scq.ubc.ca/.../2006/08/proteinsynthesis.gif

Aminoglykosiden
– Verhinderung der Transkription auf der 30S ribosomen
Einheit
– Der aktive Transport , damit die Antibiotiken in den
Bakteriumzellen eintreten braucht O 2 ,
– Die anaerobe Bakterien sind genetisch resistent gegen
Aminoglykosiden
Der erste war Streptomycin nur gegen Mycobacterium
Amikacin Netilmicin Tobramycin Gentamycin können wir lokal
und systematisch auch benutzen
Neomycin benutzen wir nur in Augentropfen

Resistenz gegen Aminoglykosiden
Kodiert auf den Bakteriumkromosomen
– Die Aufbau von 30S ribosomen Einheit wird verändert
– High level Resistenz in Enterokokken
Permeationshemmung durch anaeroben Stoffwechsel
– Low level Resistenz in Enterokokken
Kombination mit Zellwandsynthesehemmer in Endokarditis
Kodiert auf Plasmiden
– Enzyme zerstören die Antibiotiken Inaktivierung/strukturelle
Modifikation durch
Acetylierung
Adenylierung
Phosphorilierung

Tetrazyklin
– Verhindert die Anlagerung der tRNS auf der 30S
ribosomen Einheit
– Bakteriostatisch
– Sehr gröβe Toxizität
– 70% von ungarischen Bakterien sind resistent
Effluxpumpen
Stabilisierung von Ribosom-tRNS
– Neue Derivate: Tigecyclin

Chloramphenikol
– Stört die Anlagerung von tRNS auf der 50S ribosomen
Einheit
– Bakteriostatisch
– Breitspektrum
– Systemisch benutzen wir nur gegen H. influenzae
Meningitis,und in Intraokulare Infektionen
– Sehr gröβe Toxizität
Zerstört die Blutzelleherstellung (Panzytopenia)
Gray syndroma in Neugeborenen mit Leberbeschädigung
Dysbakteriosys, nekrotisierende Colitis

Mupirocin
– Verhindert die Anheftung der Izoleucin –tRNS
– Hergestellt von Pseudomonas fluorescens
– Nur gegen Staphylokokken und Streptokokken
– Lokalisch wirksam gegen MRSA (Baktroban)
– Lokalbehandlung von Impetigo

Makroliden und Lynkosamiden
– Verhindern die Bewegung von mRNS auf dem 50S
ribosoma Einheit
– Bakteriostatisch
– Kleine Toxizität
– Wirksam gegen intrazellulärelebenden Bakterien,gegen
anaerobe Streptokokken, gegen Haemophyllus, gegen
Campylobacter
– zB.: Erythromycin , Azithromycin, Clyndamycin
– Resistenz gegen Makroliden
Kodiert auf den Kromosomen: Veränderung der ribosoma
Einheit
Kodiert auf Plasmiden: Efflux

Methylierung von rRNS Rezeptor –
Veränderung der Bindungstelle

Quinupristin-Dalfopristin
Halbsyntetische Streptogramine Derivate
Hemmen die Peptidiltransferase an der 50 S
Einheit des Ribosoms
Q. bewirkt eine Konformationsenderung
D. bessere Bindung
Verstärkte Wirkung= Bakterizid
Gegen Gram+ Kokken (MRSA)

50S Einheit des Ribosomes,
Bindungsstelle der Makroliden

Linezolide
Blockiert die Bildung des 70S
Initiationkomplexes
August 2005 „Molekül des Monates”
Gegen Gram+ Kokken

August 2005 „Molekül des Monates”
Linezolid
Blockiert die Bildung des 70s
Initiationkomplexes

Fusidinsäure
Hemmt die Ablösung der dealkylierten tRNS
Bakteriostatisch
Reserveantibiotikum gegen MRSA

Wirkung auf Nukleinsäure
Quinolone, Fluorochinolone (hemmen DNS-
Gyrase)
Metronidazol
– (DNS Schädigung durch toxische Metaboliten)
Rifampycine (blockieren bakterielle RNS-
Polymerasen /Transkription)

Quinolonen
• Verhinderung der DNS girase Enzyme
1. Generation war Nalidixsaure und Oxolinsaure
– Wirksam nur gegen G- Darmbekterien
– Die Niere scheiden sie sehr schnell aus , die Konzentrazion ist
nur im Harn genug
2. Generation ist Norfloxacin
– Wirksam gegen Staphylokokken und Pseudomonas
– Nur in den Harnwegen
3. Generation sind Pefloxacin, Ciprofloxacin
– Breitspektrum
– Wirksam gegen aller systemischen Krankheiten (Ausnahme:
Meningitis Blut-Hirn-Schranke)
4. Generation ist Levofloxacin, Moxifloxacin
– Wirksam gegen G+, anaeroben , intrazellulärelebenden

Wirkung von Quinolonen

Resistenz gegen Quinolonen
G+ Bakterien:
– Veränderung der Girase, Topoisomerase
G- Bakterien:
– Veränderung der Girase, Topoisomerase
– Veränderung der Permeabilität durch der
auβeren Membran

Resistenz gegen Quinolonen

Wirkung von Metronidazol
Metronidazole nach intrazellulärer Aktivierung
Toxische Metaboliten
Antimikrobielle Wirkung
Nur gegen anaeroben (und Parasiten)

Resistenz gegen Metronidazol

Rifampicin
Hemmt der bakteriellen RNS-polimerase
Bakterizid
Hauptindikation: Kombinationtherapie der
Tuberkulose

Hemmung der Folsäure Synthese

Verhinderung der Folsäuresynthese
1. Sulfonamiden
– Verhindern PABS→Dihidrofolsaure
– Bakteriostatisch
– Resistenz gegen Sulfonamiden
1. Enterokokken einnehmen vertige Folsaure
2. Veränderung der Enzyme
3. Herstellung sehr gröβe Menge von PABS
4. Zerstörung der Sulfonamiden

Verhinderung der Folsäuresynthese
2.Trimethoprim
– Dihidrofolat→Tetrahidrofolat
– Bakterizid
– Kombinierung mit Sulfonamiden ist synergistisch
Sumetrolim, Cotrimoxasol
– Resistenz
Zerstörung der Trimethoprim

Antibiotic
ANTIBIOTIKUM
Jahr der
Entdeckung
Jahr des ersten
Resistenz
Sulfonamides 1930 1940
Penicillin 1943 1946
Streptomycin 1943 1959
Chloramphenicol 1947 1959
Tetracycline 1948 1959
Erythromycin 1952 1988
Methicillin 1960 1961
Ampicillin 1961 1973
Cephalosporins 1960s spät 1960s
Palumbi, S.R. 2001.
Humans as the World's Greatest Evolutionary Force.
Science 293: 1786-1790.

Antistaphylococcus Antibiotiken

Daptomycin
Zyklik lipopeptide
Bindet an bakteriellen
Membranen
Schnell depolarisiert die
Membranpotenzial
Schnell bakterizid
Resistenz noch nicht