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Phosphoribosylpyrophosphat-Synthase-Überaktivität, (X-gebunden, meist Manifestation im jungen Erwachsenenalter) Xanthin-Oxidase-Mangel, Adenin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel, Familiäre juvenile Harnsäure-Nephropathie. c. vorherrschend Anämie oder Immunschwäche bei Adenosin-Desaminase-Mangel, Uridin-Monophosphat-Hydrolase-Mangel. d. typischerweise Kombination von ZNS- und Nierensymptomatik bei Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel (Lesh-Nyhan Syndrom), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthase-Überaktivität, falls im Kleinkindesalter manifest. e. typischerweise Kombination von ZNS-Symptomatik, Anämie und Immunschwäche 3. Diagnostik Purin-Nucleosid-Phosphorylase-Mangel, (Phosphoribosylpyrophosphat-Synthase-Mangel, neurologische Symptomatik überwiegend). Zielsetzung: Ziel der Basisdiagnostik ist, durch Analyse von Substanzen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels eine Störung im Stoffwechsel der Purine/Pyrimidine nachzuweisen, die für die klinische Symptomatik ursächlich verantwortlich ist. Ziel der erweiterten Diagnostik ist die Analyse des zugrundeliegenden Enzym- oder / und molekularen Defektes. Gebräuchliche Verfahren: Basisdiagnostik a. Bestimmung der Konzentrationen der S- oder P-Harnsäure sowie der renalen Ausscheidung der Harnsäure. Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels und sowohl abnorm hohe als auch abnorm tiefe Werte sind für die Diagnosefindung von Bedeutung. Im vorpubertären Alter kann die P-Harnsäurekonzentration trotz stark gesteigerter Synthese bei gleichzeitig gesteigerter renaler Clearance im Referenzbereich liegen. Deshalb sollten, um die renale Ausscheidung berechnen zu können, immer gleichzeitig die Harnsäure- und Kreatininkonzentrationen in Serum/Plasma und Urin bestimmt werden. Detaillierte Angaben zu den altersabhängigen Referenzwerten s. Wilcox 19963und Kaufman et al 19684. b. Analyse von Metaboliten des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels in einer Spontanurinprobe. c. Bei folgenden Störungen sind andere Verfahren zur Diagnosefindung erforderlich: Molybdän-Cofaktor- und Sulfitoxidase-Mangel (Sulfittest in ganz frischem Urin), Pyrimidin-5'-Nucleotidase-Mangel, synonym Uridin-Monophophat-Hydrolase-Mangel (hier UV- Absorptionsspektrum von Erythrozyten erforderlich), Muskel-Adenosin- Monophosphat-Desaminase-Mangel (äußert sich in myopathischen Beschwerden, fehlendem Ammoniakanstieg im Ischämiebelastungstest bei normalem Laktatanstieg). Bestätigungsdiagnostik Nachweis eines Enzymdefekts in Lymphozyten und / oder Fibroblasten oder Biopsaten, ggf. Nachweis von Mutationen der entsprechenden Gene. Pränataldiagnostik mithilfe molekularbiologischer Methoden, bzw. Nachweis defizienter Enzymaktivitäten in Chorionzotten in einigen Fällen möglich. Durchführung der Diagnostik
4. Therapie 5. Literatur In der Regel durch einen Kinderarzt, in einem pädiatrischen Stoffwechselzentrum oder in einer kinderneurologischen Abteilung in Zusammenarbeit mit einem Speziallabor, in dem die Analysen der Purin und Pyrimidinmetaboliten im Urin durchgeführt werden. Probennahme und -versand Die meisten angeborenen Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels lassen sich aus einer Spontanurinprobe anhand von charakteristischen Metaboliten diagnostizieren. Im Fall des Adenylosuccinase-Mangels ist sofort tiefgefrorener Morgenurin am verlässlichsten, da der dominierende Markermetabolit (SAICAR) sehr instabil ist. Ideal ist der Versand des rasch tiefgefrorenen Urins (Mischprobe von ca. 10 ml) auf Trockeneis. Wenn kein Trockeneis zur Hand ist, sollte die Urinprobe mit Thymol (3 Tropfen/10 ml) oder mit Chloroform (3 Tropfen/10 ml) - keinesfalls durch Säuren! - konserviert werden. Versand dann in wattiertem Umschlag. Bitte darauf achten, daß die Probe bis spätestens Freitag um 14°° im entsprechenden Labor ankommt. Eine Harnwegsinfektion muß zuvor ausgeschlossen oder ausbehandelt sein. Methylxanthine (Kakao, schwarzer Tee, Kaffee, Lakritz) interferieren mit einigen der untersuchten Metabolite und sollten in den 24 Stunden vor der Probennahme vermieden werden. Die Möglichkeiten beschränken sich überwiegend auf symptomatische Massnahmen. Die Therapie der Immundefekte (Adenosin-Desaminase- und Purin-Nucleosid-Phosphorylase- Mangel) mit Enzymersatz und evtl. Knochenmarktransplantation werden an anderer Stelle der <strong>Leitlinien</strong> besprochen. Störungen im Purinstoffwechsel Bei einigen Störungen des Purinstoffwechsels mit stark erhöhter renaler Harnsäureausscheidung kann die Harnsäuresynthese durch Allopurinol vermindert werden, allerdings zulasten einer vermehrten Xanthinbildung. Da beide Substanzen bei hoher renaler Ausscheidung zur Steinbildung führen, ist Allopurinol sehr vorsichtig einzusetzen. Wichtig sind hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost. Allopurinol stellt außerdem eine Therapieoption dar: beim Xanthin-Oxidase-Mangel. Dadurch Versuch der Verschiebung des Gleichgewichtes zwischen Xanthin und Hypoxanthin zugunsten des besser löslichen Hypoxanthins. Aber hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost sind die tragenden Säulen der Therapie, Alkalisierung des Urines kann versucht werden. Beim Adenin-Phosphoribosyl-Transferase-Mangel: Hier kommt es zur Steinbildung aus 2,8- Dihydroxyadenin unter Mitwirkung der Xanthinoxidase. Es sind Allopurinol, hohe Flüssigkeitszufuhr und purinarme Kost indiziert, nicht jedoch eine Alkalisierung des Urines. Störungen im Pyrimidinstoffwechsel Spezifische Therapie mit Uridin (oral) bei folgenden Störungen: 5'-Nucleotidase Überaktivität und Mangel der Uridin-Monophosphat Synthase. 1. Fernandes J, Saudubray JM, Van den Berghe G. Inborn metabolic diseases. Heidelberg: Springer, 2001; 2. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited diseases. New York: McGraw-Hill, 2001; 3. Wilcox WD. Abnormal plasma uric acid levels in children. J Ped 1996; 128: 731-741. 4. Kaufman JM, Greene ML, Seegmiller JE. Urine uric acid to creatinine ratio - a screening test for inherited disorders of purine metabolism. J Ped 1968; 73: 583-592. 5. Page T, Yu A, Fontanesi J, Nyhan WL. Developmental disorder associated with increased cellular nucleotidase activity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997; 94: 11601-11606. Verfahren zur Konsensbildung
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